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Nature:一篇5000字「核药」报告
2024-06-19
·
医药魔方Pro
最近几年,靶向放射性药物(targeted radiopharmaceuticals)赛道势头火热,吸引大型制药公司和投资者纷纷涌入。 与其他
癌症
疗法相比,放射性药物有其独特的优势。这类药物通过“粉碎”DNA达到杀伤
肿瘤
细胞的目的,这种作用机制最大限度地减少了耐药性,并带来了丰富的联合治疗机会,特别是与免疫疗法的联合。此外,放射性药物是真正能够实现诊疗一体化的药物,在使用治疗性同位素之前或者同时,可以使用诊断性同位素确定患者的
肿瘤
位置和治疗情况,这种方法改善了患者选择及给药准确性。靶向放射性药物还扩大了可成药靶点的范围,一些放射性同位素非常有效,即使是低表达的靶点也可能吸引足够的放射性分子来摧毁癌细胞。 这些优势,叠加
诺华
两款明星靶向放射性药物——
Lutathera
和
Pluvicto
强大的疗效数据及市场表现,触发了这一赛道数十亿美元的biotech收购(下表),其中包括了核药赛道全球领导者
诺华
的多次加码。 尽管靶向放射性药物的开发仍有多项挑战需要克服,例如,由于不可阻挡的放射性衰变,放射性药物很难生产及配送,因此确保可靠的同位素供应并非易事;此外,产业下游缺乏核医学专家和治疗设施来管理放射性药物,一些医院在管理放射性生物废物方面也面临挑战,但靶向放疗的发展为改善
癌症
治疗带来了全新的机会。 靶向放射性药物(也被称为放射性配体疗法、RDC等)与ADC同属偶联药物,结构相似,一般包含四部分:放射性同位素(radioisotope)、螯合剂(chelator,负责稳定或“笼化”放射性核素,以防止核素在到达目的地之前伤及无辜)、靶向配体(负责精准识别和结合
肿瘤
靶点)及连接子(linker,负责连接靶向配体和螯合剂)。这样的结构为开发者提供了巨大的创新空间。越来越多的公司和机构开始研究多种排列及组合。 “创造一款好的靶向放射性药物,与其说是科学,不如说是艺术。”Advanced Accelerator Applications前CMO Germo Gericke说道(2017年,
诺华
以39亿美元的价格收购
Advanced Accelerator Applications
,获得了放射性配体药物
Lutathera
和相关技术平台)。 β核素之外
诺华
的
Lutathera
和
Pluvicto
分别于2018年和2022年获得批准,两者都使用了同位素lutetium-177以产生β粒子。在晚期疾病患者的III期试验中,
Lutathera
和
Pluvicto
相对于标准治疗显著提高了总生存期。最近,在NETTER-2试验中,
Lutathera
联合
octreotide
一线治疗新诊断的
胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)
NET
)将死亡或进展风险降低了72%。
Pluvicto
同样收获了好消息:在化疗前使用,使放射学无进展生存期增加了一倍以上。
诺华
预计将在2024年申请额外批准
Pluvicto
治疗早期疾病。预计
Pluvicto
每年的最高销售额将超过20亿美元。
诺华
现在希望将这些药物以及更广泛的放射性药物产品线扩展到更多的
肿瘤
和疾病阶段。一些其他公司也同样看到了靶向放射性药物赛道的机会,近两年,多家公司获得了最新融资。 许多下一代放射性药物采用了发射α粒子的放射性核素。α粒子具有传能线密度(Linear Energy Transfer,LET)高、电离辐射效应大、细胞杀伤效率高和射程短的特点,通常在组织中穿透距离约40-100 μm(<10个细胞直径)。α粒子的高LET可使
肿瘤
细胞核中的DNA双螺旋链断裂而引起细胞凋亡,并且所需放射性剂量较低,数个穿过细胞核的α粒子足以杀死细胞,且由于射程短,不会伤害附近的健康细胞(β粒子LET远低于α粒子,但穿透力高于α粒子,其在生物组织中可穿透几百个细胞,发挥交叉火力效应,可破坏并消灭邻近的癌细胞)。对β放射性治疗药物产生“抗性”的患者可能会受益于α放射性治疗药物。 一些与
Lutathera
和
Pluvicto
具有相同靶点的α放射性治疗药物目前取得了不错的开发进展,例如
RayzeBio
公司(已被
BMS
收购)靶向
SSTR2
的
RYZ101
(核素为actinium-225,III临床)、
Fusion Pharmaceuticals
公司(已被AZ收购)靶向
PSMA
的
FPI-2265
(核素也为actinium-225,II/III期临床 )。
actinium-225(Act-225)
也在
拜耳
、
Convergent Therapeutics
和
Actinium Pharmaceuticals
的临床项目中发挥作用。此外,
诺华
最新收购
Mariana
Oncology,也收获了基于Act-225的先导项目
MC-339
。 α粒子的另一个优势在于它能够利用免疫系统,这对于持久的抗癌效果至关重要。用任何一种电离辐射照射
肿瘤
细胞都会产生新抗原,这可能会使
肿瘤
对免疫疗法敏感。与低能的β粒子相比,α粒子的短程高能量打击使其成为更好的新抗原“产生器”。 α放射性治疗药物的另一个潜在优势是方便:接受
Lutathera
或
Pluvicto
治疗的患者必须在治疗后至少一周内远离孕妇和儿童,因为
Lu-177
的半衰期为一周,并且会发出β和γ射线,这两种射线都比α粒子传播得更远。 据医药魔方NextPharma®数据库,虽然目前还没有使用Act-225或Pb-212的靶向α放射性药物获批上市,但已有超70个管线在研,其中20多个项目已经进入临床开发阶段。 “尽管业界对α放射性药物展现出巨大的热情,但目前的人类数据并不多。”
MSKCC
的Jason Lewis教授警告说。在不久前的ASCO年会上,
强生
公布了其基于Act-225的
前列腺癌
候选药物
JNJ-69086420
的I期数据,结果显示,57例接受治疗的患者中,有4名患者因治疗相关不良事件而死亡,同时在先前接受了大量治疗的患者中,出现了“深刻而持久”的反应。 “对于Act-225来说,长期的安全性仍然没有定论。”Germo Gericke说道。 α同位素之战:Act-225 or
Pb-212
一个与Act-225相关的主要担忧是刺激衰变:该同位素衰变成几个“子”同位素,释放出更多的α射线。这可能会增加效力,但如果这些“子”同位素逃离
肿瘤
环境,也可能带来安全风险。
RayzeBio
在2023年发布了
RYZ101
剂量学亚研究的成像数据,表明大部分α辐射仍留在
肿瘤
内。虽然令人放心,但这些数据仅来自少数患者。此外,Act-225及其子代仅在其衰变链的某些点释放成像(γ)射线,因此其活动难以精确测量。 lead (Pb)-212另一种受行业追捧的发射α粒子的放射性核素,其衰变链更“干净”,只发射一个α粒子,因此杂散辐射的风险更小。它还可以与适合成像的发射γ射线的同位素
Pb-203
配对。在成像和治疗中使用相同的元素可以确保匹配的生物分布。使用不同的元素意味着你不知道你看到的(吸收)模式是否与治疗完全相同。不过,
Pb-212
11小时的半衰期给物流和运输带来了巨大的挑战。Act-225需要超过10天的时间才能衰减到初始数量的一半,但这给废物管理带来了更大的负担。
Pb-212
的支持者认为,其快速衰变带来的短暂高能冲击可能增强了这种同位素使免疫系统敏感的能力。由于
Pb-212
的清除速度很快,
肿瘤
浸润淋巴细胞可以聚集在一起发挥作用,而不会像使用Act-255那样受到长期辐射的损害。有临床数据显示,单次注射Perspective Therapeutics的
MC1R
靶向
黑色素瘤
候选药物([212Pb]
VMT01
)后,
肿瘤
浸润淋巴细胞(包括
CD8
T细胞)显著增加,该候选药物也正在与
BMS
的
PD-1抗体Opdivo
PD-1
抗体Opdivo联合进行测试。 临床前研究显示,将一系列靶向放射性药物与检查点抑制剂相结合,总生存期获得改善,但相关临床数据还不完善。 核素供应也影响了Act-225与
Pb-212
的竞争。几年前,
Pb-212
比Act-225更难获得,这也帮助解释了为什么基于Act-225的候选药物进展更快。后来,形势发生了变化。生产Act-225需要专门的设备,如回旋加速器或核反应堆,需要一个单独的供应链,
BMS
和
RayzeBio
的III期试验RYZ101最近因Act-225短缺而推迟。开发商们正在疯狂签订供应协议,一些公司则选择直接收购相关供应商。
Pb-212
供应方面,包括
Orano Med
、
Perspective
和
Artbio
在内的公司已经开发了自己内部(in-house)的
Pb-212
生成方法。
FDA
似乎对于α放射性药物持开放态度。2024年2月,
RadioMedix
和
Orano Med
基于Pb-212的GEP-
NET
候选药物AlphaMedix(II期临床)成为首个获得
FDA
突破性疗法认定的靶向α 放射疗法。
FDA
还授予了Perspective Therapeutics基于
Pb-212
的
神经内分泌肿瘤
候选药物(I/IIa期临床)快速通道资格认定。 进化的配体设计 过去几年,靶向放射性药物的配体设计也在不断发展。
Convergent Therapeutics
的联合创始人兼CSO Neil Bander解释说:“我们需要将同位素半衰期与靶向药物的动力学相匹配。”衰变较慢的同位素更适合于停留时间较长的配体,比如抗体;寿命较短的小分子或小肽更适合与快速衰变的同位素匹配。 配体和靶点如何相互作用也影响同位素的选择。举例来说,
Convergent
的II期
前列腺癌
候选药物(225Ac-J591,靶向
PSMA
)将全尺寸抗体
rosopatamab
与缓慢衰减的Act-225连接起来。由于靶向
PSMA
会内化抗体及其偶联核素,因此,Act-225的多步衰变链更有可能被控制。 全尺寸的抗体特异性强,但尺寸及持久力可能是一个缺点:放射性同位素不应该停留太久。相对较小的肽结合了抗体的特异性及靶向亲和力,同时具有更强的
肿瘤
细胞穿透性及更快的清除。现在,很多公司在尝试定制肽,以实现靶点亲和力、
肿瘤
穿透、载荷负载能力及清除特性的最佳组合。其中,限制肾脏积累尤为重要:肾脏倾向于重吸收氨基酸,这有可能导致放射性同位素的积累。包括3B在内的公司已经找到了避免肾脏吸收肽的方法(
FAP
靶向肽技术),肽可以通过尿液排出体外。该公司的技术已经授权给
Fusion
、
Debiopharm
和
诺华
。其他一些肽设计也在发展,包括大环肽(比线性肽具有更好的稳定性和药代动力学,代表性公司
PeptiDream
与
诺华
也达成了合作,被
诺华
收购的
Mariana Oncology
也在开发大环肽)、双环肽(代表性公司
Bicycle Therapeutics
已经吸引了
拜耳
和
诺华
等公司)等。 小分子在放射性疗法的复兴中也占有一席之地。
Radionetics
正在探索靶向
GPCR
的小分子与同位素的结合。公司生物学高级副总裁Ana Kusnetzow说:“小分子与多肽之间的差距正在缩小。” 更多靶点 随着同位素和靶向配体的发展,用于靶向放射性药物开发的靶点范围也不断扩大,远远超出了
SSTR2
和
PSMA
。 在许多
癌症
中表达的
FAP
引起了制药界的兴趣。
FAP
并不存在于癌细胞本身,而是存在于周围的组织中。
诺华
肿瘤
开发全球主管Jeff Legos表示,杀死真正的癌细胞“可能需要一些交叉火力”。他认为Lu-177的远距离β射线是理想选择。2022年,
诺华
从
Clovis Oncology
收购了基于Lu-177的
FAP
靶向资产,目前处于I/II期临床。
Ariceum
正在开发一种靶向
PARP
的放射性药物,用于治疗复
发性胶质母细胞瘤
。由于
PARP
恰好位于细胞DNA的顶部,所以短范围的辐射是理想的选择。这类辐射也会降低损伤大脑中邻近神经元的风险。Ariceum将
PARP
抑制剂(本身是一种有效的抗癌药物) 附着在放射性碘-123上,碘-123可以发射超短程俄歇电子(Auger electrons)和γ射线。PARP酶位于俄歇辐射的范围内,并且在DNA损伤时会上调。因此,以辐射损伤DNA应该会导致更多的
PARP
表达和更多的同位素结合,就像一个连锁反应。该公司计划于2024年6月在英国开始I期试验。 俄歇电子是无辐射跃迁引起的低能电子,其作用范围远低于α粒子与β粒子,可直接定位病灶部分而不损伤周围的细胞。迄今为止,工业界对俄歇电子的兴趣不如α粒子与β粒子。但
伦敦国王学院
放射生物学专家Samantha Terry认为,俄歇电子可能在未来的治疗中占有一席之地。虽然俄歇电子不太可能对大
肿瘤
有帮助,但可以对最顽固的癌细胞进行有针对性的“最后一击”,清除
癌症
的最后残余。 在放射性药物管线中,还有很多其他靶点,如
Carbonic anhydrase IX
(代表性项目:TLX250)、
GRPR
(代表性项目:177Lu-NeoBOMB1、212Pb-DOTAM-GRPR1)、CXC4(代表性项目:
90Y-pentixather
)、
KLK2
(代表性项目:
JNJ-69086420
)、
nectin 4
、
glypican-3
、
melanocortin 1 receptor
、
delta-like ligand 3
等。
Orano Med
的CEO Julien Dodet说:“这可能只是一个开始。α辐射如此强大,以至于只需要少数分子到达癌细胞就可以消灭它。这有望大大拓宽潜力靶点的范围,包括低表达的靶点。” 障碍 尽管已有一些下一代放射性药物获批上市,但这类疗法也将面临一些独特的“后勤”挑战。同位素供应、大规模生产、在同位素衰变时间内交付给患者都需要相当的专业知识、设施和协调。
诺华
的4个放射性药物生产基地使其每年可以生产25万剂
Pluvicto
。但即使是这家资源丰富的制药巨头也面临着产能挑战。用一位生物技术公司CEO的话说,其他规模较小的开发商希望
诺华
可以“铺设一条其他人可以驾驶的高速公路”。 不过,
诺华
当前只销售两种下一代放射性药物,都使用相同的放射性同位素。其他的放射性同位素则需要不同的配送和处理基础设施。例如,使用短寿命
Pb-212
的产品必须在靠近治疗中心的地方生产,并且由于发射强烈的γ射线,需要大量的屏蔽。医院和治疗中心必须将基于Act-225的产品废物储存100天(根据指南要求安全的同位素储存至少达10个半衰期),病人可能需要在医院待更长时间。 另一个复杂的问题是,放射性药物必须由训练有素的核医学医生管理。这类医生目前资源并不充分。
Lutathera
和
Pluvicto
的成功吸引了更多的受训者,但是肿瘤学家和核医学专家之间需要协调是另一个挑战(他们可能在不同的site或机构工作)。 一些公司,如
Y-mAbs
正在开发可能有助于解决这些问题的方法。Y-mAbs的两步骤放射性药物技术授权自MSKCC和MIT,用基于抗体的四聚体“预涂”
肿瘤
细胞,这些四聚体结合靶点,然后分解。未结合的片段被迅速排出体外,结合的组分就像“分子魔术贴”一样,吸引在第二步中递送的螯合剂-同位素复合物。第一步的预涂工作由肿瘤学家操作,因为不涉及放射性。第二步需要核医学专家操作,过程将比
Lutathera
所需的5或6小时输液更快,因为只涉及“笼化”的放射性同位素。此外,由于大部分配体复合物在同位素注入之前就被排出体外,因此放射性预计不会持续太久。“对于
Lutathera
,配体-螯合剂在工厂与
Lu-177
结合,并以偶联物的形式运输。在我们的病例中,这种组装发生在病人体内。”Y-mAbs CEO Michael Rossi说道。 Y-mAbs的基于Lu-177的
GD2
(存在于一系列
转移性肿瘤
中)靶向项目目前处于I期临床,用于治疗
小细胞肺癌
、
黑色素瘤
和
肉瘤
。 新的治疗支柱 下一波获批放射性药物可能会与
Lutathera
或Pluvicto采用同样的靶点和/或同位素,但有逐步的改进,如更方便的剂量,疗效的改善等。 除此之外,该领域的支持者正押注使用更广泛放射性同位素、配体和靶点,治疗更广泛疾病类型和阶段的新型放射性药物。产业参与者们认为,下一代放射性药物可能会成为
肿瘤
治疗的新支柱。 2013–2026全球核医学市场预测 据
Evaluate
预测,到2026年,放射性药物疗法的年销售额预计将超过60亿美元。算上诊断试剂,这个数字要翻了一番。这就是投资者不断涌入的原因。同位素供应商及放射性药物开发商
ITM
本月刚刚宣布完成1.88亿欧元最新融资,去年6月5日,该公司也宣布了2.55亿欧元的融资。 未来,携带Act-225或Pb-212的放射性药物的获批将为这个已经因投资者兴趣、并购和许可交易而高涨的领域提供进一步的动力。 “这仍然是一个年轻的行业,未来还有更多机会。” 3B
Pharmaceuticals
的核医学和成像负责人Christiane Smerling说道。 备注:文中图表均来自Nature。 参考资料: [1]Precision radiation opens a new window on cancer therapy(来源:Nature) [2]《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用,引用时请在显要位置标明文章来源;如需转载,请给微信公众号后台留言或发送消息,并注明公众号名称及ID。 免责申明:本微信文章中的信息仅供一般参考之用,不可直接作为决策内容,医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。
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