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10年没有新药的第二大
代谢疾病
市场,国内企业已重兵布局
2023-11-15
·
动脉网
医药出海
上市批准
申请上市
临床研究
说到
代谢疾病
,首先想到的就是
糖尿病
,围绕
糖尿病
,药企、械企、投资机构倾注了大量资源,从药品如
GLP-1
到器械如CGM以及各类针对
糖尿病
管理的数字疗法在此热潮下应运而生。诚然,作为全球第一大
代谢疾病
,
糖尿病
值得如此投入,但身为第二大
代谢疾病
的
高尿酸血症
及
痛风
,已经10年没有新药了。据弗若斯特沙利文数据显示,2020年全球
高尿酸血症
和
痛风
患病人数合计超过11亿,中国患者也已经超过2亿,预计将在2024年分别达到11.3亿和2.6亿人口。
高尿酸血症
和
痛风
大有加入“三高”成为“四高”的趋势。随着全球患者规模的不断增长,对应药物的市场规模也将持续增大。目前,
痛风
无法完全治愈,在急性发作期后,需要长期依靠药物来抑制尿酸生成或促进尿酸排泄达到降低患者血尿酸的目的。然而,这个数亿患者的治疗需求却远未被满足。安全,
痛风
药的阿喀琉斯之踵国内最新一款
痛风
药
非布司他
获批上市的时间,已经是10年前的2013年,且目前已经上市的几款
痛风
药几乎都存在副作用及疗效欠佳的问题。据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》,目前对于
复发性急性/慢性痛风
的一线治疗药物为
黄嘌呤氧化酶
抑制剂(XOI)和
尿酸盐转运蛋白1抑制剂(URAT1)
URAT1
)。前者的代表是
别嘌醇
、
非布司他
和
托匹司他
,后者的代表是
丙磺舒
、
苯溴马隆
、
雷西纳德
和多替诺雷。XOI类药物一直以来存在疗效不佳的问题,约有40%~60%的患者在服药后无法有效控制尿酸水平且存在安全性问题。早在2017年,FDA就已发布过关于
非布司他
的安全性警示信息,之后在2019年,FDA又要求在药品说明书中加黑框警告,有增加心血管死亡风险,存在
痛风
发作、肝毒性和严重
皮肤过敏
的风险。
URAT1
类药物的副作用也为人诟病。如
丙磺舒
会增加肾结石和肾脏疾病的风险;
赛诺菲
的
苯溴马隆
有较严重的肝脏毒性,甚至有死亡的案例发生。因此,该药2003年从
赛诺菲
所在的法国退市,随后在德国之外的大部分欧洲国家退市,FDA更是自始至终都没批准
苯溴马隆
在美国上市。
雷西纳德
虽然在2015年获FDA批准,但也因为肾毒性于2019年被撤销上市。已上市
痛风
药物,数据源于公开信息、广发证券发展研究中心国内市场,目前以
非布司他
、
别嘌醇
和
苯溴马隆
为
痛风
患者的主要用药,而最新获批的
非布司他
,已经是10年前的事情。放眼全球市场,除了多替诺雷于2020年获批上市以外,无论是XOI类药物还是
URAT1
类药物都已多年未曾出现新品了。即使是多替诺雷,目前也仅在日本市场上市,声量有限,且安全性方面仍需进一步研究观察。除了以上两类常用药物外,还有一类尿酸氧化酶药物,它通过分解尿酸从而降低血尿酸水平,但该类药物在使用中容易产生抗体,对
高尿酸血症
的治疗作用有限,并且这个品类目前还没有产品在国内获批上市。近20年来,随着生活水平的提高,人类饮食结构的改变,高嘌呤食物的过量摄入以及生活习惯的混乱导致
高尿酸血症
和
痛风
的发病率不断增加,现有药物各有各的疗效和安全性问题,
高尿酸血症
痛风
人群亟待疗效和安全性都有保障的
痛风
药出现。尽管市场规模不如
糖尿病
大,但数亿患者长期未被满足的临床需求,也将造就一个新的蓝海市场。谁能在安全性及有效性上做出突破,必将受到市场追捧。突破,ACR年会上两款新药结果重磅亮相在11月10日召开的2023年美国风湿学会年会(ACR)上,一品红参股的
Arthrosi Therapeutics
公司公布了
痛风
治疗药物最新的研究进展,让这个多年未曾出现波澜的水面上掀起一丝涟漪。尽管现在ACR痛风治疗指南中,对于
痛风
患者的目标血清尿酸(SU)为<6mg/dL,并需维持3个月~6个月才能有效预防
痛风
再次发作。可一直以来对于
SU
数值存在争议。此次ACR大会公布的最新研究表明,SU水平或应<3.9mg/dL,才是最佳的
痛风
治疗血尿酸水平。这项数据分析汇集了约6183名研究对象,中位年龄65岁,中位SU为8.6mg/dL。参与者被随机分配接受
非布司他
或
别嘌醇
治疗,其中71%的患者在3个月时SU<6mg/dL,随着时间的推移,这一比例还有所增加。在SU≥10mg/dL的组别中,
痛风
发作率始终最高,且二次复发的时间最短仅相隔3个月。在开始治疗的一年内,除开SU≥10mg/dL的组别,其余组别并无显著差异,但将时间范围聚焦到12个月~72个月之间时,即便是SU在4.0mg/dL~5.9mg/dL的组别和SU≤3.9mg/dL相比,发作率也显著上升。也就是说,要想达到长期治疗效果,SU或要达到≤3.9mg/dL的水平,这也对
痛风
药物提出了更高的要求。虽然现有的
URAT1
类药物存在很多问题,但目前有90%的
高尿酸血症
都是由肾脏尿酸排出缺陷造成的,而
URAT1
抑制剂可以通过抑制尿酸盐的重吸收,从而促进尿酸从体内的排泄并降低血尿酸水平。因此,
URAT1
的价值依然不可小觑,即便
苯溴马隆
、
雷西纳德
这些前辈的身世坎坷,后来者依然选择
URAT1
这条路,只是将研发的突破点放在如何保证安全性。ACR大会上公布了一项基于
URAT1
抑制剂AR882的研究,旨在评估
AR882
与安慰剂相比在
痛风
患者中的安全性和疗效。这是一项全球性、多中心、随机、双盲、12周、安慰剂对照的2b期临床试验,招募了140例18~75岁,估算肾小球滤过率(eGFR)>30ml/min/1.73㎡且平均基线SU水平为8.6(±1.3)mg/dL的
痛风
患者,并以1∶1∶1的比例随机分配到AR882 50mg、75mg和安慰剂三个小组之中。每2周采集1次血样,随访12周,以监测SU水平和治疗安全性。参与研究的患者还伴有常见的合并症如
高血压
、
高脂血
、
慢性肾脏病
以及
关节炎
、
糖尿病
和
心血管疾病
。最后结果显示,在意向治疗人群中,75mg组别中分别有82%和73%患者的SU<6mg/dL和<5mg/dL;在50mg组中这个比例则为71%和45%。而在符合治疗方案人群中,75mg组数据变为89%和82%,50mg组变为78%和50%。此外,
eGFR
在60~89mL/min/1.73㎡的患者与
eGFR
>90ml/min/1.73㎡的患者有相似的治疗应答率,并且显著高于
eGFR
<60ml/min/1.73㎡的患者。更重要的是,治疗组患者未发生严重不良事件,
痛风
发作发生率约30%,与安慰剂组比例相似。研究中的轻、中度不良反应,有
腹泻
、
头痛
、
上呼吸道感染
等,均未导致试验停药。在为期12周的研究中,相比于既往药品,
AR882
在安全及有效方面表现良好,打破了
URAT1
不安全的桎梏。除了
URAT1
,ACR上也公布了尿酸氧化酶药物最新的研究进展。对于
难治性痛风
患者,即便经过规律治疗后
SU
依然很难保持在<6mg/dL的水平,并且还将产生一系列的严重症状。目前,基于
尿酸酶
的新型疗法对于此类患者有效,但也存在抗药抗体形成的问题。
SEL-212
由
雷帕霉素(SEL-110)
与聚乙二醇化
尿酸酶
(强免疫原性酶,SEL-037)共同给药组成,具备减轻抗药物抗体形成的潜力,方便每月给药一次,提高
尿酸酶
的疗效和耐受性。ACR大会上公布的研究评估了
SEL-212
治疗成人
难治性痛风
的安全性和有效性。这项研究为安慰剂对照、双盲、随机临床试验。D1美国组入组112例(96%为男性,66%≥50岁),D2全球组入组153例(97%为男性,72%≥50岁)。入组标准为18个月内
痛风
发作次数≥3,或有1个及以上
痛风石
,或当前诊断为
痛风性关节炎
且未使用任何
黄嘌呤氧化酶
抑制剂让SU恢复正常,同时既往未接受过聚乙二醇化尿酸酶治疗。
SEL-212
研究设计,图源ACR结果显示所有治疗组的应答率均显著高于安慰剂组(p≤0.0008),美国组和全球组的高剂量组应答率分别为56%和46%,低剂量组应答率分别为48%和40%。在50岁以上的高龄患者中,两个组别的高剂量组应答率分别为65%和47%,低剂量组分别为47%和44%(与安慰剂相比p≤0.0026)。值得注意的是,高剂量组和低剂量组分别有3.4%和4.5%的患者发生输液反应,比例与安慰剂组相当。与安慰剂组相比,每月1次的
SEL-212
治疗显示出统计学差异的缓解率和血清尿酸降低,同时在安全性方面有所保证,未来或将为
难治性痛风
患者在XOI和
URAT1
之外提供一种新的解决方案。一直以来,安全性问题都是悬于
痛风
药头上的达摩克利斯之剑。ACR上发布的研究表明,或许药企已经迈出了最为关键的一步。竞争,国内药企先后布局面对巨大的市场需求,国内药企自然不会缺席,包括
恒瑞
、
一品红
、
益方生物
等多家国内企业都有所布局。国内部分
痛风
药研发进度,数据源于公开信息、CDE虽然早在上世纪70年代,
URAT1
抑制剂就踏上了历史舞台,但安全问题却一直笼罩着这个明星靶点。随着
阿斯利康
的
雷西纳德
在2015年获FDA批准,国内有超过10家企业跟随,然而随后的研究表明安全问题仍然未被解决,单药治疗均存在肾毒性,之后研发开始转向药物联合治疗。
恒瑞医药
的
SHR4640
就是走的这条路线。
SHR4640
已获批开展多项临床研究,其单药用于治疗
原发性痛风
伴
高尿酸血症
患者的临床试验早在2019年就已进行到III期,临床结果却并未披露,而后又于2022年开始联用
非布司他
进行Ⅱ期临床。一方面,
雷西纳德
路线的跟随者面临着挑战,另一方面
苯溴马隆
却迎来转机。经研究发现,
苯溴马隆
肝毒性成因是因为苯并呋喃环相邻碳上的芳基氧化产生的对苯醌导致,如能避免对苯醌的产生则有望解决安全问题。2019年,日本企业
Fuji Yakuhin
研发的多替诺雷公布了临床数据,多替诺雷在
苯溴马隆
的基础上改造了苯环相邻环结构,降低了肝毒性。临床数据显示,以0.5mg为起始剂量给药两周后,患者SU水平明显降低;10周后,维持2mg剂量,SU水平低于6mg/dL的患者为80%~90%;到研究终点34周或58周后,90%的患者SU水平下降至6mg/dL以下。整体疗效与
苯溴马隆
相当,且未出现严重不良反应。2020年,
卫材
收购了多替诺雷再中国市场的独家开发销售权益,目前已处于3期临床阶段。新药的表现让
URAT1
再次成为热点,国内跟随者们再次跟进。
信诺维
的
XNW3009
选择了多替诺雷的路线,以低剂量即可实现降尿酸效果,目前已经完成临床II期研究,即将进入III期临床。II期临床数据显示,0.5mg剂量组每次给药即可实现超过72%的受试者血清尿酸浓度≤360umol/L,对照组
苯溴马隆
50mg剂量组的有51.9%的受试者血清尿酸浓度≤360umol/L。整体来看,
XNW3009
的临床数据与多替诺雷效果相似,0.5mg剂量组降血清尿酸效果明显高于
苯溴马隆
50mg剂量组,且安全耐受性良好,未见明显的肝、肾毒副作用,同时在临床药理学方面也展现了良好的药代和药效动力学特征。此外,一品红参股公司
Arthrosi
已经就创新药
AR882
与FDA进行的EOP2会议沟通完毕。FDA书面反馈支持
Arthrosi
在研药物
AR882
按计划推进全球Ⅲ期临床试验。在ACR年会上公布的其全球IIb期临床结果中,展现出良好的有效性和安全性,并且克服了既往药物肝肾毒性高的缺点,有望实现差异化竞争。除了前述临床最新突破性成果,一品红表示还将在后续会议中展示更多药代动力学和药效学数据。除了
URAT1
抑制剂外,
信达生物
还于2022年底斥资6.6亿元向
LG化学
引进了Tigulixostat(IBI-128),这是一款基于
黄嘌呤氧化酶
抑制剂(XOI)开发的药物,在临床2期研究中展现出良好的降血尿酸水平作用和安全性,与安慰剂组及
非布司他
相比,
Tigulixostat
在治疗第3个月所有剂量组均达到血尿酸水平小于5mg/dL的主要终点。
LG化学
已于2022年底启动
Tigulixostat
国际多中心3期临床试验。不难看出,国内药企
痛风
药产品关系的布局非常丰富,不少药物已达临床后期阶段,预计未来几年将有多款新药获批。但从另一个角度来看,目前国内药企的布局还是以跟随为主,多替诺雷虽尚未出现安全性问题,可一旦出现又将产生
SHR4640
这样研发进度放缓的问题。国内数亿
痛风
患者亟待安全且有效的新药出现,谁能真正满足他们的需求,谁才能真正开启这片蓝海市场。*封面图片来源:123rf近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
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机构
LG Chem Ltd.
Innovent Biologics, Inc.
Arthrosi Therapeutics (Shanghai) Co., Ltd.
[+10]
适应症
代谢性疾病
糖尿病
高尿酸血症
[+13]
靶点
glucagon
黄嘌呤氧化酶
URAT1
[+1]
药物
非布司他
URAT1 Inhibitor(Tonghua Dongbao Pharmaceutical Co., Ltd.)
别嘌醇
[+12]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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