“卷王”HER2 ADC，入局玩家何去何从？

2023-05-27

抗体药物偶联物细胞疗法免疫疗法多肽偶联药物

作者｜大猫不吃鱼排版｜药研“一枝独秀不是春，百花齐放春满园”用来形容当下ADC药物研发的火热程度再贴切不过，自2019年DS8201问世，ADC领域开始进入黄金时代。据统计，全球在研ADC管线已超600个，中国ADC领域研发进展也不甘落后，目前在研管线数量已占到全球近40%；如此的研发热潮，必然造成内卷。不论是从全球还是国内在研ADC药物靶点分布来看，布局都相对扎堆，研发管线都主要集中HER2、Trop2、EGFR等比较成熟的靶点。论内卷程度，HER2这一靶点可以说是当之无愧的“卷王”。就在5月15日，据Byondis官网发布的文件显示，FDA拒绝了其HER2 ADC产品SYD98的上市申请，提出需要更多的信息来支持审评决定；FDA这一举动无疑给炒的火热的HER2 ADC跑道来了一次降温。（数据来源：医药魔方，国金证券研究所）01为何HER2备受青睐？目前，全球范围内已有三款HER2ADC上市，前有罗氏 T-DM1，后有第一三共/阿斯利康 DS-8201 DS-8201，国内玩家荣昌生物 RC48急起直追；三代HER2 ADC HER2 ADC产品完败二代HER2 ADC HER2 ADC，快速占领市场。尽管竞争激烈，但几乎所有入局ADC的药企，都有HER2这一管线。那为何HER2如此受研发者追捧？（内容为个人整理，如有纰漏请指正）首先，成药靶点可遇不可求，HER2这一靶点从1984年被发现以来，经过近40年的研究，小分子药物、单抗、双抗、ADC和CAR-T等各具特色的新型药物使HER2在肿瘤治疗中不断取得突破性的进展，适应症方面除了Her2阳性乳腺癌 Her2阳性乳腺癌外，胃癌，胃食管交界处癌，尿路上皮癌也相继获批。HER2药物销售占额也始终领先市场。HER2药物的“收割机”罗氏，公布了2022年业绩报告，其中HER2 ADC 恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）HER2 ADC 恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）销售同增 7%；帕妥珠单抗（Perjeta）增长 5%；曲帕皮下注射（Phesgo）收入 7.4 亿瑞士法郎；销售占比最高。作为一个成熟的老靶点，其临床失败率也相对较低。DS-8201 DS-8201带火整个ADC赛道后，对于开始加入赛场的药企来说，HER2这一靶点无疑是最好的“试金石”：用于搭建平台，技术创新。由此来看，虽然HER2这一靶点内卷严重，但也在情理之中。那布局HER2 ADC管线的药企如今光景如何？02中途折戟提前退场2021年2月，百奥泰宣布将终止BAT8001的临床试验，称“该药物难以在与众多靶向抗肿瘤药物的竞争中获得优势，为合理配置公司研发资源，聚焦研发管线中的优势项目，经公司审慎考量BAT8001的后续开发风险，决定终止该项目的临床试验。”2022年10 月，Ambrx Biopharma 宣布考虑到 HER2 靶点的竞争格局，将 HER2 ADC ARX788 移出内部研发管线，理由正是：HER2竞争格局出现了变化。2023年3月，东曜药业发布公告：终止其HER2 ADC HER2 ADC新药TAA013的三期临床。东曜药业给出终止研发的理由是：“HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌ADC市场竞争格局出现了显著变化，未来TAA013在同类赛道产品的市场销售情况和潜在商业价值远低于早期规划的市场预期。”随着ADC技术的更新迭代，不断有药企中途出局，药物研发优胜劣汰也是常态。百奥泰的BAT8001和东曜药业的TAA013对标的都是二代HER2 ADC，T-DM1；希望作为Me-too或Me-better产品，替代T-DM1市场。但如今DS-8201 DS-8201的入场， T-DM1的地位已经受到威胁。面对DS-8201 DS-8201的强劲冲击，具有提前入场优势的罗氏也只能对T-DM1采取降价措施，降价幅度高达52%。且不说BAT8001和TAA013的临床数据不占优势，对于之后的销售市场似乎也可以提前预见。目前来看，百奥泰和东曜的中途退场是明智的，及时止损，也避免日后打脸。Ambrx和新码生物合作的ARX788，虽然Ambrx暂停了ARX788海外的临床，但新码生物似乎并未放弃，目前在国内已提交上市申请。至于ARX-788未来市场潜力如何，目前就不得而知了。扎堆有风险，下一个淘汰的选手会“花落谁家”？03创新不够速度来凑当前HER2 ADC的内卷局面，想要破局而出，率先抢占市场，也至关重要。作为较早布局ADC的药企来说，恒瑞医药是当之无愧的“医药一哥”，其ADC管线布局丰富，且眼光独到，其HER2 ADC产品 SHR-A1811一早瞄准的就是第一三共的DS-8201 DS-8201。SHR-A1811与 DS-8201 DS-8201有着几乎相同的linker-payload，可以说是DS-8201 DS-8201的Me-too产品。2023的AACR大会，恒瑞医药公布了其临床数据，有效性方面，相比于DS-8201 DS-8201在DESTINY-Breast01针对HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌后续治疗的ORR为62%， SHR-A1811可达81.5%；SHR-A1811针对HER2低表达乳腺癌 HER2低表达乳腺癌后线治疗的ORR可达55.8%， DS-8201 DS-8201在DESTINY-Breast04研究中为52.3%；安全性方面，一直被外界所诟病的DS-8201 DS-8201所带来的间质性肺炎发生率，SHR-A1811也占有优势。这些临床数据看来SHR-A1811似乎可以媲美DS-8201 DS-8201。让人惊叹的是恒瑞的研发速度，可谓达到了 “Faster-follower”。从SHR-A1811项目推进时间表来看：2020年6月，SHR-A1811处于临床前研究阶段，2020年10月，开展临床I期研究，2021年6月，进入到临床II期，2022年8月，进入到临床III期。做出DS-8201 DS-8201的Me-too或Me-better产品也需要一定的实力，对于后期恒瑞的HER2 ADC HER2 ADC产品上市，其市场价值也是值得期待的。04做出差异授权出海全球ADC研发热潮，ADC产品乘风出海似乎成了Biotech们追逐的潮流。近年来，国产ADC竞相出海，科伦博泰与默沙东已达成3次ADC交易；乐普生物、多禧生物等多家国内药企的ADC项目也实现Licence out，总交易金额达180亿美元。早在2021年，荣昌生物的维迪西妥单抗（RC48）就以总金额26亿美元的价格与Seagen达成全球独家许可协议，Seagen获得RC48全球及其他地区开始和商业化权益，开启了国产ADC的出海之路；今年映恩生物的HER2 ADC HER2 ADC（DB－1303）和百力司康的HER2 ADC HER2 ADC（BB－1701）也相继宣布授权出海。那既有如此强大的DS－8201 DS－8201在前，为何国产HER2 ADC HER2 ADC仍能受到国外各大药企的青睐？究其原因还是ADC产品上做出的差异化进步。拿百力司康BB－1701来说，其毒素的选择避开了目前 ADC药物研发常用的微管蛋白抑制剂MMAE、MMAF、DM1、DM4，拓扑异构酶抑制剂Dxd、喜树碱类似物等，而是以艾日布林为毒素，与大部分微管蛋白抑制剂不同，艾日布林对紫杉耐药后患者依然有效。并且，BB-1701具有独特的作用机制（MOA），包括更强的旁观者效应（Bystander effect）以及免疫原性细胞死亡（ICD）活性。至于这些差异化的产品之后与DS-8201 DS-8201同台竞争的结果如何，我们还是可以抱有期待的。FDA此次对SYD985的上市按下暂停键，也许是对HER2 ADC拥有了更高的期许，因为从此前的临床数据看，SYD985与DS－8201 DS－8201相比并无优势，且适应症（HER2阳性不可切除局部晚期或转移性乳腺癌 HER2阳性不可切除局部晚期或转移性乳腺癌）也与DS－8201 DS－8201撞车。如今的内卷局面也侧面说明了DS-8201 DS-8201远不是HER2 ADC的天花板。没有完美的药物，每个产品或多或少都存在瑕疵，对于药物研发来说，后来者的出现可以是互补，也可以是替代。技术的更新换代以及未被满足的临床需求，都将促使下个甚至下下个DS-8201 DS-8201的出现。------------THE END------------点击查看：投稿获丰厚稿费关注药研一路同行药研论坛：始终以为药品研发一线人员提供高质量、高性价比培训为第一宗旨。自成立以来，累计举办近60期药品研发、注册领域研讨班。据统计，中国医药工业百强企业和研发百强企业均超过90%参加过药研收费类培训。截至2022年底，包括上海强生、辉瑞、阿斯利康、山德士、日本大冢、大鹏、卫材、小林制药、扬子江、恒瑞、正大天晴、东阳光、科伦、中科院等在内的2600余家企事业单位参加过药研线下收费培训，得到业界普遍认可与好评！药研学院：已同众多企业合作近百期直播课，全网观看突破100万+，药研直播课聚焦药品研发相关主题，平均观看人数行业领先。药研自媒体矩阵20万+：目前药研公众号研发领域关注用户约10万人！双直播平台10万人，微信社群5万人，其中制药企业和研发机构关注量4000+。商务合作：15911172616