恒瑞出海给biotech带来的启示

2023-02-22
引进/卖出
2月份,恒瑞医药宣布抗肿瘤药品SHR2554(EZH2抑制剂)项目成功license-out,受让方将向恒瑞医药支付1100万美元的首付款。新药“出海”和董事会换届背后,似乎都释放出恒瑞医药阵痛期即将过去的信号。2月15日,渤健通知诺诚健华,为终止(to terminate for convenience)双方就诺诚健华的明星产品BTK抑制剂奥布替尼的全球开发和商业化达成的合作和许可。恒瑞的出海以及诺诚健华权益被退,这些热闹的出海给国内biotech的发展带来什么启示?
对于中国创新药企业而言,创新药出海通常有两种模式,自建队伍推进临床研究和商业化,即自营模式;或将产品的临床推进和商业化权益授权给其他制药公司,并获得里程碑付款(包含upfront和milestone pay)和一定比例的销售分成,即BD模式。考虑正在进行临床试验的项目有一定失败风险,通常把BD合作首付款金额作为排序的重要依据。
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来源: PATSNAP
在此之前,恒瑞的几个出海项目分别有SHR0302SHR1459阿帕替尼卡瑞丽珠单抗吡咯替尼以及SHR1701。其中卡瑞丽珠单抗是在恒瑞医药Incyte合作开发PD-1抗体协议终止后的再次海外授权。恒瑞的转型很急迫并且迅速。
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恒瑞的微创新模式一直引发一些争议,网络上关于这类的帖子也非常多,例如图1中,恒瑞研发的达尔西利辉瑞的原研哌柏西利相比,只有红色部分的不同。ADC管线中的分子与第一三共的原研分子相比也仅有环丙基的不同。PROTAC分子与ARV471相比也仅多了一个二氧并环。新药研发本就是九死一生,投入巨大,回报漫长,结构上的细微改变,反映在化合物的性质上很可能是千差万别。如果结构上的微创新能够在临床数据上得到更优的体现,也不失为一个结构修饰的好办法。国外大公司也做微创新,核心还是在于能否实现未被满足的临床价值。例如,武田公司开发的Mobocertinib (TAK-788) 是一种口服有效并且不可逆的EGFR/HER2抑制剂。Mobocertinib能选择性地(相较于野生型EGFR)抑制含有EGFRex20ins的致癌突变体。
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EGFR 20号外显子插入突变发生率约占中国所有NSCLC的2.3%,是EGFR第三大突变。对比常见EGFR突变,EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌患者的生存预后更差,5年生存率仅为8%。目前临床上针对这一疾病的治疗依赖化疗为主,缺乏有效靶向治疗方案。根据一项真实世界数据,在缺乏针对性有效治疗情况下,晚期EGFR20号外显子插入突变患者二线及后线治疗客观缓解率(ORR)低于10%,PFS仅为3.7个月,OS仅为13.6个月。Mobocertinib获批,是基于1/2期临床试验的疗效和安全性结果,研究在全球范围内纳入114例既往接受过铂类化疗的患者。经独立审查委员会(IRC)评估,患者总缓解率(ORR)达到28%,研究者(INV)评估的ORR达到35%。疾病控制率(DCR)高达78%,IRC评估的中位缓解持续时间(mDoR)延长至15.8个月。患者中位无进展生存期(mPFS)提高到7.3个月,患者中位总生存期(mOS)突破至20.2个月。武田Mobocertinib也是微创新,其结构也仅比AZ的奥希替尼多了一个酯基,但是却能在临床上使病人获益,患者总生存期由13.6个月突破到20.2个月。
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医改逐渐步入深水区,政策倒逼企业创新转型。自2012年国务院发布“国家药品安全十二五规划”以来,医改推进和药政发布围绕审批端和支付端两条主线开展。审批端宽进严出,注重药物质量和临床价值;支付端鼓励创新,医保费用“腾笼换鸟”。政策也一直在逼迫仿制药企业转型,所有的药企都知道创新是唯一的出路。但是应该如何创新,多大程度的创新,才能平衡药企高投入、高研发与企业的生存。以历史为镜,美国biotech是如何破局而成长为Biopharma的呢?
美国Biotech行业从上世纪八十年代开始发展,经历四十余年发展,已有不少早期的Biotech成功转型Biopharma。现在仍有一些实力不俗的biotech在不断引领着国内企业创新,如miratiblueprintLOXO等公司。Biotech属于“高风险、高收益”的赛道,优质的Biotech公司能够为投资人带来显著的超额回报。国内Biotech尚处于发展初期,绝大部分企业将转型Biopharma作为未来发展目标,也有部分企业以把项目做到临床卖出为终点,集中于临床前开发,临床和上市后的销售寻求合作,未来Biotech也有可能进一步细分。
安进:公司在90年代依靠两款重磅产品实现了快速发展,2000年后公司拥有充裕现金,开始通过并购来快速扩充管线资产。公司已有20余款产品上市,收入来源更加多样化,能更好地应对单一产品价格下行及生命周期缩短的压力。公司2021年获批的KRAS G12C 抑制剂以及TSLP单抗有望成为新的重要驱动力,同时公司在研管线中也有多个潜力品种处于临床后期,包括OX40单抗、FGFR2b单抗等。
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吉利德:公司创立之初将研发重点聚焦在抗病毒新药,在抗病毒领域创造了多项全球第一,成为全球抗病毒药物龙头。此外,公司的快速发展离不开大胆且成功的并购,2012年以110亿美元收购Pharmasset获得了治愈慢性丙肝神药,使得公司一跃成为全球制药巨头。发展至今,公司持续深耕抗病毒领域的同时也在积极布局抗肿瘤领域,以打造第二增长曲线,公司计划到2030年肿瘤领域的收入将占公司总收入的三分之一。图2中列出了吉利德历年上市的抗病毒产品。
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渤健:公司专注于神经科学,早期依靠对外转让专利维持公司运转。公司依靠重组人干扰素、那他珠单抗富马酸二甲酯多款产品奠定了在多发性硬化症(MS)领域的领先地位。神经科学领域新药研发难度大,公司深耕多年,在研管线不乏变革性疗法,包括阿尔兹海默病(AD)新药Lecanemab、抗抑郁新药Zuranolone渐冻症新药Tofersen等,公司有望迈入全新发展阶段。
再生元:公司属于技术平台型公司,强大的技术平台,使得公司相较于其他公司的研发效率更高、研发成本更低,外部企业积极寻求与之合作,公司也得以在长期没有产品销售的情况下独立自主发展。公司短期内预计会有多款产品递交BLA,包括8mg阿柏西普C5单抗、CD20/CD3双抗、BCMA/CD3双抗。依托再生元遗传学研究中心,公司也在积极和初创biotech合作,布局下一代技术平台。
福泰制药:10亿美元分子的原型公司,有较强的基础研发能力,2011年以前公司的主要收入来自于研发合作费用。公司早期研发项目主要为抗病毒药物,在未取得领先优势后选择差异化竞争路线,成为罕见病囊性纤维化(CF)治疗领域的开荒者。公司坚持差异化发展,寻求带来变革性治疗方案,目前还布局了镰状细胞病、β-地中海贫血α-1抗胰蛋白酶缺乏症APOL1介导的肾病等罕见病。
总结
复盘5家美股头部Biopharma的发展历程,有潜力成功转型Biopharma的Biotech具备以下几个特征:
一、管理团队拥有多元化人才,不仅要有出色的科学家,还要有优秀的职业经理人;这就要求在前端能找到有价值的靶点,后端能够落地,为企业创造价值;
二、在拥有自身造血能力之前,有能力持续获得外部资金以维持公司发展。创新药研发周期长,上述5家企业从成立到首款产品获批上市平均10年以上,实现稳定盈利甚至需要20年以上,在此期间需要源源不断的资本活水来维持高额的研发投入,企业可通过对外融资、对外许可、对外合作等方式来获取资金;
三、重视源头创新,解决重大未被满足需求,“重磅炸弹”级药物能够让Biotech加速向Biopharma转型;
四、善于借助外部研发力量,成功的交易和并购可弥补自身不足,为可持续发展提供保障。
参考文献:
1.西部证券, 拐点将至,创新引领,布局海外,转型再出发.2022年, 11月3号.
2.兴业证券, 美国biopharma成长启示录.2023年1月1日.
3.智慧芽新药情报库.
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来源: PATSNAP
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