阿斯利康继续「扫货」国产创新药，国内首款 KRAS G12C 抑制剂报上市…｜Insight 新药周报

2023-11-26

临床3期上市批准申请上市

据 Insight 数据库统计，本周（11 月 19 日—11 月 25 日）全球共有 46 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款获批上市，5 款申报上市，18 款获批临床，9 款申报临床。下文中，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 52 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 3 款获批上市，4 款申报上市，22 款获批临床，12 款申报临床。本周国内首次启动临床的 8 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）新适应症获批上市1、罗欣药业：「替戈拉生」新适应症获批上市，用于十二指肠溃疡11 月 21 日，罗欣药业消化系统疾病领域重磅产品、国家 I 类创新药替戈拉生片（商品名：泰欣赞®）新适应症十二指肠溃疡（DU）上市申请获 NMPA 批准。这是继反流性食管炎后，替戈拉生片获批的第 2 项适应症。此次新适应症的获批，是基于一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组、活性对照的 Ⅲ 期临床研究，由首都医科大学附属北京友谊医院张澍田教授牵头开展，复旦大学附属中山医院、首都医科大学附属北京朝阳医院、南方医科大学南方医院、武汉大学人民医院在内的共 41 家中心参与。该研究旨在对比评价替戈拉生片与兰索拉唑在治疗中国十二指肠溃疡患者中的疗效和安全性。试验共入组 400 例患者，经过 4 周或 6 周的治疗，替戈拉生组的 4 周内镜溃疡愈合率、6 周累计内镜溃疡愈合率分别为 89.2%、96.9%，非劣效于兰索拉唑组，且显著缓解患者的相关症状，安全性与耐受性良好。替戈拉生片是中国首款自研钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），国家 I 类创新药。替戈拉生片拥有全新的抑酸作用机制，通过竞争性地阻断 H+/K+-ATP 酶上的 K+结合位点而起到抑制胃酸分泌的作用。和传统抑酸药物相比，替戈拉生片拥有 30 分钟快速起效、强效持久抑酸、服用方便等特点。该药的反流性食管炎适应症于 2022 年获批上市，且已纳入 2022 版国家医保目录。此外，替戈拉生片另一项适应症——与适当的抗菌疗法联用根除成人幽门螺杆菌（Hp）感染已完成 III 期临床试验，并且其注射剂型产品的研发也同步启动，目前全球范围内暂无同类注射剂产品上市。2、礼来/勃林格殷格翰：「恩格列净」国内获批新适应症11 月 24 日，勃林格殷格翰和礼来公司联合宣布，其糖尿病联盟旗下 SGLT2 抑制剂欧唐静 SGLT2 抑制剂欧唐静®（恩格列净）的新适应症已获中国国家药品监督管理局批准，用于治疗成人慢性肾病（CKD）。这是继成人 2 型糖尿病、射血分数降低的成人心力衰竭和射血分数保留的成人心力衰竭、联合胰岛素治疗 2 型糖尿病之后，欧唐静®在中国获批的又一个新适应症。加上现有的 2 型糖尿病和心力衰竭适应症，欧唐静®有助于管理因心-肾-代谢疾病导致的风险，自上市以来，在全球范围内已经累计惠及患者超过 10 亿人。欧唐静®新适应症的获批是基于 EMPA-KIDNEY 临床试验，这项迄今为止针对 CKD 开展的规模最大和最广泛的 SGLT2 抑制剂试验显示，恩格列净可使慢性肾病患者显著获益，与安慰剂相比可将肾病进展或心血管死亡事件的相对风险降低 28% (HR；0.72；95% CI 0.64-0.82；P<0.000001 [绝对风险降低 3.8%])。该试验还表明，与安慰剂相比，恩格列净可将因任何原因住院率的相对风险降低 14%，具有统计学意义 (HR；0.86；95% CI0.78-0.95；P = 0.0025 [绝对风险降低 4.4%])。总体安全性数据与之前的研究结果基本一致，证实了恩格列净的安全性。CKD 导致个人住院风险加倍。据调研，2016 年中国 CKD 住院患者占该年度总住院患者的比例为 4.86%，将近有 100 万患者，年医疗费用为 276.46 亿元，占该年度总医疗费用的比例高达 6.5%。作为全球公认的公共卫生问题，CKD 通常呈渐进性进展，以估算肾小球滤过率（eGFR）下降和高白蛋白尿为特点，据统计，全球约有 8.5 亿 CKD 患者。数据显示，2018 至 2019 年中国约已有 8200 万 CKD 成年患者。由于 CKD 发病过程隐匿，早期就诊率和治疗率低。每年有数百万人过早死于慢性肾病和相关并发症。CKD 患者一旦进入终末期肾脏病（end‐stage kidney disease，ESKD），需进行肾脏替代治疗（包括血液透析、腹膜透析或肾移植）以维持生命，不仅严重影响患者生活质量，且是致贫的重要原因之一。申报上市1、信达/葆元：ROS1 抑制剂申报上市获受理11 月 23 日，信达生物与葆元医药共同宣布，新一代 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂泰莱替尼（他雷替尼）的新药上市申请已获 CDE 受理，用于经 ROS1-TKI 治疗失败的 ROS1 阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。泰莱替尼是一种口服、强效、脑渗透、选择性、新一代潜在最佳的 ROS1 抑制剂，正在评估用于 ROS1 阳性非小细胞肺癌的治疗。2021 年 6 月，信达生物与葆元医药签订了独家许可协议，在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）共同开发和商业化泰莱替尼。此次 NDA 获受理是基于一项临床 II 期研究 TRUST-I (NCT04395677) 的积极结果。该试验是一项在中国开展的多中心、开放标签、单臂试验，旨在评估泰莱替尼在中国 ROS1 阳性非小细胞癌患者中的的安全性、耐受性和疗效。截图来自：2022 ELCCTRUST-I 临床研究的期中分析结果此前在 2023 年欧洲肺癌大会 (ELCC) 上公布。截图来自：2022 ELCC泰莱替尼正在两项 2 期临床研究中评估在 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者中的作用，分别是在中国开展的临床研究 TRUST-I (NCT04395677) 和全球关键临床研究 TRUST-II (NCT04919811)。TRUST-I 的积极中期结果于 2023 年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布， TRUST-II 的积极中期结果于 2023 年欧洲肿瘤内科学会大会（ESMO）上公布。泰莱替尼于 2022 年被 CDE 授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗既往经 ROS1 TKI 治疗的晚期或转移性 ROS1 阳性非小细胞肺癌成人患者以及未经 ROS1 TKI 治疗的 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者。除此之外，泰莱替尼还获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的用于治疗 ROS1 阳性非小细胞肺癌的突破性疗法认定（BTD）。2、复星医药：国内第 8 款 CDK4/6 抑制剂报上市11 月 21 日，复星医药子公司锦州奥鸿药业的 CDK4/6 抑制剂 FCN-437c 申报上市获 CDE 受理。这是国内第 8 个报上市的 CDK4/6 抑制剂，也是第 3 款报上市的国产药。目前，CDK4/6 抑制剂的竞争已经直逼三代 EGFR-TKI，和 BTK、ALK 等靶点一起，几乎是并列国内最热小分子化药靶点之一。从进口药角度看，CDK4/6 抑制剂的三巨头——辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利、诺华的瑞波西利，2022 年度的全球合计销售额已经超过 100 亿美元，足见 CDK4/6 抑制剂的巨大市场。这 3 款主攻乳腺癌的新药，当前已经悉数在国内上市，前两款已经进入医保目录，瑞波西利也通过今年形式审查，不知在刚刚落幕的谈判中结果如何。国产药中，恒瑞的达尔西利是首款国产，当前也进入医保目录内，今年将谈判一线适应症。四环医药的吡罗西尼、嘉和生物引进自 G1 Therapeutics 的来罗西利都在上市申报中，复星医药本次申报的 FCN-437c 如今也已经启程，这一靶点即将面临更激烈的市场竞争。另外，3 款处于 III 期临床的新药也在虎视眈眈：贝达药业的 BPI-16350、必贝特的 BEBT-209、天晴的 TQB3616。先声药业引进自 G1 公司的曲拉西利另辟蹊径，是全球首个在化疗前给药，拥有全系骨髓保护作用的创新药物，避开了 CDK4/6 抑制剂在乳腺癌上的激烈竞争，当前也已经获批上市。仅从临床 III 期 + 申报/获批上市阶段的新药来说，CDK4/6 抑制剂的累计数量已达到 11 个，直追三代 EGFR-TKI 的 12 个。据复星医药公告，截至 2023 年 10 月，针对 FCN-437c 的累计研发投入约为人民币 5.1353 亿元（未经审计）。拟纳入优先审评信达/劲方：国内首款 KRAS G12C 抑制剂报上市11 月 24 日，信达生物宣布，IBI351 的新药上市申请已获 CDE 受理并纳入优先审评程序，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型的晚期非小细胞肺癌患者。值得一提的是，尽管海外已有 2 款 KRAS G12C 抑制剂获批上市，国内此前却尚未有同类药物申报上市，IBI351 由此「超车」成功，成为中国首个递交 NDA 的 KRAS G12C 抑制剂。2021 年 9 月，信达生物与劲方医药达成合作，以总额 3.12 亿美元（2200 万美元首付款、5000 万美元全球临床支持费用、最高 2.4 亿美元里程碑付款）的金额获得了这款药物的大中华区权益，和全球权益的选择权。此次 NDA 获受理并纳入优先审评是基于一项在中国开展的临床 II 期单臂注册研究（NCT05005234）结果。研究旨在评估 IBI351 单药在标准治疗失败或不耐受且携带 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌受试者中的安全性、耐受性和疗效。注册研究结果计划在 2023 年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会 (ESMO ASIA 2023) 上公布。此前，IBI351 单药治疗晚期实体瘤患者的 I 期临床研究结果在 2023 年美国癌症研究协会年会（AACR 2023）以口头报告形式公布。结果显示，截至 2023 年 2 月 10 日，在 67 例非小细胞肺癌疗效可评估人群中，客观缓解率（ORR）为 61.2%，疾病控制率（DCR）为 92.5%。信达生物也在探索 IBI351 组合疗法用于前线治疗的潜力，两项 Ib 期临床研究在进行中，分别为 IBI351 联合爱必妥®（西妥昔单抗注射液，EGFR 单抗）、IBI351 联合达伯舒®（信迪利单抗注射液，PD-1 抑制剂），用于治疗携带 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌。除此之外，IBI351 单药治疗在晚期结直肠癌后线治疗中初步显示出优异的疗效和良好的安全性，最新研究结果在 2023 年美国肿瘤学会（ASCO）大会上发布，并于 2023 年 5 月被 CDE 纳入突破性治疗品种，拟用于治疗至少接受过两种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型的晚期结直肠癌患者，成为国内首个纳入突破性治疗药物、治疗晚期结直肠癌的 KRAS G12C 抑制剂。临床试验结果1、康方生物：「卡度尼利单抗」III 期研究达到 PFS 主要终点11 月 23 日，康方生物宣布，PD-1/CTLA-4 双特异性抗体卡度尼利（开坦尼®）联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗对比安慰剂联合含铂化疗＋/- 贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的 Ⅲ 期临床研究达到由独立中心影像评估（BICR）基于 RECIST v1.1 评估的无进展生存期（PFS）的主要研究终点（P ＜ 0.0001）。AK104-303 研究是全球首个 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的 Ⅲ 期临床研究，主要研究终点为 BICR 基于 RECIST v1.1 评估的 PFS 和总生存期（OS）。在意向治疗（ITT）人群中，本研究 PD-L1 CPS＜1 的患者占比约 26%；公开数据显示，KEYNOTE-826 研究中 PD-L1 CPS＜1 的患者占比约 11%。由独立数据监查委员会（IDMC）在 ITT 人群中针对 PFS 进行的期中分析显示：与安慰剂联合含铂化疗＋/-贝伐珠单抗相比，卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗在 PFS 有统计学显著改善（全人群，即无论 PD-L1 表达，包含 PD-L1 CPS ≥ 1 人群以及 PD-L1 CPS＜1 人群）。截至本次分析，本研究另一主要研究终点 OS 尚未达到事件数，未做正式的统计分析，但已显示 OS 改善趋势，将按研究计划继续进行。卡度尼利的安全性特征与既往报道的相关临床研究结果一致，无新的安全性信号。卡度尼利一线治疗宫颈癌 III 期研究达到 PFS 主要终点，是继一线治疗胃癌达到主要终点并计划提前提交新药上市申请后，卡度尼利在一线疗法中取得的又一项重磅里程碑进展。境外创新药进展境外部分，本周共有 7 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，1 款申报上市，4 款获批临床。申报上市强生：重磅双特异性抗体向 FDA 递交监管申请11 月 21 日，强生宣布向美国 FDA 递交补充生物制品许可申请（sBLA），寻求批准其双特异性抗体 Rybrevant（amivantamab）联合化疗（卡铂和培美曲塞）治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者的肿瘤带有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失（ex19del）或 L858R 替代突变，并在接受 Tagrisso（osimertinib，奥希替尼）治疗时或治疗后发生疾病进展。既往试验结果显示，与单独化疗相比，Rybrevant 与化疗联合可显著改善此类患者的无进展生存期（PFS，主要终点）。该申请基于 III 期 MARIPOSA-2 研究数据，此前，强生披露了相关试验结果。MARIPOSA-2 是一项 Amivantamab（Rybrevant/埃万妥单抗）联合 lazertinib 及化疗治疗奥希替尼耐药后的 NSCLC 患者的 III 期试验，研究达到双重主要终点，这是首个对奥希替尼后线治疗带来具有临床意义 PFS 改善的 III 期研究。结果显示：中位随访 8.7 个月，相较于化疗组，Amivantamab+化疗组和 Amivantamab+Lazertinib +化疗组可分别显著降低 52% 和 56% 的疾病进展或死亡风险，中位 PFS 分别为 6.3 个月以及 8.3 个月（vs 化疗组 4.2 个月），1 年 PFS 率分别为 22%、37%（vs 化疗组 13%）。此外，可同时显著改善颅内 PFS 和 ORR。颅内 PFS 方面，Amivantamab+化疗组和 Amivantamab+Lazertinib +化疗组可分别显著降低 45% 和 42% 的颅内疾病进展或死亡风险。ORR 方面，Amivantamab+化疗、Amivantamab+Lazertinib +化疗两组分别为 64%、63% ，而化疗组为 36%。不过，中位 OS 尚未成熟，与单独化疗组相比，两组联合疗法均有获益趋势 OS，HR 分别为 0.77 和 0.96。获批临床复宏汉霖：EGFR 靶向 ADC HLX42 获美国 FDA 临床试验许可11 月 23 日，复宏汉霖宣布，基于与宜联生物的合作，公司开发的抗体偶联药物（antibody-drug-conjugate，ADC）注射用 HLX42 的新药临床试验（IND）申请已经获得 FDA 许可，拟用于晚期/转移性实体瘤的治疗。这是继中国国家药品监督管理局（NMPA）临床试验批准后，HLX42 取得的首个境外临床试验许可。HLX42 为一款靶向表皮生长因子受体（EGFR）的新型 ADC 候选药物，由高度特异性的人源化 lgG1 EGFR 抗体分子、可裂解的新型连接子-荷载毒素偶联制备而成，其药物抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR）约为 8。HLX42 的荷载毒素为一种新型 DNA 拓扑异构酶 I（Topoisomerase I）小分子抑制剂，通过造成 DNA 双链断裂，阻断 DNA 复制，从而导致肿瘤细胞凋亡。静脉输注后，HLX42 的连接子-毒素能够在肿瘤微环境中特异性裂解释放具备较强的旁观者杀伤效应，独特的作用机制使得 HLX42 较同类 ADC 产品具有更大的治疗窗口，增强 ADC 在实体肿瘤中的治疗效果。兼具抗体分子的高度靶向性和细胞毒素的强大杀伤力，HLX42 已经在临床前研究、药代动力学研究及安全性评价中展现出良好的抗肿瘤活性和安全性。在第三代 EGFR TKI（奥希替尼）或 EGFR 单克隆抗体（西妥昔单抗）耐药的非小细胞肺癌及结直肠癌肿瘤模型中，HLX42 显示出良好的肿瘤杀伤效果。多说一点本周百济、海思科、阿斯利康等达成多项医药交易。13.3 亿美元！百济引进昂胜医药 CDK2 抑制剂11 月 21 日，百济神州、昂胜医药双方联合宣布一项授权合作协议，百济神州获得一款在研、即将提交新药临床试验（IND）申请的口服细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2）抑制剂的全球独家许可权利。根据协议条款，昂胜将获得一笔首付款，并基于取得的特定研发、注册和商业化里程碑，有权获得至多 13.3 亿美元的总交易额款项，以及分级销售特许使用费。最高 4.62 亿美元！海思科 DPP1 抑制剂实现海外授权11 月 20 日，海思科宣布与意大利 Chiesi Farmaceutici S.p.A. 达成协议，将具有自主知识产权的 1 类新药 HSK31858 片在大中华区（包括港澳台）以外的权益有偿许可给 Chiesi。在这笔交易中，海思科有望获得最高合计 4.62 亿美元的价款，并获得实际年净销售额最高两位数的销售提成，协议生效后将收到首次付款 1,300 万美元。HSK31858 是海思科自主研发的一种口服、强效和高选择性的二肽基肽酶 1（Dipeptidyl Peptidase 1, DPP1）小分子抑制剂，临床拟用于治疗支气管扩张症及急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征引起的下呼吸道疾病。截至目前，全球尚未有同靶点药物获批上市。HSK31858 已分别在澳洲和中国完成了 I 期临床试验，现正在中国开展 II 期临床试验。超 4 亿美元！阿斯利康引进祐森健恒 KRAS G12D 抑制剂11 月 20 日，国内药企又达成了一项新药出海授权。祐森健恒宣布与阿斯利康就临床前 KRAS G12D 抑制剂 UA022 达成全球独家授权协议，AZ 将支付 2400 万美元首付款和最高 3.95 亿美元的潜在开发和商业化里程碑款，以及基于净销售额的分级特许权使用费。详见 Insight 往期报道>>>阿斯利康继续「扫货」国产创新药封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 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