肿瘤疫苗：醉里挑灯看剑，谁能率先突围？

2022-09-26

疫苗信使RNA免疫疗法抗体抗体药物偶联物

在过去几十年里，肿瘤免疫领域研究持续推进，相关技术不断取得突破，为产业革新提供了充足动力。目前，根据介导肿瘤-免疫循环所依托的不同技术，肿瘤免疫治疗被分为免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫治疗、肿瘤疫苗与溶瘤病毒等。2010 年，FDA 批准首个治疗性癌症疫苗用于治疗前列腺癌，此项批准不止是对肿瘤免疫治疗药物在经济方面的支持，更是对于利用患者自身免疫系统进行肿瘤治疗这一方法可行性的认可，为后续成分复杂的药物审批提供了参考。发展至今，肿瘤免疫治疗市场中仍以PD-1/PD-L1 抗体 PD-L1 抗体药物占大部分，其次是CAR-T 疗法，而肿瘤疫苗尽管是第一款获批上市的药物，发展速度相对缓慢；然而，新冠疫情导致疫苗产业的发展、普及，或许会为肿瘤疫苗带来新的机会与浪潮。美国国家肿瘤研究所（NCI）将肿瘤疫苗分为两大类：预防性肿瘤疫苗和治疗性肿瘤疫苗。预防性肿瘤疫苗，指的是对那些对诱发肿瘤的病毒具有预防效果的疫苗；治疗性肿瘤疫苗，是通过靶向肿瘤抗原、放大抗肿瘤免疫应答，从而实现肿瘤治疗的一类药物。尽管近些年肿瘤免疫疗法迅速发展，但对于实体瘤的疗效仍有待改善。直到最近几年，得益于下一代测序技术（NGS）的进步以及成本降低等因素，使得在短时间内获得癌症患者的肿瘤突变信息变得相对容易，肿瘤新生抗原疗法也终于迈出了最关键的一步。新抗原肿瘤疫苗有多种形式，主要包括：多肽/蛋白疫苗、树突状细胞（DC）疫苗和核酸疫苗。多肽/蛋白疫苗因其序列明确、易于制备和保存等特点，成为目前新抗原肿瘤疫苗中应用最广泛的一类。DC 细胞作为体内提呈能力最强的细胞，处于人体免疫应答的中心环节，可以负载多种形式的抗原，如肿瘤裂解物、多肽、mRNA等，因此新抗原负载的DC 疫苗是一种非常理想的主动治疗性疫苗。核酸疫苗，主要分为DNA 疫苗和mRNA 疫苗。DNA 疫苗，可以更好地激发机体免疫反应但存在一定的基因突变风险；mRNA 疫苗因其高效及成本低等优点已在新冠疫情和肿瘤临床试验中被证实及应用。CB Insights 数据显示，全球肿瘤疫苗产业在2020 年融资总额高达8 亿美元。席卷全球的新冠疫情为疫苗产业带来了投资热潮，疫苗行业的产业链日益完善，新冠疫苗企业进行肿瘤疫苗，尤其是个性化肿瘤疫苗开发的管线部署，许多公司也陆续加入到这一赛道中。2021 年9 月，波士顿咨询公司在《Nature reviews drug discovery》上刊登了题为“Evolution of the market for mRNA technology”的文章，分析了31 家mRNA公司的180 条研究管线，结果显示治疗性mRNA 疫苗的研发集中于肿瘤免疫治疗，且预测到2035 年，整个mRNA 疫苗市场规模将攀升至230 亿美元，肿瘤治疗性疫苗将分去销售额三成之多。一最新研究进展1、据不完全统计，目前全球范围内在研的癌症疫苗近500种，已有16 个治疗性肿瘤疫苗获批上市；其中，美国研发的7 个肿瘤疫苗产品均已获批上市，其中3 个首次上市于美国，其余4 个产品分别上市于瑞士、加拿大、俄罗斯联邦和德国，获批适应症覆盖了膀胱肿瘤、黑色素瘤及胶质母细胞瘤等。中国企业目前在全球范围内已研发上市两款治疗性肿瘤疫苗产品，其中一个是卡介苗，用于治疗膀胱癌或预防其复发，另一个是依生生物制药的Yivyka 疫苗，对包括肝细胞癌和胰腺癌在内的实体瘤有潜在疗效，于2016 年和2018 年获得FDA 授予的治疗肝癌和胰腺癌的孤儿药资质。2、在研究企业上，生物科技巨头默沙东、安进公司和专注于个性化免疫疗法技术的Northwest Biotherapeutics 等企业，以及纪念斯隆-凯特琳癌症中心依然处于全球主导位置，头部玩家BioNTech、Moderna 和CureVac，从技术和经济两方面为研发工作提供动力，对多种类型肿瘤疫苗进行管线布局。中国受经济及政策影响，新抗原肿瘤疫苗企业集中分布于北上广地区。3、将部分处于III期及以上临床阶段的药物统计如下：二重点产品介绍1、GliovacGliovac是Epitopoietic Research开发用于复发行胶质母细胞瘤（rGBM）的治疗性疫苗。Gliovac来自自体和异体组织的全肿瘤细胞和裂解物，其中自体组织经切除手术取得，异体组织则来自于荷兰组织库。Gliovac与口服环磷酰胺和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合给药，可以激活免疫系统，与GM-CSF共同起到免疫调节作用。根据2022年6月发表于Frontiers in Oncology的数据，接受了Gliovac及PD-1单抗的治疗的21名rGBM患者，达到19.63 个月的总生存期（mOS）和9.14个月的无进展生存期（mPFS），显著优于既往rGBM文献报道；另外，有45%的患者至少存活了24个月，似乎预后更好。2、DCVax-LDCVax-L是Northwest Biotherapeutics（“Northwest”）开发的个性化DC肿瘤疫苗，通过患者自身的DC来帮助激活免疫系统对抗癌症。2022年7月，Northwest公布了长达15年的DC Vax树突细胞疫苗的阳性结果，在被随机分配接受SOC+DCVax-L或SOC+安慰剂的III 期临床试验中，主要终点显示DCVax-L疫苗能够显著延长脑胶质瘤患者的生存期；相比于对照组的5.7%，树突疫苗DCVax-L 的5年生存率为13%。次要终点复发脑胶质瘤患者总生存期，具有统计学意义，且在 2193 剂 DCVax-L 中仅出现5个可能相关的不良事件。3、belagenpumatucel-LBelagenpumatucel-L（Lucanix）是一种治疗性、基因修饰的异基因肿瘤细胞疫苗，经修饰后可表达抑制TGF-β基因的ASOs，阻断TGF-β在宿主细胞中的表达，提高了异基因肺癌疫苗细胞的免疫原性，从而与患者的肺癌发生交叉反应，产生抗肿瘤免疫反应。NovaRx公司在2013年1月完成了Lucanix在非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期试验，虽然针对NSCLC的Ⅲ期试验没有达到预定的临床终点，但额外的分析表明在患者亚群中取得了令人鼓舞的结果，在一线化疗结束后12周内随机使用Lucanix治疗的患者中，观察到OS的显著增加。4、galinpepimut-SGalinpepimut-S（3D189）是一种靶向WT1（Wilms肿瘤蛋白）的创新性肿瘤免疫治疗新药，在过度表达WT1蛋白的超过20种癌症（包括肺癌及直肠癌）中具备靶向治疗潜质，可诱导产生强大的T细胞介导的免疫应答的刺激作用，用于预防/延迟复发（通过延长无疾病进展期）及最终有望延长患者的生存期。根据2009年NCI肿瘤抗原报告，WT1的免疫疗法为排名首位的免疫疗法肿瘤抗原，有望治疗20多种癌症，有着巨大的临床潜力及研发前景。2020年12月，思路迪从SELLAS获得Galinpepimut-S在大中华区所有适应症的独家开发、生产及商业化权利。2022年4月，思路迪宣布3D189已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）签发的药物临床试验批准通知书，用于开展评估该药品在血液肿瘤患者中的安全性和免疫原性的I期临床研究。本次研究为一项多中心、开放、单臂Ⅰ期临床研究，主要针对在WT1阳性且完成至少一线标准治疗后处于完全缓解的急性白血病患者和达到完全缓解或最佳治疗反应为部分缓解的多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤或较高危组骨髓增生异常综合征患者。5、gemogenovatucel-TGemogenovatucel-T（Vigil）是Gradalis开发的一种自体肿瘤细胞疫苗，Vigil通过对患者自身肿瘤细胞进行改造来解除其免疫抑制状态，使得患者的免疫系统被重新激活、并通过召集关键的免疫效应细胞来维持持久的临床疗效。在一项随机、双盲、安慰剂对照、评估Vigil在卵巢癌维持治疗中的有效性与安全性IIb期临床研究中，显示相较于安慰剂，一线铂类化疗后Vigil维持治疗可使晚期高级别卵巢癌患者有更好的无复发生存（RFS）获益（11.5个月vs.8.4个月;HR=0.69;90%CI,0.44-1.07;p=0.078），且BRCA野生型患者获益更显著（HR=0.51;90%CI,0.30-0.88;p=0.020）。6、EO2401EO2401是Enterome开发的一流的治疗性癌症疫苗，能够显着扩展现有的效应记忆 CD8+ T 细胞，结合了三种密切模拟 IL13Ra2、BIRC5 和 FOXM1 的OncoMimics 肽，这些都是存在于侵袭性实体瘤上的已知驱动抗原。2022年9月，根据2022 ESMO大会上公布的数据，在EO2401 与 nivolumab (Opdivo) +/- 贝伐单抗 (Avastin) 联合用于胶质母细胞瘤首次进展/复发的患者（ROSALIE 试验），以及与 nivolumab 联合用于不可切除的肾上腺皮质癌 (ACC) 和转移性患者嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（MPP）（SPENCER 试验）中，研究显示：在ROSALIE 试验， EO2401 和nivolumab 联合贝伐单抗可支持更长的治疗持续时间，并提高客观缓解率（ORR – 54.5% vs. 10.3%）、疾病控制率（DCR – 81.8% vs. 34.5%）和无进展生存期（ PFS – 5.5 个月 vs 1.8 个月），前 11 名患者中有 3 名显示完全缓解；在SPENCER 试验，EO2401 与nivolumab 联用在 ACC 和 MPP 患者中具有良好的耐受性，其安全性与 nivolumab 单药治疗的安全性一致，且在ACC 患者中延长部分反应的持续时间（ORR 29%），12 个月生存率为78.6% 。说明EO2401显示出有希望和持续的疗效，并具有良好的安全性。参考文献1、Xie W, Chen B, Wong J. Evolution of the market for mRNA technology[J]. Nature reviews. Drug discovery, 2021, 20(10): 735-736.2、Bota D, Taylor T, Lomeli N, et al. A Prospective, Cohort Study of SITOIGANAP to Treat Glioblastoma When Given in Combination With Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor/Cyclophosphamide/Bevacizumab/Nivolumab or Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor/Cyclophosphamide/Bevacizumab/Pembrolizumab in Patients Who Failed Prior Treatment With Surgical Resection, Radiation, and Temozolomide[J]. 2022.3、DeepTec封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读中国制药江湖「神曲」！~~ 继《PD-1之歌》之后，药时代拟推出《双抗之歌》 | 附：30+篇双抗主题好文章行业再现【淘金者】：我就再赌最后一把！三院士齐聚！以临床价值为导向，打造生物医药源头创新机制 | 上海源创新药高峰论坛圆满落幕！阿尔茨海默病，可能是我们老去后的结局……RSV领域时隔60年起风云！阿斯利康/赛诺菲，一剂绝尘！罗永庆离开腾盛博药加盟云顶新耀，中国药企挖人大战进入白热化。这是行业成熟的标志吗？请投票！从280万到300万，全球最贵药物记录被打破！只用了短短30天！重磅！CDE发布ADC临床研发技术指导原则征求意见稿（附：~100篇ADC文章）海阔凭药去，大道创新行! 2022第三届中国新药CMC高峰论坛与您再约上海！（第二轮通知）拜登政府要打击中国CXO？看似台风吹过，却只能枝桠微动点击这里，报名参加第三届中国新药CMC高峰论坛！