恒瑞信达…国内药企全力出击 ADC!超 50 款新药闪耀 AACR

2024-03-12
AACR会议抗体药物偶联物临床3期临床结果临床申请
2024 年美国癌症研究协会(AACR)年会将于 4 月 5 日~10 日在美国圣地亚哥召开,目前,官网已经公布了部分摘要信息,Insight 数据库也已收录了 800+ 数据。鉴于临床结果相关的摘要正文将在会议开始当天公布,本文从已公布摘要中选取了部分国内企业的 ADC 项目进行分享。这其中不少是首次披露的新项目,或是首次公布已有项目的靶点、载荷信息等。开篇之前,先通过 Insight 数据库窥视一下当前全球 ADC 药物热门靶点 Top20,以辅助了解本文所述国内企业 ADC 靶点竞争程度。ADC 药物热门靶点 Top20来自:Insight 数据库网页版(下文如无特殊标注,为统一来源)以下,笔者主要从靶点的角度,选取竞争不是非常激烈的项目做简要介绍。恒瑞医药:5 款 ADC 亮相,4 个新项目首次公开恒瑞医药亮相 2024AACR 项目   DP03923-000-9106;靶点:LIV-1LIV-1 是锌转运蛋白家族的成员,因为其在肿瘤中表达广泛,而正常组织表达有限,使 LIV-1 成为 ADC 研发的有希望靶点。目前,该靶点全球在研 ADC 药物只有 7 款,进展最快的是 Seagen/默沙东Ladiratuzumab vedotin,已进入 II 期临床。初步临床结果显示,Ladiratuzumab vedotin 在 TNBC 中有很好的疗效(ORR = 32%),但 HR+/HER2-乳腺癌HER2-乳腺癌没有反应(ORR = 0%),且观察到典型的 MMAE 相关不良事件。SDP03923-000-9106 则是恒瑞研发的一款靶向 LIV-1 ADC,采用了可裂解的 linker 加上恒瑞自主研发的强效拓扑异构酶 I 抑制剂依沙替康衍生物(推测为 DXh),DAR 为 6。在 LIV-1 高表达乳腺癌细胞系中,SDP03923-000-9106 表现出较强的抑制作用,IC50 为 5.36 nM。在 LIV-1 高表达患者来源的乳腺癌模型中,3 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量下均显示出明显的肿瘤消退,并且 3 mg/kg 剂量下,SDP03923-000-9106 显示出比 BMK-MMAE(恒瑞根据公开的 Ladiratuzumab vedotin 结构合成)更强的抗肿瘤活性 (TGI: 109%)。这些临床前的研究结果支持该药物进入临床研究,恒瑞在 AACR 摘要中表示已经向 NMPA 提交 IND 申请。   HRA00130-C004;靶点:DLL3DLL3 在 SCLC 和其他高级别神经内分泌肿瘤细胞表面上调和异常表达,而在正常组织中的表达有限,因此,DLL3 被认为是治疗 SCLC肿瘤的潜力靶点。其实,在很早的时候艾伯维就布局了靶向 DLL3 的 ADC 药物 Rovalpituzumab tesirineRova-T,引进自 Stemcentrx,载荷:DNA 交联剂),但在 2019 年宣布停止开发,原因是 Rova-T 作为晚期 SCLC 一线维持治疗的一项 3 期试验显示,与安慰剂相比,Rova-T 并没有显示出生存获益。业内认为 Rova-T 失败的原因之一可能是毒素,而不是靶点问题,因此纷纷进行了改毒素、用新的偶联技术继续探索向 DLL3 的 ADC 药物。全球同靶点在研 ADC 项目共 8 个,除艾伯维的项目外,进展最快的是宜联生物,已进入 I 期临床。HRA00130-C004 是一款具有旁观者效应、高 DAR 值的 DLL3 ADC 药物,将恒瑞自研的拓扑异构酶 I 抑制剂 DXh 通过一个可裂解的 Linker 与人源化 IgG1 抗体连接。在旁观者杀伤体内实验中,HRA00130-C004 在 DLL3 高表达和 DLL3 低表达异种移植模型中产生了显著和持续的肿瘤生长抑制。HRA00130-C004 在给药剂量为 3 mg/kg 和 10 mg /kg 的动物试验中表现出良好的 PK 谱和分子完整性。此外,HRA00130-C004 在大鼠和食蟹猴中耐受性良好,无相关不良反应,具有良好的安全性。综上所述,利用恒瑞 DXh 平台,HRA00130-C004 表现出了强大的疗效潜力和良好的安全性。这些数据支持 HRA00130-C004 的未来临床研究。除上述两款 ADC 新药外,恒瑞此次还公布了靶向 PSMA、tissue factor (TF) 的 ADC 新药,据 Insight 数据库显示,目前恒瑞布局的 ADC 药物超过 20 款。信达生物:3 款 ADC 亮相,2 个新项目首次公开信达生物亮相 2024AACR 项目   靶向 Trop2 的免疫刺激抗体偶联物(ISAC)本次 AACR 大会摘要中,信达公布了一款靶向 Trop2 抗体偶联 TLR7/8 激动剂。在体内,该分子有效地抑制了不同 TROP2+ 异种移植肿瘤TROP2+ 异种移植肿瘤的生长,并增强了 ADC 的杀伤能力,在动物模型中表现出可接受的安全性。布局 Trop2 靶向的 ISAC 药物并不多,除了信达生物第一三共也发表过相关专利;此外,启德医药博瑞医药在本次 AACR 摘要中也披露布局了该靶点的 ISAC,不过药物形式是偶联双药的 ADC,其中一个是细胞毒药物,另一个是免疫激动剂。这些新药目前都处于早期阶段,具体临床疗效,值得持续追踪。据 Insight 数据库显示,目前信达生物共有 9 款 ADC 药物,ISAC 类药物除了 Trop2 这个靶点外,还有一款 CLDN-18.2 抗体偶联 TLR7/8 激动剂,用于治疗胃癌,目前也处在临床前阶段。   IBI3001;靶点:B7-H3/EGFRIBI3001 是一款 B7-H3/EGFR 双抗 ADC 药物,采用了定点偶联的方法,该研究入选了 2024AACR「突破性研究」。信达是最早布局 B7-H3/EGFR 双抗的企业(代号:IBI334),目前正在开展一项实体瘤的 I/II 期临床,进度最快;本次的 ADC 也是在双抗基础上做的进一步延伸,是一款潜在的 FIC 药物,具体摘要内容会在 4 月 5 日公布。多禧生物:6 个 ADC 新药披露靶点/载荷信息多禧生物亮相 2024AACR 项目   DXC006;靶点:NCAM1CD56,也称神经细胞黏附分子 1(NCAM1),几乎在所有的神经母细胞瘤、95% 的小细胞肺癌和 78% 的多发性骨髓瘤患者中都过度表达,而在正常组织表达量低,使其成为肿瘤治疗的潜在靶点。DXC006 是人源化抗 CD56 抗体通过可裂解的多肽连接子与拓扑异构酶 I 抑制剂 CPT113 相连。体外对多个类型癌细胞表现出强效抗肿瘤活性,IC50 为 0.0046~0.061 nmol/L。在大鼠和猕猴表现出中良好的药代动力学和安全性,有望在临床应用中进行探索。目前,全球共有 4 款靶向 CD56 的 ADC 药物在研,进展最快的是 ImmunoGen/Vernalis Researchy 研发的 Lorvotuzumab mertansine,目前正在开展用于多种实体瘤的 II 期临床。多禧生物DXC006 正在开展血液瘤实体瘤的 I 期临床,进度全球第二。   DXC008;靶点:STEAP1STEAP1 属于前列腺六跨膜上皮抗原(STEAP)家族,是一种在前列腺癌中经常表达的细胞表面蛋白,在非前列腺组织表达有限。第一个布局该靶点 ADC 药物的是罗氏旗下基因泰克 Vandortuzumab Vedotin,已经完成 I 期临床,用于治疗表达 STEAP1 的去势抵抗性前列腺癌STEAP1 的去势抵抗性前列腺癌,显示出可接受的安全性。然而,由于靶标表达水平低和常见的与 MMAE 相关的不良反应,许多患者对 Vandortuzumab Vedotin 不响应。在此背景下,多禧生物开发了 DXC008,它是通过可裂解的多肽连接子将抗 STEAP1 抗体与 Tubulysin B 类似物链接而成。DXC008 不仅对 STEAP1 具有良好的亲和力,还对 PSMA 具有适度的亲和力。DXC008 对多种前列腺肿瘤细胞具有几十 ~ 100 皮摩尔浓度 (pM) 的抑癌活性,体外 90 分钟内化率超过 60%。在体内,在 STEAP1PSMA 高表达和中等表达的异种移植物模型中,低剂量 1 mg/kg 单次注射显示出持久抗肿瘤反应。在小鼠体内单次注射最大耐受剂量 (MTD) 在 120 mg/kg 以上。DXC008 已被推进到 NHP 毒性研究阶段,有望成为对前列腺癌具有更宽治疗窗口的 STEAP1/ PSMA 靶向 ADC。普方生物:两个 ADC 披露靶点信息普方生物亮相 2024AACR 项目   PRO1106;靶点:SLITRK6SLITRK6 在某些上皮性肿瘤中高表达,包括尿路上皮、肺部、乳腺癌胶质母细胞瘤,而在正常组织中表达微弱。目前布局该靶点的只有安斯泰来/Seagen 的 ADC 药物 Sirtratumab vedotin,已经在膀胱癌尿路上皮癌中进行了概念验证,其中尿路上皮癌 I 期临床已完成,结果发表在 2016 年 ASCO 上,整体 ORR 为 30%。PRO1106 是由靶向 SLITRK6 的人源化 IgG1 和基于拓扑异构酶 1 抑制剂的连接子-载荷 sesutecan 组成,该链接子-载荷已经在之前多个新药的临床研究中经过验证。体外试验显示,PRO1106 的靶标结合能力优于 Sirtratumab;在膀胱癌食管鳞癌细胞来源异种移植模型中,PRO1106 显示出强大的肿瘤生长抑制作用。在动物模型中,表现出比 Sirtratumab vedotin 更稳定的 PK,循环中毒素释放极小,且未观察到明显毒性。总之,PRO1106 是建立在经临床验证的连接子-载荷基础上、针对经临床验证的靶点的 ADC,且在临床前药理学研究中显示出有希望的数据。由于皮肤中 SLITRK6 的表达几乎可以忽略不计,与当前膀胱癌标准 ADC 疗法(enfortumab vedotin)在患者中导致显著的皮肤相关毒副作用相比,PRO1106 可能为该类患者提供一种新的选择。另一款 PRO1286,靶点为 EGFR/MET,目前同靶点 ADC 药物共有 9 款,进展最快的是阿斯利康/BSP PharmaceuticalsAZD9592,已进入临床 I 期,其余 8 款均为国内企业研发,且均处于临床前阶段。除上述企业外,另有不少国内企业公布了 ADC 新项目、靶点信息、载荷信息等,鉴于篇幅有限,统一汇总到如下表格中。2024 AACR 国内企业 ADC 项目来自:Insight 人工整理(如有纰漏请指正)综上可以看出,中国企业在 ADC 领域的新药研发如火如荼,很多靶点组合的布局处于全球前列;除了传统的 ADC 药物很多企业也在积极布局下一代 ADC,比如双抗 ADC、免疫刺激抗体偶联物(ISAC)、双药 ADC 等,相信越来越多国内企业会乘着 ADC 的东风飞起。本次 AACR 大会上还会有多家企业公布 ADC 最新的临床结果,比如,科伦将公布 SKB264 用于晚期 NSCLC 的最新疗效和安全性数据;康宁杰瑞将公布 JSKN003 晚期实体瘤 1 期临床研究结果;映恩生物将公布 B7-H3HER3 两项 ADC 的最新临床结果。相关信息将在 4 月 5 日公布,我们拭目以待。封面来源:站酷海洛 Plus免责声明:本文仅作信息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。编辑:HebePR 稿对接:微信 insightxb投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn
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