一文了解银屑病现有疗法和在研管线

2024-02-13

免疫疗法临床研究

银屑病（又称“牛皮癣”）是一种由T淋巴细胞介导的慢性炎症性疾病，影响着全球2-3%的人口。该病患者的皮肤细胞会过度生成，从而引起发炎、鳞屑性斑块，有时还伴有瘙痒或疼痛。这种疾病除了影响患者的身体健康以外，也成为了包括情绪健康、人际关系和日常生活的压力源。

好在近年来，针对银屑病的疗法有了一定的进展。其中，TH17/IL-17通路已被证明在银屑病的发病机制中扮演着重要的角色，而如IL-17、IL-23、肿瘤坏死因子（TNF）等炎症介质则成为了治疗该病的关键靶点。近期，《自然》杂志子刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇文章，对银屑病治疗领域现有的治疗方法和新兴在研疗法进行了盘点。在今天的文章中，药明康德内容团队将与读者一道分享该领域的治疗、研发现状。

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来源: 医药观澜

治疗银屑病的现有疗法

银屑病的治疗取决于疾病的类型、部位和程度。大多数局限性、斑块型银屑病可以使用局部治疗，而对于严重、广泛分布的银屑病，可以使用各种全身性的药物，具体可分为以下几类：

1. 局部治疗

在治疗轻度银屑病方面，局部糖皮质激素治疗是一种有效的治疗方法，但长期使用可能会导致疗效下降和皮肤萎缩。维生素D类似物钙泊三醇（calcipotriene）和维甲酸衍生物他扎罗汀（tazarotene）也是有效的局部疗法。

2. 全身性小分子疗法

免疫抑制剂甲氨蝶呤在银屑病患者，特别是伴有银屑病性关节炎的患者中疗效显著。其他免疫抑制剂如羟基脲、6-巯基鸟嘌呤、硫唑嘌呤和环孢霉素也时常被用于治疗银屑病。阿维A酸（acitretin）是一种口服维甲酸，也可用于治疗严重银屑病，但由于其致畸性作用，其使用受到限制。口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂阿普斯特（apremilast）也已获批用于治疗银屑病和银屑病性关节炎。

除上述疗法外，2022年9月，中重度银屑病口服疗法领域迎来了近10年来的首个创新——美国FDA批准了首款用于治疗中重度银屑病成人患者的TYK2抑制剂。

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来源: 医药观澜

TYK2是JAK家族成员之一，是一种介导IL-23、IL-12和I型干扰素（IFN）信号转导的细胞内信号激酶。此前，靶向JAK家族成员的多种抑制剂已经获得批准，用于治疗炎症和免疫应答相关的多种疾病。但由于JAK家族成员可以介导多种细胞因子的信号通路，业界关注的一个问题是如何降低它们可能带来的副作用。

Deucravacitinib则很好地解决了这个难题。它是一款通过靶向结合假激酶（pseudokinase）蛋白域抑制激酶活性的别构抑制剂，能够与TYK2的调节性结构域相结合，将TYK2“锁定”在失活的状态，从而选择性抑制TYK2的活性，避免抑制JAK家族的其它蛋白JAK1-3。不仅如此，deucravacitinib在药物开发时还使用了氘代手段来增强化合物的稳定性。

在支持其上市的两项3期临床试验中，deucravacitinib使过半银屑病患者的皮肤症状几乎完全清除，而且这一比例随着治疗的持续进一步提高。此外，deucravacitinib的疗效持久，超过80%的患者在接受治疗52周后仍然能够维持症状缓解状态。目前，该疗法在欧盟和中国也已获批。

3. 靶向促炎细胞因子的生物制品

在过去的二十年中，靶向促炎细胞因子的生物制剂已成为中度至重度斑块型银屑病的重要治疗选择。从2004年开始，第一批用于治疗银屑病的生物制品是靶向TNF的单克隆抗体，包括依那西普（etanercept）、英夫利昔单抗（infliximab）和阿达木单抗（adalimumab）。随后，靶向T17/IL-17通路、IL-17家族或其受体，以及IL-23的单克隆抗体开始涌现并先后获批上市，包括ustekinumab、secukinumab、ixekizumab、brodalumab、risankizumab,、tildrakizumab、guselkumab等等。

2021年9月，一款与众不同的的IL-17靶向单克隆抗体bimekizumab在欧盟和英国获批上市了，随后于2023年10月在美国获批。这款单克隆抗体的特殊之处在于它能够同时抑制IL-17A和IL-17F这两种细胞因子，它也是全球首款获得批准用于治疗银屑病的IL-17A/IL-17F抑制剂。

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来源: 医药观澜

IL-17A与IL-17F具有大于50％的结构同源性和重叠的生物学功能，它们在多种发炎的人体组织中均上调，并与其他促炎细胞因子，例如TNF协同作用，放大炎症反应。同时结合这两种细胞因子，阻止它们与细胞表面表达的IL-17受体相互作用，让bimekizumab能更好地发挥抗炎症的功能。

在支持其上市的三项3期临床试验中，接受bimekizumab治疗的患者在皮肤症状清除（PASI 90和IGA 0/1）方面的改善优于常见的获批银屑病疗法。不仅如此，bimekizumab的疗效也十分持久。在这些研究中，患者在接受治疗后第16周时获得的临床缓解可以维持长达一年。

治疗银屑病的新兴在研疗法

目前，用于治疗银屑病的在研疗法依然围绕着PDE4、IL-17、IL-23、TYK2、JAK1等经过验证的靶点进行开发。这其中，进展较快的为靶向JAK家族成员的疗法。下面，我们将对其中一些已有较多临床结果的在研疗法进行介绍。

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来源: 医药观澜

药物名：TAK-279

TAK-279是由Nimbus的全资子公司Nimbus Lakshmi开发的一种高选择性、口服别构TYK2抑制剂，正在被评估用于治疗多种自身免疫性疾病。2022年12月，武田以40亿美元的预付款和20亿美元的商业里程碑付款达成了对Nimbus Lakshmi公司及其TYK2抑制剂TAK-279（此前被称为NDI-034858）的收购。在临床前研究中，TAK-279表现出优异的功能选择性和广泛的治疗范围。在1期临床研究中，TAK-279显示出良好的耐受性、探索性临床活性的剂量依赖性趋势、以及支持每天一次固体口服用药的药代动力学特征。

2023年3月，武田公布了TAK-279在中重度斑块状银屑病患者中的2b期临床试验的积极结果。该研究达到其主要和次要终点，在12周时，与安慰剂组相比，5 mg、15 mg和30 mg TAK-279给药组中达到银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）降低75%、90%和100%的患者比例更高，并具有统计学意义。2023年9月，武田公布了TAK-279用于治疗活动性银屑病关节炎患者的2b期试验的积极结果。分析显示，该试验达到主要终点，与安慰剂相比，有较高比例接受每日一次TAK-279治疗的患者在第12周时其疾病体征和症状得到至少20%的改善。该疗法目前已进入3期临床阶段。

药物名：DC-806

DC-806是礼来（Eli Lilly and Company）通过收购DICE Therapeutics公司获得的一款口服IL-17抑制剂。2022年10月，DICE Therapeutics公布了DC-806用于治疗银屑病的1期临床试验的积极结果。结果显示，治疗4周后，DC-806高剂量组的PASI比基线时减少的平均百分比为43.7%，而安慰剂组为13.3%。

基于这些积极结果，DC-806目前已推进到2期临床阶段，进一步检验其用于治疗银屑病和其它自身免疫性和炎症疾病的疗效。与DC-806相比，该公司的一款口服IL-17抑制剂DC-853具有更好的效力和代谢稳定性，目前正在1期临床试验中接受检验。

药物名：JNJ-2113

JNJ-2113是强生旗下杨森公司（Janssen Biotech）与Protagonist Therapeutics合作开发的针对IL-23受体的拮抗多肽，不仅能通过口服吸收，也能高亲和力地结合IL-23R。IL-23/IL-23R信号通路在免疫介导的炎症性疾病，包括银屑病的发病机制中起关键作用。JNJ-2113能选择性地有力阻止IL-23的信号通路和下游炎症细胞因子的产生。

2023年7月，两家公司共同宣布JNJ-2113在一项针对中度至重度斑块状银屑病成年患者的2b期临床试验中达到了所有主要和次要疗效终点。在第16周时，接受JNJ-2113治疗的患者中，达到PASI 75（主要终点）以及PASI 90和PASI 100的患者比例均超过安慰剂组。这些研究结果支持其进入3期临床开发。

药物名：Orismilast

Orismilast是由Union Therapeutics公司开发的下一代高效PDE4抑制剂。在一项2a期研究中，使用orismilast的即时释放制剂在第16周相较于安慰剂显著改善了患者的PASI评分。在健康受试者中，orismilast的改良释放制剂与即时释放制剂具有类似的药代动力学特性，但在胃肠道上的副作用更少。因此，该公司决定随后的开发将基于改良释放制剂。

2023年，Union Therapeutics公司报告了orismilast的2b期临床试验结果。在第16周时，40-49%接受orismilast治疗的患者达到了PASI 75，而接受安慰剂治疗的患者仅有17%达到了这一指标。该研究中未发现新的安全信号，证实了PDE4类药物具有良好的安全性。

药物名：ME3183

ME3183是Meiji Seika Pharma公司发现的一种口服高活性、选择性PDE4抑制剂。在临床前研究中，该候选疗法对TNF-α信号的抑制效果比现有的口服型银屑病PDE4抑制剂高出约30倍，展现出更强的抗炎效果。同时，ME3183在大脑中的分布水平足够低。

2023年8月，该公司宣布，在美国和加拿大进行的针对中重度斑块状银屑病患者的2期临床试验中，ME3183达到了基于PASI-75的主要终点。与安慰剂组相比，ME3183治疗组的PASI-75改善比例明显更高。此外，接受ME3183治疗的患者在用药早期PASI即有所改善。研究还表明，ME3183的安全和耐受性良好。

在无数科学家和新药研发人员的共同持续努力下，我们在短短二十年多间就见证了银屑病治疗领域的重要进展。期待在不久的将来，目前的在研疗法能尽快取得更多积极结果，也希望看到更多创新机制疗法和有效治疗靶点的涌现，为此类患者提供更广阔的治疗选择空间。

参考资料：

[1] The pipeline and market for psoriasis drugs. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/d41573-024-00018-2

[2] Bimekizumab Overview. Retrieved September 6, 2021, from　https://www.creativebiolabs.net/bimekizumab-overview.htm

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