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恒瑞出海给biotech带来的启示

2023-02-22

透视

引进/卖出

2月份，恒瑞医药宣布抗肿瘤药品SHR2554（EZH2抑制剂）项目成功license-out，受让方将向恒瑞医药支付1100万美元的首付款。新药“出海”和董事会换届背后，似乎都释放出恒瑞医药阵痛期即将过去的信号。2月15日，渤健通知诺诚健华，为终止（to terminate for convenience）双方就诺诚健华的明星产品BTK抑制剂奥布替尼的全球开发和商业化达成的合作和许可。恒瑞的出海以及诺诚健华权益被退，这些热闹的出海给国内biotech的发展带来什么启示？

对于中国创新药企业而言，创新药出海通常有两种模式，自建队伍推进临床研究和商业化，即自营模式；或将产品的临床推进和商业化权益授权给其他制药公司，并获得里程碑付款（包含upfront和milestone pay）和一定比例的销售分成，即BD模式。考虑正在进行临床试验的项目有一定失败风险，通常把BD合作首付款金额作为排序的重要依据。

在此之前，恒瑞的几个出海项目分别有SHR0302、SHR1459、阿帕替尼、卡瑞丽珠单抗、吡咯替尼以及SHR1701。其中卡瑞丽珠单抗是在恒瑞医药与Incyte合作开发PD-1抗体协议终止后的再次海外授权。恒瑞的转型很急迫并且迅速。

而恒瑞的微恒瑞模式一直引发一些争议SHR0302类SHR1459，阿帕替尼中卡瑞丽珠单抗达吡咯替尼辉瑞SHR1701相比，卡瑞丽珠单抗的不恒瑞医药CIncyte与第一三PD-1分子相比也仅有环丙基的不同。P恒瑞TAC分子与ARV471相比也仅多了一个二氧并环。新药研发本就是九死一生，投入巨大，回报漫长，结构上的细微改变，反映在化合物的性质上很可能是千差万别。如果结构上的微创新能够在临床数据上得到更优的体现，也不失为一个结构修饰的好办法。国外大公司也做微创新，核心还是在于能否实现未被满足的临床价值。例如，武田公司开发的Mobocertinib (TAK-788) 是一种口服有效并且不可逆的EGFR/HER2抑制剂。Mobocertinib能选择性地(相较于野生型EGFR)抑制含有EGFRex20ins的致癌突变体。

EGFR 20号外显子插入突变发生率约占中国所有NSCLC的2.3%，是EGFR第三大突变。对比常见EGFR突变，EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌患者的生存预后更差，5年生存率仅为8%。目前临床上针对这一疾病的治疗依赖化疗为主，缺乏有效靶向治疗方案。根据一项真实世界数据，在缺乏针对性有效治疗情况下，晚期EGFR20号外显子插入突变患者二线及后线治疗客观缓解率（ORR）低于10%，PFS仅为3.7个月，OS仅为13.6个月。Mobocertinib获批，是基于1/2期临床试验的疗效和安全性结果，研究在全球范围内纳入114例既往接受过铂类化疗的患者。经独立审查委员会（IRC）评估，患者总缓解率（ORR）达到28%，研究者（INV）评估的ORR达到35%。疾病控制率（DCR）高达78%，IRC评估的中位缓解持续时间（mDoR）延长至15.8个月。患者中位无进展生存期（mPFS）提高到7.3个月，患者中位总生存期（mOS）突破至20.2个月。武田的Mobocertinib也是微创新，其结构也仅比AZ的奥希替尼多了一个酯基，但是却能在临床上使病人获益，患者总生存期由13.6个月突破到20.2个月。

医恒瑞渐步入深水区，政策倒逼企业创新转型。自2012年国务院发布“国家药品安全恒瑞五规划达尔西利医辉瑞进和药政发布围绕审批端和支付端两条主线开展。审批端宽进严出，第一三共质量和临床价值；支付端鼓励创新，医保费用“腾笼换鸟”ARV471在逼迫仿制药企业转型，所有的药企都知道创新是唯一的出路。但是应该如何创新，多大程度的创新，才能平衡药企高投入、高研发与企业的生存。以历史为镜，美国biotech是如何破局而成长为Biopharma的呢？武田 EGFR HER2 Mobocertinib EGFR

美国Biotech行业从上世纪八十年代开始发展，经历四十余年发展，已有不少早期的Biotech成功转型Biopharma。现在仍有一些实力不俗的biotech在不断引领着国内企业创新，如mirati、blueprint、LOXO等公司。Biotech属于“高风险、高收益”的赛道，优质的Biotech公司能够为投资人带来显著的超额回报。国内Biotech尚处于发展初期，绝大部分企业将转型Biopharma作为未来发展目标，也有部分企业以把项目做到临床卖出为终点，集中于临床前开发，临床和上市后的销售寻求合作，未来Biotech也有可能进一步细分。

安进：公司在90年代依靠两款重磅产品实现了快速发NSCLC0年后公司拥有EGFR，开始通过并购来快速EGFR资产。EGFR20余款产品上市，收入来源更加多样化，能更好地应对单一产品价格下行及生命周期缩短的压力。公司2021年获批的KRAS G12C 抑制剂以及TSLP单抗有望成为新的重要驱动力，同时公司在研管线中也有多个潜力品种处于临床后期，包括OX40单抗、FGFR2b单抗等。Mobocertinib 武田 Mobocertinib 奥希替尼

吉利德：公司创立之初将研发重点聚焦在抗病毒新药，在抗病毒领域创造了多项全球第一，成为全球抗病毒药物龙头。此外，公司的快速发展离不开大胆且成功的并购，2012年以110亿美元收购Pharmasset获得了治愈慢性丙肝神药，使得公司一跃成为全球制药巨头。发展至今，公司持续深耕抗病毒领域的同时也在积极布局抗肿瘤领域，以打造第二增长曲线，公司计划到2030年肿瘤领域的收入将占公司总收入的三分之一。图2中列出了吉利德历年上市的抗病毒产品。

渤健：公司专注于神经科学，早期依靠对外转让专利维持公司运转。公司依靠重组人干扰素、那他珠单抗、富马酸二甲酯多款产品奠定了在多发性硬化症（MS）领域的领先地位。神经科学领域新药研发难度大，公司深耕多年，在研管线不乏变革性疗法，包括阿尔兹海默病（AD）新药Lecanemab、抗抑郁新药Zuranolone、渐冻症新药Tofersen等，公司有望迈入全新发展阶段。

再生元：公司属于技术平台型公司，强大的技术平台，使得公司相较于其他公司的研发效率更高、研发成本更低，外部企业积极寻求与之合作，公司也得以在长期没有产品销售的情况下独立自主发展。公司短期内mirati产blueprint8LOXO西普、C5单抗、CD20/CD3双抗、BCMA/CD3双抗。依托再生元遗传学研究中心，公司也在积极和初创biotech合作，布局下一代技术平台。

安进制药：10亿美元分子的原型公司，有较强的基础研发能力，2011年以前公司的主要收入来自于研发合作费用。公司早期研发项目主要为抗病毒药物，在未取得领先优势后选择差异化竞争路线，成为罕见病囊性纤维化（CF）治疗领域的开荒者。公司坚KRAS G12C带来变革性治TSLP目前还布局了镰状细胞病、β-地中海贫血、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、APOL1介导的OX40见病。

总结

吉利德家美股头部Biopharma的发展历程，有潜力成功转型Biopharma的Biotech具备以下几个特征：Pharmasset 慢性丙肝肿瘤肿瘤吉利德

一、管理团队拥有多元化人才，不仅要有出色的科学家，还要有优秀的职业经理人；这就要求在前端能找到有价值的靶点，后端能够落地，为企业创造价值；

渤健在拥有自身造血能力之前，有能力持续获得外部资金以维持公司发展。创新药研发周期长那他珠单抗企富马酸二甲酯款产品获批上市平多发性硬化症（MS）定盈利甚至需要20年以上，在此期间需要源源不断的资本活水来维持高额的研发投入，企业可通阿尔兹海默病（AD）、对Lecanemab资金抑郁 Zuranolone 渐冻症 Tofersen