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恒瑞
、
信达
…国内药企全力出击 ADC!超 50 款新药闪耀 AACR
2024-03-12
·
Insight数据库
AACR会议
抗体药物偶联物
临床3期
临床结果
临床申请
2024 年美国癌症研究协会(AACR)年会将于 4 月 5 日~10 日在美国圣地亚哥召开,目前,官网已经公布了部分摘要信息,Insight 数据库也已收录了 800+ 数据。鉴于临床结果相关的摘要正文将在会议开始当天公布,本文从已公布摘要中选取了部分国内企业的 ADC 项目进行分享。这其中不少是首次披露的新项目,或是首次公布已有项目的靶点、载荷信息等。开篇之前,先通过 Insight 数据库窥视一下当前全球 ADC 药物热门靶点 Top20,以辅助了解本文所述国内企业 ADC 靶点竞争程度。ADC 药物热门靶点 Top20来自:Insight 数据库网页版(下文如无特殊标注,为统一来源)以下,笔者主要从靶点的角度,选取竞争不是非常激烈的项目做简要介绍。
恒瑞医药
:5 款 ADC 亮相,4 个新项目首次公开
恒瑞医药
亮相 2024AACR 项目 DP03923-000-9106;靶点:
LIV-1LIV-1
是锌转运蛋白家族的成员,因为其在
肿瘤
中表达广泛,而正常组织表达有限,使
LIV-1
成为 ADC 研发的有希望靶点。目前,该靶点全球在研 ADC 药物只有 7 款,进展最快的是
Seagen
/
默沙东
的
Ladiratuzumab vedotin
,已进入 II 期临床。初步临床结果显示,
Ladiratuzumab vedotin
在 TNBC 中有很好的疗效(ORR = 32%),但
HR
+/
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌没有反应(ORR = 0%),且观察到典型的 MMAE 相关不良事件。SDP03923-000-9106 则是
恒瑞
研发的一款靶向 LIV-1 ADC,采用了可裂解的 linker 加上
恒瑞
自主研发的强效
拓扑异构酶 I 抑制剂依沙替康
衍生物(推测为 DXh),DAR 为 6。在
LIV-1 高表达乳腺癌
细胞系中,SDP03923-000-9106 表现出较强的抑制作用,IC50 为 5.36 nM。在 LIV-1 高表达患者来源的
乳腺癌
模型中,3 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量下均显示出明显的
肿瘤
消退,并且 3 mg/kg 剂量下,SDP03923-000-9106 显示出比 BMK-MMAE(
恒瑞
根据公开的
Ladiratuzumab vedotin
结构合成)更强的抗
肿瘤
活性 (TGI: 109%)。这些临床前的研究结果支持该药物进入临床研究,
恒瑞
在 AACR 摘要中表示已经向 NMPA 提交 IND 申请。 HRA00130-C004;靶点:DLL3DLL3 在
SCLC
和其他高级别神经内分泌
肿瘤
细胞表面上调和异常表达,而在正常组织中的表达有限,因此,
DLL3
被认为是治疗
SCLC
等
肿瘤
的潜力靶点。其实,在很早的时候
艾伯维
就布局了靶向
DLL3
的 ADC 药物
Rovalpituzumab tesirine
(
Rova-T
,引进自 Stemcentrx,载荷:DNA 交联剂),但在 2019 年宣布停止开发,原因是
Rova-T
作为晚期 SCLC 一线维持治疗的一项 3 期试验显示,与安慰剂相比,
Rova-T
并没有显示出生存获益。业内认为
Rova-T
失败的原因之一可能是毒素,而不是靶点问题,因此纷纷进行了改毒素、用新的偶联技术继续探索向
DLL3
的 ADC 药物。全球同靶点在研 ADC 项目共 8 个,除
艾伯维
的项目外,进展最快的是
宜联生物
,已进入 I 期临床。HRA00130-C004 是一款具有旁观者效应、高 DAR 值的 DLL3 ADC 药物,将
恒瑞
自研的拓扑异构酶 I 抑制剂 DXh 通过一个可裂解的 Linker 与人源化 IgG1 抗体连接。在旁观者杀伤体内实验中,HRA00130-C004 在
DLL3
高表达和
DLL3
低表达异种移植模型中产生了显著和持续的
肿瘤
生长抑制。HRA00130-C004 在给药剂量为 3 mg/kg 和 10 mg /kg 的动物试验中表现出良好的 PK 谱和分子完整性。此外,HRA00130-C004 在大鼠和食蟹猴中耐受性良好,无相关不良反应,具有良好的安全性。综上所述,利用
恒瑞
DXh 平台,HRA00130-C004 表现出了强大的疗效潜力和良好的安全性。这些数据支持 HRA00130-C004 的未来临床研究。除上述两款 ADC 新药外,
恒瑞
此次还公布了靶向
PSMA
、tissue factor (TF) 的 ADC 新药,据
Insight
数据库显示,目前
恒瑞
布局的 ADC 药物超过 20 款。
信达生物
:3 款 ADC 亮相,2 个新项目首次公开
信达生物
亮相 2024AACR 项目 靶向 Trop2 的免疫刺激抗体偶联物(ISAC)本次 AACR 大会摘要中,
信达
公布了一款靶向 Trop2 抗体偶联 TLR7/8 激动剂。在体内,该分子有效地抑制了不同
TROP2+ 异种移植肿瘤
TROP2
+ 异种移植肿瘤的生长,并增强了 ADC 的杀伤能力,在动物模型中表现出可接受的安全性。布局
Trop2
靶向的 ISAC 药物并不多,除了
信达生物
,
第一三共
也发表过相关专利;此外,
启德医药
和
博瑞医药
在本次 AACR 摘要中也披露布局了该靶点的 ISAC,不过药物形式是偶联双药的 ADC,其中一个是细胞毒药物,另一个是免疫激动剂。这些新药目前都处于早期阶段,具体临床疗效,值得持续追踪。据
Insight
数据库显示,目前
信达生物
共有 9 款 ADC 药物,ISAC 类药物除了
Trop2
这个靶点外,还有一款 CLDN-18.2 抗体偶联 TLR7/8 激动剂,用于治疗
胃癌
,目前也处在临床前阶段。 IBI3001;靶点:
B7-H3
/EGFRIBI3001 是一款 B7-H3/
EGFR
双抗 ADC 药物,采用了定点偶联的方法,该研究入选了 2024AACR「突破性研究」。
信达
是最早布局 B7-H3/
EGFR
双抗的企业(代号:IBI334),目前正在开展一项
实体瘤
的 I/II 期临床,进度最快;本次的 ADC 也是在双抗基础上做的进一步延伸,是一款潜在的 FIC 药物,具体摘要内容会在 4 月 5 日公布。
多禧生物
:6 个 ADC 新药披露靶点/载荷信息
多禧生物
亮相 2024AACR 项目
DXC006
;靶点:NCAM1CD56,也称
神经细胞黏附分子 1(NCAM1)
,几乎在所有的
神经母细胞瘤
、95% 的
小细胞肺癌
和 78% 的
多发性骨髓瘤
患者中都过度表达,而在正常组织表达量低,使其成为
肿瘤
治疗的潜在靶点。
DXC006
是人源化抗
CD56
抗体通过可裂解的多肽连接子与拓扑异构酶 I 抑制剂 CPT113 相连。体外对多个类型癌细胞表现出强效抗
肿瘤
活性,IC50 为 0.0046~0.061 nmol/L。在大鼠和猕猴表现出中良好的药代动力学和安全性,有望在临床应用中进行探索。目前,全球共有 4 款靶向
CD56
的 ADC 药物在研,进展最快的是
ImmunoGen
/Vernalis Researchy 研发的
Lorvotuzumab mertansine
,目前正在开展用于多种
实体瘤
的 II 期临床。
多禧生物
的
DXC006
正在开展
血液瘤
和
实体瘤
的 I 期临床,进度全球第二。 DXC008;靶点:STEAP1STEAP1 属于
前列腺六跨膜上皮抗原(STEAP)
家族,是一种在
前列腺癌
中经常表达的细胞表面蛋白,在非前列腺组织表达有限。第一个布局该靶点 ADC 药物的是
罗氏
旗下基因泰克
Vandortuzumab Vedotin
,已经完成 I 期临床,用于治疗
表达 STEAP1 的去势抵抗性前列腺癌
STEAP1
的去势抵抗性前列腺癌,显示出可接受的安全性。然而,由于靶标表达水平低和常见的与 MMAE 相关的不良反应,许多患者对
Vandortuzumab Vedotin
不响应。在此背景下,
多禧生物
开发了
DXC008
,它是通过可裂解的多肽连接子将抗 STEAP1 抗体与 Tubulysin B 类似物链接而成。
DXC008
不仅对 STEAP1 具有良好的亲和力,还对
PSMA
具有适度的亲和力。
DXC008
对多种
前列腺肿瘤
细胞具有几十 ~ 100 皮摩尔浓度 (pM) 的抑癌活性,体外 90 分钟内化率超过 60%。在体内,在
STEAP1
和
PSMA
高表达和中等表达的异种移植物模型中,低剂量 1 mg/kg 单次注射显示出持久抗
肿瘤
反应。在小鼠体内单次注射最大耐受剂量 (MTD) 在 120 mg/kg 以上。
DXC008
已被推进到 NHP 毒性研究阶段,有望成为对
前列腺癌
具有更宽治疗窗口的
STEAP1
/
PSMA
靶向 ADC。
普方生物
:两个 ADC 披露靶点信息
普方生物
亮相 2024AACR 项目 PRO1106;靶点:SLITRK6SLITRK6 在某些
上皮性肿瘤
中高表达,包括
尿路上皮、肺部、乳腺癌
和
胶质母细胞瘤
,而在正常组织中表达微弱。目前布局该靶点的只有安斯泰来/
Seagen
的 ADC 药物
Sirtratumab vedotin
,已经在
膀胱癌
和
尿路上皮癌
中进行了概念验证,其中
尿路上皮癌
I 期临床已完成,结果发表在 2016 年 ASCO 上,整体 ORR 为 30%。
PRO1106
是由靶向
SLITRK6
的人源化 IgG1 和基于拓扑异构酶 1 抑制剂的连接子-载荷 sesutecan 组成,该链接子-载荷已经在之前多个新药的临床研究中经过验证。体外试验显示,
PRO1106
的靶标结合能力优于
Sirtratumab
;在
膀胱癌
和
食管鳞癌
细胞来源异种移植模型中,
PRO1106
显示出强大的
肿瘤
生长抑制作用。在动物模型中,表现出比
Sirtratumab vedotin
更稳定的 PK,循环中毒素释放极小,且未观察到明显毒性。总之,
PRO1106
是建立在经临床验证的连接子-载荷基础上、针对经临床验证的靶点的 ADC,且在临床前药理学研究中显示出有希望的数据。由于皮肤中
SLITRK6
的表达几乎可以忽略不计,与当前
膀胱癌
标准 ADC 疗法(
enfortumab vedotin
)在患者中导致显著的皮肤相关毒副作用相比,
PRO1106
可能为该类患者提供一种新的选择。另一款
PRO1286
,靶点为
EGFR
/
MET
,目前同靶点 ADC 药物共有 9 款,进展最快的是
阿斯利康
/
BSP Pharmaceuticals
的
AZD9592
,已进入临床 I 期,其余 8 款均为国内企业研发,且均处于临床前阶段。除上述企业外,另有不少国内企业公布了 ADC 新项目、靶点信息、载荷信息等,鉴于篇幅有限,统一汇总到如下表格中。2024 AACR 国内企业 ADC 项目来自:Insight 人工整理(如有纰漏请指正)综上可以看出,中国企业在 ADC 领域的新药研发如火如荼,很多靶点组合的布局处于全球前列;除了传统的 ADC 药物很多企业也在积极布局下一代 ADC,比如双抗 ADC、免疫刺激抗体偶联物(ISAC)、双药 ADC 等,相信越来越多国内企业会乘着 ADC 的东风飞起。本次 AACR 大会上还会有多家企业公布 ADC 最新的临床结果,比如,
科伦
将公布
SKB264
用于晚期 NSCLC 的最新疗效和安全性数据;
康宁杰瑞
将公布
JSKN003
晚期实体瘤
1 期临床研究结果;
映恩生物
将公布
B7-H3
和
HER3
两项 ADC 的最新临床结果。相关信息将在 4 月 5 日公布,我们拭目以待。封面来源:站酷海洛 Plus免责声明:本文仅作信息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。编辑:HebePR 稿对接:微信 insightxb投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn
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机构
江苏恒瑞医药股份有限公司
信达生物制药(苏州)有限公司
Seagen Inc.
[+16]
适应症
肿瘤
乳腺癌
小细胞肺癌
[+11]
靶点
LIV-1
lysine-specific demethylase hairless
HER2
[+9]
药物
Ladiratuzumab vedotin
依沙替康
Rovalpituzumab tesirine
[+14]
标准版
¥
16800
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