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全球新药进展早知道

2023-05-18

研发

·原创

上市批准优先审批快速通道

药物研发进展

1.南京圣和药业创新药奥磷布韦获批上市，用于治疗丙肝

5月17日，药监局官网显示，南京圣和药业申报的1类创新药奥磷布韦片（商品名：圣诺迪）已通过优先审评审批程序获批上市。这是首个上市的国产的丙肝全基因口服治愈的药物。该药为我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，适用于与盐酸达拉他韦联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。奥磷布韦是HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶（为病毒复制所必需）抑制剂，是一种核苷酸前体药物，在细胞内代谢为具有药理活性的代谢产物（SH229M3），可被NS5B聚合酶嵌入HCV RNA中而终止复制。该药品的上市为成人慢性丙型肝炎病毒患者提供了新的治疗选择。作为一款核苷类前体药物，奥磷布韦可通过肝脏代谢，转化为具有抗病毒活性的非天然核苷三磷酸。该非天然核苷三磷酸可以与丙肝病毒复制所需的NS5B聚合酶发生竞争性结合，“假扮”成病毒复制时需要的天然核苷三磷酸掺入到HCV RNA链中，形成错误的病毒RNA模板，导致病毒RNA链的延长提前终止，丙肝病毒的复制也因此被终止。一项多中心III期临床研究，旨在确证奥磷布韦片联合盐酸达拉他韦片的疗效和安全性，研究期间未发生受试者死亡事件，仅发生1例导致受试者提前退出的不良事件。在治疗后出现的不良事件（TEAE）中，绝大多数为轻度或中度，仅有14例（4.3%）受试者发生了3级及以上的实验室检查异常，包括甘油三酯升高、血肌酸磷酸激酶升高、血钙降低、血钾降低、血小板计数降低。试验中未出现任何3级及以上的肝功能（ALT、AST、胆红素）异常情况。该研究结果表明，奥磷布韦联合盐酸达拉他韦的治疗方案具有较好的安全性。

2.博锐生物泽贝妥单抗注射液在国内获批上市

5 月 17 日，NMPA 发布公告批准浙江博锐生物制药有限公司申报的泽贝妥单抗注射液（商品名：安瑞昔）上市。该药品适用于CD20 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤，非特指性（DLBCL，NOS）成人患者，应与标准 CHOP 化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）联合治疗。泽贝妥单抗注射液为针对 B 细胞表面 CD20 抗原的人-鼠嵌合型单克隆抗体，可特异性结合 B 细胞表面的 CD20 抗原，从而启动 B 细胞溶解的免疫反应，发挥抗肿瘤作用。DLBCL 是起源于 B 淋巴细胞的一类存在较大异质性的恶性肿瘤，呈弥漫性生长，肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核大小相近或大于组织细胞的核，通常大于正常淋巴细胞的 2 倍。DLBCL 是全球最常见的成人非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有地域 NHL 的 30％~40％。在中国，DLBCL 占所有 NHL 的40.8％。与美罗华相比，泽贝妥单抗具有不同的氨基酸序列和不同的结合表位。在体外生物学活性研究中表现出更强的 ADCC 活性；在人体药代动力学研究中表现出更大的稳态分布容积和较低的血清药物暴露水平；在人体药效动力学研究中具有对 B 细胞更持久的清除作用和对 CD3+/CD8+T 细胞更持久的激活作用。在 III 期确证性临床研究中，泽贝妥单抗注射液联合 CHOP 治疗弥漫大 B 细胞淋巴瘤初治患者在 ORR 上非劣于 R-CHOP，且在治疗结束时 CR 率显著更高；在长期生存获益上，泽贝妥单抗注射液组的 1 年 PFS 和 OS 呈现出显著优于美罗华组的趋势；治疗生发中心 B 细胞样和骨髓未受累两个亚型人群中，泽贝妥单抗注射液组的 CR 率均显著更高，1 年 PFS 和 OS 同样有显著优于美罗华组的趋势。

3.兴齐眼药硫酸阿托品滴眼液拟纳入优先审评

5月17日，CDE官网显示，兴齐眼药硫酸阿托品滴眼液（SQ-729）的上市申请被拟纳入优先审评，适应症为用于延缓儿童近视进展。硫酸阿托品滴眼液是以硫酸阿托品为活性成分的眼用制剂，本品为改良型新药，属于化学药品2.4 类含有已知活性成份的新适应症的药品。此前，2016年6月，兴齐眼药与新加坡国立眼科中心（SNEC）签署合作协议，在SNEC国内独家授权的硫酸阿托品滴眼液处方及5年临床试验数据的基础上，开展了硫酸阿托品滴眼液III期临床试验。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入406例6-12岁儿童受试者，经过了为期1年的用药观察，停药后0.5年的随访观察，评估硫酸阿托品滴眼液延缓儿童近视进展的有效性和安全性。研究结果显示，相比安慰剂组，硫酸阿托品滴眼液组在主要疗效指标上有统计学意义的显著性差异。此外，硫酸阿托品滴眼液安全性良好，患者使用依从性好。近视是儿童最常见的眼病。2021年7月，国家卫生健康委发布，2020年我国儿童青少年总体近视率为52.7%。其中6岁儿童为14.3%，小学生为35.6%，初中生为71.1%，高中生为80.5%。截至目前，国内尚无延缓儿童近视进展的低浓度硫酸阿托品滴眼液获批上市。

4. 阿斯利康宣布三代EGFR抑制剂奥希替尼联合化疗III期研究成功

5月17日，阿斯利康宣布三代EGFR抑制剂奥希替尼联合化疗治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的III期Flaura2研究取得了积极结果。Flaura2研究是一项全球性、多中心、随机、开放标签的临床试验，共纳入586例患者，旨在评估奥希替尼联合或不联合化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂）一线治疗携带EGFR突变的局部晚期（IIIB-III期）或转移性（IV期）NSCLC患者的有效性和安全性。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。高水平积极结果显示，与奥希替尼单药组相比，奥希替尼联合化疗组患者的PFS具有统计学意义和临床意义的延长。在进行此次分析时，总生存期（OS）数据尚不成熟，将在随后的分析中正式评估。安全性数据和不良事件导致的停药率与每种药物的既往研究数据一致。阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁Susan Galbraith表示：“这些重要的FLAURA2结果表明，奥希替尼有可能为患者提供一种新的一线治疗选择，以帮助延长他们的生存时间且疾病无进展。这次有意义的结果是建立在一系列临床试验的基础上的，既往多项研究已经证明奥希替尼可以改善EGFR突变肺癌患者的临床获益。”

5.罗氏 BTK抑制剂II期研究成功，治疗多发性硬化症

5月17日，罗氏宣布其三代BTK抑制剂fenebrutinib治疗复发性多发性硬化症（RMS）的II期FENopta研究取得了积极结果。FENopta研究是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共纳入109例18-55岁RMS患者，旨在评估fenebrutinib的有效性、安全性和药代动力学。研究的主要终点为第12周通过脑部磁共振（MRI）扫描发现的钆造影剂增强的新发T1病灶数量，次要终点包括第4/8/12周通过脑部磁共振（MRI）扫描发现的新发或扩大T2病灶数量、第4/8/12周有新发T1病灶或新发或扩大T2病灶的患者比例等。T1病灶是活动性炎症的标志物，T2病灶代表疾病负担或病变负荷量。结果显示，与安慰剂组相比，fenebrutinib组患者的新发T1病灶数量显著减少（P=0.0022），新发或扩大T2病灶数量亦显著减少。此外，与安慰剂组相比，fenebrutinib组有新发T1病灶或新发或扩大T2病灶的患者比例更低。多发性硬化症（MS）是一种慢性疾病，影响全球超过2万人。当免疫系统异常攻击中枢神经系统（脑、脊髓和视神经）中的神经细胞（髓鞘）周围的绝缘层和支撑时，就会导致MS，从而导致炎症和随之而来的损伤。这种损伤会导致一系列症状，包括肌肉无力、疲劳和视力困难，并最终可能导致残疾。BTK是一种调节B细胞发育和活化的酶，也参与先天免疫系统髓系细胞（如巨噬细胞和小胶质细胞）的激活。fenebrutinib是一种口服、可逆、非共价BTK抑制剂，可阻断BTK的功能。临床前数据显示，fenebrutinib具有强活性和高度选择性，其对BTK的选择性是其他激酶的130倍。

6. Viking NASH新药VK2809 IIb期研究成功

5月16日，Viking宣布肝靶向性甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂VK2809治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）的IIb期Voyage研究达到主要终点。Voyage是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估VK2809在经活检确认的伴肝纤维化NASH患者中的有效性、安全性和耐受性。入组患者必须满足通过磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量的肝脏脂肪含量≥8%、NASH活动度评分（NAS）≥4且肝纤维化1-3级（F1~F3）的条件。最多25%的入组患者伴有1级肝纤维化，并且这些患者至少有患糖尿病、肥胖或高血压等疾病之一的风险。研究的主要终点为第12周患者肝脏脂肪含量的变化，次要终点为第52周肝活检的组织学情况和肝纤维化无恶化的患者比例。结果显示，与安慰剂组相比，VK2809（1~10mg）组患者的中位肝脏脂肪含量具有统计学意义的降低（-37.5%~-55.1% vs -5.4%），2.5~10mg组平均肝脏脂肪含量也具有统计学意义的降低（-36.8%~-51.7% vs -3.7%）。重要的是，VK2809组肝脏脂肪含量至少降低30%的患者比例最高达84.9%。此外，与安慰剂组相比，VK2809组患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化的脂蛋白水平亦显著降低。安全性方面，VK2809组报告的治疗相关不良事件（TRAE）的严重程度大多（94%）为轻度或中度。

7.先声药业/凌科药业 JAK1抑制剂II期研究结果积极

5月16日，先声药业与凌科药业共同宣布，JAK1抑制剂LNK01001治疗类风湿关节炎的II期临床试验取得了积极结果。本次获得突破性进展的临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的II期临床研究，由曾小峰教授领衔完成。研究结果显示，治疗12周后，LNK01001高低两个剂量组的患者病情显著改善，疗效皆超过所有预定的主要终点及关键次要终点，相对安慰剂都显示了有统计学意义的疗效差异。治疗24周后，高低剂量组的ACR20达标比例均超过90%。此外，研究药物整体安全性和耐受性良好，绝大部分治疗期出现的不良事件严重程度较轻，试验药物组均未发生严重不良事件。类风湿关节炎是一种常见的慢性、高致残性自身免疫疾病，病情多反复且逐渐加重，其发病机制目前尚不明确，基本病理表现为滑膜炎、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终造成关节畸形和功能丧失，导致患者残疾、丧失劳动力，且可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤及抑郁症等，给患者、家庭及社会带来沉重负担。目前类风湿关节炎仍无法根治，临床治疗目标主要为控制疾病症状、减缓疾病进展、降低病残率、改善预后、提高患者生活质量。JAK1是胞内非受体酪氨酸激酶家族JAKs中一种重要亚型，与多种自身免疫疾病发病密切相关。LNK01001是一款高选择性JAK1抑制剂，对其它的JAK亚型，特别是JAK2的抑制性较弱，临床前数据结果显示，与已上市JAK抑制剂相比，LNK01001具有更高选择性和潜在更佳安全性，有望为患者提供更安全有效的新型治疗方案。

8.强生眼科基因疗法国内申报临床

5月17日，强生用于治疗眼科疾病基因疗法JNJ-81201887在国内的临床申请获国家药监局受理。年龄相关性黄斑变性（AMD）患者通常CD59水平较低，CD59是一种保护视网膜免受人体自然免疫反应“补体”系统造成损伤的蛋白质。地图样萎缩是AMD的一种晚期进行性病变形式，在地图样萎缩症中，补体的过度活跃破坏了视网膜的中心区域黄斑（负责中央视觉和看到细节）细胞，并导致失明的持续发展。JNJ-81201887（AAVCAGsCD59）是杨森从Hemera Biosciences引进的一款AAV基因治疗管线，主要被开发用于治疗继发于干性年龄相关性黄斑变性（AMD）的地理萎缩（GA）。JNJ-1887旨在增加可溶性CD59（sCD59）的表达，保护视网膜细胞，从而减缓和预防疾病进展。JNJ-81201887使用AAV作为载体，携带可溶性CD59基因（sCD59），通过玻璃体腔注射的给药形式，将其递送至视网膜细胞，使得视网膜细胞能够表达可溶性CD59。在GA，补体的高活性会破坏黄斑处的细胞从而发展为失明，CD59能够保护视网膜免受补体的伤害。JNJ-81201887用于治疗60岁及以上晚期干性AMD地图样萎缩成人的IIb期PARASOL研究正在招募患者。JNJ-1887已获得美国FDA的快速通道指定和欧洲药品管理局（EMA）的先进治疗药物（ATMP）指定。

行业资讯

美国联邦贸易委员会反对，安进收购Horizon或遇阻

5月16日，美国联邦贸易委员会（FTC）对安进提起诉讼，称该公司收购Horizon的交易存在垄断市场的嫌疑且未来可能会进行捆绑销售（提供多产品折扣）。此外，FTC还对安进在与付款人的药品定价谈判过程中的药品议价能力表示担忧。Horizon的核心产品主要是Tepezza和Krystexxa。Tepezza（teprotumumab）是一款抗IGF-1R单抗，也是目前唯一一款获批上市的IGF-1R单抗，其适应症为甲状腺相关性眼病。巧的是，Tepezza也是目前唯一一款获批用于治疗甲状腺相关性眼病的药物。Krystexxa是一款用于治疗慢性难治性高尿酸血症（痛风）的重组尿酸氧化酶（UO）药物，也是唯一一款获批该适应症的药物。2010年9月，Krystexxa在美国获批上市，其近3年的年销售额分别为4.06亿、5.65亿和7.16亿美元，增长势头大好。FTC竞争管理局局长Holly Vedova说：“制药行业的大规模并购给大公司制造了垄断的机会，这些大公司可以借此过度提高处方药价格，阻止患者获得更实惠的仿制药，并妨碍救命药物市场的创新。”SVB证券分析师认为，可能是这两款药物在市场上缺乏竞争对手，导致安进成功收购Horizon后将拥有垄断甲状腺相关性眼病市场和慢性难治性痛风市场的能力，因而FTC对该交易持反对意见。不过，SVB方也认为FTC没有充分的证据证明这起并购交易违反了反垄断法，毕竟Horizon的产品和安进的产品没有重叠之处。安进方表示：“安进和Horizon提供的药物大体上适用于不同的疾病领域和患者群体，不存在产品重叠的担忧。联邦贸易委员会声称安进可能会在未来某个时候“捆绑”这些药物（提供多产品折扣），这完全是推测性的，并且委员会没有反映罕见病药物市场背后的真实世界竞争动态。我们已经承诺过不会将Horizon和安进的产品捆绑在一起。但是，委员会仍然要反对这起交易。此外，据我们所知，先前没有任何一起并购交易因捆绑理论被阻止。”

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