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《自然》子刊盘点:治疗
银屑病
的现有疗法及研发管线
2024-02-05
·
药明康德
临床研究
▎
药明康德
内容团队编辑
银屑病
(又称“
牛皮癣
”)是一种由T淋巴细胞介导的
慢性炎症性疾病
,影响着全球2-3%的人口。该病患者的皮肤细胞会过度生成,从而引起
发炎
、鳞屑性斑块,有时还伴有
瘙痒
或
疼痛
。这种疾病除了影响患者的身体健康以外,也成为了包括情绪健康、人际关系和日常生活的压力源。好在近年来,针对
银屑病
的疗法有了一定的进展。其中,TH17/
IL-17
通路已被证明在
银屑病
的发病机制中扮演着重要的角色,而如
IL-17
、
IL-23
、
肿瘤坏死因子(TNF)
等
炎症
介质则成为了治疗该病的关键靶点。近期,《自然》杂志子刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇文章,对
银屑病
治疗领域现有的治疗方法和新兴在研疗法进行了盘点。在今天的文章中,
药明康德
内容团队将与读者一道分享该领域的治疗、研发现状。治疗
银屑病
的现有疗法
银屑病
的治疗取决于疾病的类型、部位和程度。大多数
局限性、斑块型银屑病
可以使用局部治疗,而对于严重、广泛分布的
银屑病
,可以使用各种全身性的药物,具体可分为以下几类:1. 局部治疗在治疗
轻度银屑病
方面,局部糖皮质激素治疗是一种有效的治疗方法,但长期使用可能会导致疗效下降和皮肤萎缩。维生素D类似物钙泊三醇(calcipotriene)和
维甲酸衍生物他扎罗汀(tazarotene)
也是有效的局部疗法。2. 全身性小分子疗法免疫抑制剂
甲氨蝶呤
在
银屑病
患者,特别是伴有
银屑病性关节炎
的患者中疗效显著。其他免疫抑制剂如
羟基脲
、6-巯基鸟嘌呤、
硫唑嘌呤
和环孢霉素也时常被用于治疗
银屑病
。
阿维A酸(acitretin)
是一种口服
维甲酸
,也可用于治疗严重
银屑病
,但由于其致畸性作用,其使用受到限制。口服
磷酸二酯酶4(PDE4)
抑制剂阿普斯特(apremilast)也已获批用于治疗
银屑病
和
银屑病性关节炎
。除上述疗法外,2022年9月,
中重度银屑病
口服疗法领域迎来了近10年来的首个创新——美国FDA批准了首款用于治疗
中重度银屑病
成人患者的
TYK2
抑制剂。
TYK2
是
JAK
家族成员之一,是一种介导
IL-23
、
IL-12
和I型干扰素(IFN)信号转导的细胞内信号激酶。此前,靶向
JAK
家族成员的多种抑制剂已经获得批准,用于治疗
炎症
和免疫应答相关的多种疾病。但由于
JAK
家族成员可以介导多种细胞因子的信号通路,业界关注的一个问题是如何降低它们可能带来的副作用。
Deucravacitinib
则很好地解决了这个难题。它是一款通过靶向结合假激酶(pseudokinase)蛋白域抑制激酶活性的别构抑制剂,能够与
TYK2
的调节性结构域相结合,将
TYK2
“锁定”在失活的状态,从而选择性抑制
TYK2
的活性,避免抑制
JAK
家族的其它蛋白JAK1-3。不仅如此,
deucravacitinib
在药物开发时还使用了氘代手段来增强化合物的稳定性。在支持其上市的两项3期临床试验中,
deucravacitinib
使过半
银屑病
患者的皮肤症状几乎完全清除,而且这一比例随着治疗的持续进一步提高。此外,
deucravacitinib
的疗效持久,超过80%的患者在接受治疗52周后仍然能够维持症状缓解状态。目前,该疗法在欧盟和中国也已获批。3. 靶向促炎细胞因子的生物制品在过去的二十年中,靶向促炎细胞因子的生物制剂已成为
中度至重度斑块型银屑病
的重要治疗选择。从2004年开始,第一批用于治疗
银屑病
的生物制品是靶向
TNF
的单克隆抗体,包括
依那西普(etanercept)
、
英夫利昔单抗(infliximab)
和
阿达木单抗(adalimumab)
。随后,靶向T17/
IL-17
通路、
IL-17
家族或其受体,以及
IL-23
的单克隆抗体开始涌现并先后获批上市,包括
ustekinumab
、
secukinumab
、
ixekizumab
、
brodalumab
、
risankizumab
,、
tildrakizumab
、
guselkumab
等等。2021年9月,一款与众不同的的
IL-17
靶向单克隆抗体bimekizumab在欧盟和英国获批上市了,随后于2023年10月在美国获批。这款单克隆抗体的特殊之处在于它能够同时抑制
IL-17A
和
IL-17F
这两种细胞因子,它也是全球首款获得批准用于治疗
银屑病
的
IL-17A
/
IL-17F
抑制剂。▲
Bimekizumab
的工作机理示意图(图片来源:参考资料[2])
IL-17A
与
IL-17F
具有大于50%的结构同源性和重叠的生物学功能,它们在多种发炎的人体组织中均上调,并与其他促炎细胞因子,例如
TNF
协同作用,放大
炎症
反应。同时结合这两种细胞因子,阻止它们与细胞表面表达的IL-17受体相互作用,让
bimekizumab
能更好地发挥抗
炎症
的功能。在支持其上市的三项3期临床试验中,接受
bimekizumab
治疗的患者在皮肤症状清除(PASI 90和IGA 0/1)方面的改善优于常见的获批
银屑病
疗法。不仅如此,
bimekizumab
的疗效也十分持久。在这些研究中,患者在接受治疗后第16周时获得的临床缓解可以维持长达一年。治疗
银屑病
的新兴在研疗法目前,用于治疗
银屑病
的在研疗法依然围绕着
PDE4
、
IL-17
、
IL-23
、
TYK2
、
JAK1
等经过验证的靶点进行开发。这其中,进展较快的为靶向
JAK
家族成员的疗法。下面,我们将对其中一些已有较多临床结果的在研疗法进行介绍。▲治疗
银屑病
的新兴在研疗法列表(图片来源:
药明康德
内容团队根据参考资料[1]制图)药物名:TAK-279TAK-279是由
Nimbus
的全资子公司
Nimbus Lakshmi
开发的一种高选择性、口服别构
TYK2
抑制剂,正在被评估用于治疗多种
自身免疫性疾病
。2022年12月,
武田
以40亿美元的预付款和20亿美元的商业里程碑付款达成了对
Nimbus Lakshmi
公司及其
TYK2
抑制剂TAK-279(此前被称为
NDI-034858
)的收购。在临床前研究中,
TAK-279
表现出优异的功能选择性和广泛的治疗范围。在1期临床研究中,
TAK-279
显示出良好的耐受性、探索性临床活性的剂量依赖性趋势、以及支持每天一次固体口服用药的药代动力学特征。2023年3月,
武田
公布了
TAK-279
在
中重度斑块状银屑病
患者中的2b期临床试验的积极结果。该研究达到其主要和次要终点,在12周时,与安慰剂组相比,5 mg、15 mg和30 mg
TAK-279
给药组中达到
银屑病
皮损面积和严重程度指数(PASI)降低75%、90%和100%的患者比例更高,并具有统计学意义。2023年9月,
武田
公布了
TAK-279
用于治疗
活动性银屑病关节炎
患者的2b期试验的积极结果。分析显示,该试验达到主要终点,与安慰剂相比,有较高比例接受每日一次
TAK-279
治疗的患者在第12周时其疾病体征和症状得到至少20%的改善。该疗法目前已进入3期临床阶段。药物名:DC-806DC-806是
礼来(Eli Lilly and Company)
通过收购
DICE Therapeutics
公司获得的一款口服
IL-17
抑制剂。2022年10月,
DICE Therapeutics
公布了
DC-806
用于治疗
银屑病
的1期临床试验的积极结果。结果显示,治疗4周后,
DC-806
高剂量组的PASI比基线时减少的平均百分比为43.7%,而安慰剂组为13.3%。基于这些积极结果,
DC-806
目前已推进到2期临床阶段,进一步检验其用于治疗
银屑病
和其它
自身免疫性和炎症疾病
的疗效。与
DC-806
相比,该公司的一款口服
IL-17
抑制剂DC-853具有更好的效力和代谢稳定性,目前正在1期临床试验中接受检验。药物名:JNJ-2113JNJ-2113是
强生
旗下
杨森公司(Janssen Biotech)
与
Protagonist Therapeutics
合作开发的针对IL-23受体的拮抗多肽,不仅能通过口服吸收,也能高亲和力地结合
IL-23R
。
IL-23
/
IL-23R
信号通路在免疫介导的
炎症性疾病
,包括
银屑病
的发病机制中起关键作用。
JNJ-2113
能选择性地有力阻止
IL-23
的信号通路和下游
炎症
细胞因子的产生。2023年7月,两家公司共同宣布JNJ-2113在一项针对
中度至重度斑块状银屑病
成年患者的2b期临床试验中达到了所有主要和次要疗效终点。在第16周时,接受
JNJ-2113
治疗的患者中,达到PASI 75(主要终点)以及PASI 90和PASI 100的患者比例均超过安慰剂组。这些研究结果支持其进入3期临床开发。药物名:OrismilastOrismilast是由
Union Therapeutics
公司开发的下一代高效
PDE4
抑制剂。在一项2a期研究中,使用
orismilast
的即时释放制剂在第16周相较于安慰剂显著改善了患者的PASI评分。在健康受试者中,
orismilast
的改良释放制剂与即时释放制剂具有类似的药代动力学特性,但在胃肠道上的副作用更少。因此,该公司决定随后的开发将基于改良释放制剂。2023年,
Union Therapeutics
公司报告了
orismilast
的2b期临床试验结果。在第16周时,40-49%接受
orismilast
治疗的患者达到了PASI 75,而接受安慰剂治疗的患者仅有17%达到了这一指标。该研究中未发现新的安全信号,证实了
PDE4
类药物具有良好的安全性。药物名:ME3183ME3183是
Meiji Seika Pharma
公司发现的一种口服高活性、选择性
PDE4
抑制剂。在临床前研究中,该候选疗法对
TNF-α
信号的抑制效果比现有的口服型
银屑病
PDE4
抑制剂高出约30倍,展现出更强的抗炎效果。同时,
ME3183
在大脑中的分布水平足够低。2023年8月,该公司宣布,在美国和加拿大进行的针对
中重度斑块状银屑病
患者的2期临床试验中,
ME3183
达到了基于PASI-75的主要终点。与安慰剂组相比,
ME3183
治疗组的PASI-75改善比例明显更高。此外,接受
ME3183
治疗的患者在用药早期PASI即有所改善。研究还表明,
ME3183
的安全和耐受性良好。在无数科学家和新药研发人员的共同持续努力下,我们在短短二十年多间就见证了
银屑病
治疗领域的重要进展。期待在不久的将来,目前的在研疗法能尽快取得更多积极结果,也希望看到更多创新机制疗法和有效治疗靶点的涌现,为此类患者提供更广阔的治疗选择空间。大家都在看
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Bimekizumab
Overview. Retrieved September 6, 2021, from https://www.creativebiolabs.net/
bimekizumab
-overview.htm免责声明:
药明康德
内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表
药明康德
立场,亦不代表
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机构
无锡药明康德新药开发股份有限公司
Nimbus SRL
Nimbus Lakshmi, Inc.
[+9]
适应症
银屑病
炎症
瘙痒
[+6]
靶点
IL-17
IL-23
TNF
[+9]
药物
他扎罗汀
甲氨蝶呤
羟基脲
[+19]
标准版
¥
16800
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