BCMA和CD38之外的MM靶点汇总

2022-12-09

免疫疗法细胞疗法抗体药物偶联物

近年来，关于多发性骨髓瘤（MM）两大主流靶点BMCA和CD38的新药似乎越来越多。成为了CAR-T，ADC，双抗等各种技术的试金石，在Carvykti，Teclistamab等新药上市占据一席位置的同时，更加同质化，内卷化的时代也将到来。根据西南证券统计，进入临床的CD3/BCMA的双抗位居双抗靶点总数第二，共有17款，CD38单抗则有达雷妥尤单抗独占市场巨头。强生也借此三样坐稳了多发性骨髓瘤新药的王座。在这一情况下寻找额外的MM靶点摆脱同质化内卷相当重要。而另外一个寻找新靶点的驱动因素的就是既有疗法的耐药，目前看到的BCMA-CAR-T BCMA-CAR-T疗效都相当显著，但是经过既往治疗后，BCMA表达低至阴性的MM复发成为了一个值得担忧的问题，因此这一问题的解决也需要通过寻找新的MM靶点来实现。而在MM新靶点寻找的过程中，许多靶点或成功，或失败，为MM治疗提供了新的见解和治疗思路，时值ASH 2022大会即将召开，其中一些甚至会在ASH大会上发布新的临床数据，本文将对这些靶点进行简单汇总。被一致看好的GPRC5DG蛋白偶联受体C类5组D成员（GPRC5D）在恶性骨髓浆细胞上高特异性表达，而正常组织表达仅限于毛囊（毛囊具有“免疫特权”），因此可作为MM免疫治疗的重要临床靶点，其临床药物开发最先围绕双抗和CAR-T，随后也有以GPRC5D为ADC靶点（例如礼新药业的LM-305）的药物跟上。（如下图所示）目前GPRC5D-CAR-T已经展现出了优异的初步临床结果。例如，此前据原启生物披露，该公司GPRC5D-CAR-T OriCAR-017在I期POLARIS临床试验中观察到100%的客观缓解率（ORR）和60%严格意义上的完全缓解/完全缓解率（sCR/CR）。此外，有介于GPRC5D和BCMA互相独立，GPRC5D-CAR-T的下一代CAR-T药物似乎会向BCMA/GPRC5D双靶点开发，原启生物和徐州医科大学都采用的BCMA/GPRC5D-CAR-T，另外一方面，MSKCC/优瑞科则采用了GPRC5D-CAR-T＆BCMA-CAR-T同时注输的方式。从双抗来看GPRC5D双抗目前临床进展最快的是强生开发的CD3/GPRC5D双抗Talquetamab（JNJ-64407564）。该双抗通过T细胞接合器的方式，定位T细胞上的CD3和MM上的GPRC5D，重定向T细胞杀死MM细胞。去年的数据表明，在接受每周0.4mg/kg Talquetamab治疗的143例患者中，总缓解率达73%，其中58%为非常好的部分缓解（VGPR），29%实现完全缓解（CR）。中位缓解时间为1.2个月（范围：0.2-5.0），中位缓解持续时间（DoR）为9.3个月（95%CI：6.6-20.2）。中位无进展生存期（PFS）为7.5个月（95%CI：5.7-9.2）。Talquetamab针对三级难治性和五类药物难治性患者的总缓解与总人群相当，分别为72%和71%。期待今年ASH大会的数据带来更多惊喜。棋差一招的CS1CS1也被称为CD319、CRACC、SLAMF7，CS1是信号淋巴细胞活化分子家族(SLAMF7)的成员，MM细胞高表达CS1，而正常免疫细胞包括NK细胞、T细胞的某些亚群和正常B细胞都低表达CS1，骨髓细胞几乎不表达CS1。它在多发性骨髓瘤(MM)细胞上也高度且几乎普遍表达。目前以CS1为靶点的单克隆抗体疗法，特别是BMS和艾伯维联合开发的elotuzumab (Empliciti)，已经已经被大量临床研究证实在复发或难治性MM（RRMM）中具有良好的疗效，且已被批准与来那度胺和地塞米松联合用于治疗既往接受治疗的成年患者的多发性骨髓瘤。其抑制MM作用机制被认为是主要与NK细胞相关，并有两种作用机制，①当NK细胞受体CD16 (FCγRIII)与MM细胞上CS1结合的elotuzumab的FC区结合时，激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，②通过CS1-elotuzumab相互作用直接激活NK细胞。但是相比已经推进到一线的达雷妥尤单抗，Empliciti这位同月获批的“同期生”似乎棋差一招，其一线治疗多发性骨髓瘤3期临床失败，销售额与达雷妥尤单抗相比也相去甚远。不过即便如此，CS1的临床开发仍然不在少数，其中与CAR-T相关的临床开发占据多数。不过，此前CAR-T的应用也出现过噩耗，Cellectis公司的一款通用型CS1 UCAR-T UCARTCS1A在MELANI-01临床中发现，给药25天后，患者出现了致命的治疗紧急心脏骤停，这一问题使得FDA将MELANI-01临床紧急暂停，虽然只隔了4个月就得到了重启，但仍然为CS1 CAR-T的临床可行性打上了一个问号。不过，今年即将到来的ASH 2022上，Cellectis公司会发布UCARTCS1A的新临床数据，期待新临床数据能够扫开此前患者死亡的疑云，并提供正确的处理应对方法。FcRH5的摸索FcRH5（(也称为FcRL5、IRTA2或CD307)）也称为CD307，是一种与FcγRI同源的受体家族密切相关的膜蛋白，FcRH5在B细胞谱系细胞上表达，并且在前B细胞上已经可检测到。它在浆细胞上也高度表达，表达水平高于正常B细胞，发现不同的B细胞恶性肿瘤表达FcRH5，特别是MM细胞。MM细胞中FcRH5的阳性率接近100 %。研究显示FcRH5可以结合完整的和聚集的IgG。然而，它的生物学意义仍不清楚。罗氏/基因泰克此前开发过一款FcRH5-ADC药物DFRF4539A，然而，经过临床研究表明，尽管在患者中实现了目标药物暴露，但该患者群体的缓解率普遍较低，DFRF4539A展现出低活性。关于FcRH5-ADC的开发随即被停止。其失败原因后续分析认为有三点：其一，患者群体中ADC所需的阈值是未知的。这使得DFRF4539A可能无法杀伤表达内源性水平FcRH5的多发性骨髓瘤细胞。其二，由于多发性骨髓瘤患者血液中可溶性FcRH5水平升高。FcRH5的这种脱落形式可能导致DFRF4539A与MM细胞膜结合FcRH5的结合减少。其三，该研究中没有直接评估多发性骨髓瘤细胞对DFRF4539A的内化程度。因此，即使做到了将足够的MMAE递送到多发性骨髓瘤细胞的细胞表面，但细胞内MMAE浓度不足以杀死这些细胞。后来罗氏改进了策略，又开发了一款CD3/FcRH5双抗Cevostamab。其机理是通过与T细胞表面的CD3受体结合，将T细胞募集到多发性骨髓瘤细胞周围，促进T细胞定向杀伤骨髓瘤细胞。在临床前试验中，cevostamab能够以剂量依赖的方式介导FcRH5阳性MM细胞的裂解。Cevostamab还在靶细胞存在的情况下诱导效应T细胞的增殖。I期研究显示Cevostamab治疗MM的CRS发生率为76%，但大部分为1-2级CRS，仅有1例（2%）患者出现3-4级CRS。28%的患者出现神经毒性时间，但均为1-2级神经毒性事件，未出现3-4级神经毒性事件。≥3.6/20mg治疗组的ORR达到53%，3.6/90mg治疗组的ORR达到61%。中位随访时间10.3个月时，接受Cevostamab治疗的患者中位缓解时间达到10.3个月。据悉罗氏将在ASH 2022发布Cevostamab的更多临床数据，似乎持久性是Cevostamab主要卖点。有争议的CD138CD138，也称为多配体蛋白聚糖-1，是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的完整膜家族的成员，在分化的单克隆浆细胞（PC）上高度表达。与正常PCs相比，CD138在患者MM细胞中过表达，是MM的一个有效诊断生物标志物。对MM来说，CD 138是MM细胞生长、粘附和存活的共受体，它的表达进一步与疾病进展和预后相关，因此可作为MM的靶点。关于CD138的尝试一直以来并不是太成功，较为早期的开发比如CD138-ADC项目Indatuximab ravtansine已经遭到雪藏，其中问题可能要归因于CD138的脱靶性。虽然研究表明全身治疗是良好耐受的，总缓解率ORR也普遍达到了70%，然而CD138在例如上皮细胞中表达。皮肤和胃肠道，可以作为可溶性成分流入血浆，产生了强烈毒性。两组中最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少症(64例患者中的14例[22%])、贫血(10例[16%])和血小板减少症(7例[11%])。64名患者中有35名(55%)出现了导致停药的不良事件(TEAEs)。五名(8%)TEAE患者出现死亡结果；没有与Indatuximab Ravtansine相关的报告。而另外一项研究则认为，用抗CD138疗法治疗患者，确实可暂时降低肿瘤负荷并减少骨髓瘤对BM基质细胞的粘附，但最终可能通过触发CD138下调而有害，导致更多的肿瘤转移，并可能选择CD138阴性的骨髓瘤克隆向全身散播。这可以解释为什么抗CD138疗法作为单一药物在临床上不成功。由于抗CD138既能促进细胞死亡，又能从骨髓中转移骨髓瘤，需要进一步的研究来确定哪些途径与硼替佐米治疗有协同作用。目前以CD138为方向的药物开发主要集中在CAR-T上，如下图所示：此外，Visterra公司的专家认为对CD138这一靶点采用ADC和CAR-T这两种技术，会存在ADC药物毒性太强和CAR-T成本过高等一些问题，他们认为开发一款CD138单克隆抗体VIS832也是可行的，目前该项目仍处于临床前状态。可能有潜力的CD56？与正常浆细胞相比，多发性骨髓瘤细胞异常表达表面抗原。其中，CD56在大约70%的多发性骨髓瘤患者中以不同水平存在；最初对CD56的尝试从CD56-ADC开始，例如Lorvotuzumab Mertansine（LM, IMGN901）是由人源化抗CD56单抗与DM1通过可切割的接头偶联形成的ADC药物，不过其关于MM的临床开发目前似乎已经终止。但今年7月发表的一篇文献又阐明了其机制，认为CD56信号是通过激活CREB1靶基因MCL1和BCL2促进多发性骨髓瘤的生长和粘附，因此可以将CD56重新定义为多发性骨髓瘤的生物标志物和治疗靶点，在表达cd56的多发性骨髓瘤患者中，单独抑制CREB1或联合来那度胺是一种尚未探索治疗途径。小编总结尽管BCMA，CD38等MM的主流靶点出现了新药扎堆的现象，但对于其他靶点的探究仍然没有停止，CD56，CD138，FcRH5，CS1等靶点都在历经失败中不断摸索其开发方案。参考来源：1.Indatuximab ravtansine plus dexamethasone with lenalidomide or pomalidomide in relapsed or refractory multiple myeloma: a multicentre, phase 1/2a study 2.Smith EL, Harrington K, Staehr M, Masakayan R, Jones J, Long TJ, Ng KY, Ghoddusi M, Purdon TJ, Wang X, Do T, Pham MT, Brown JM, De Larrea CF, Olson E, Peguero E, Wang P, Liu H, Xu Y, Garrett-Thomson SC, Almo SC, Wendel HG, Riviere I, Liu C, Sather B, Brentjens RJ. 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