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2024 AACR:中国双抗ADC也卷起来了
2024-04-11
·
交易
·
精准药物
抗体药物偶联物
AACR会议
临床1期
临床结果
突破性疗法
作者|小麦2023年12月12日,
百利天恒
宣布将首款
EGFR
×
HER3
双抗ADC药物BL-B01D1的除中国大陆外全球权益授权给
百时美施贵宝(BMS)
,潜在总交易额最多将达到84亿美元,打破中国创新药出海授权纪录。近期,
CDE
网站显示
BL-B01D1
拟纳入突破性疗法,用于二线及以上治疗
复发性或转移性鼻咽癌
患者,有望成为首款获批上市的双抗ADC。这些消息也引爆了双抗ADC的研发热情,目前全球尚无双抗ADC获批上市,但是其研发如火如荼,各大biotech纷纷入局。本文盘点下今年AACR上公开的双抗ADC最新进展(国内篇)。 01
信达生物
:IBI3001IBI3001是由
信达生物
基于其B7-H3/
EGFR
双抗IBI334研发的一款 B7-H3/
EGFR
双抗 ADC 药物,采用了定点偶联的方法,该研究入选2024 AACR 突破性研究(Late-Breaking Research)(图1)[1]。 图1. IBI3001的AACR摘要此前,
信达
在
IBI334
研究中证明:1.
B7-H3
和
EGFR
在多个
实体瘤
中共表达;2.
B7-H3
辅助的
EGFR
信号抑制明显优于
EGFR
单抗Zalutumumab和c-met/
EGFR
双抗Amivantamab;3.
IBI334
在120 mg/kg/周的食蟹猴中具有良好的安全性。基于这种优化的双特异性抗体,
信达
使用经过临床验证的 SyntecanE 平台对
IBI334
与
Exatecan
(药物抗体比= 4)进行位点特异性偶联产生双抗ADC药物
IBI3001
。
IBI3001
具有增强多种作用机制:1.
EGFR
信号阻断;2.
EGFR
和
B7-H3
辅助有效载荷内化和细胞毒性;3. ADC的旁观者杀伤效果。
IBI3001
在多种
实体瘤
(包括
肺癌
、
结直肠癌
、
胰腺癌
、
乳腺癌
、
头颈癌
和
胃癌
)的所有 B7-H3低
EGFR
低、B7-H3高
EGFR
低、B7-H3低
EGFR
高和 B7-H3高
EGFR
高癌细胞中显示出有效的体外细胞毒性。此外,它还具有很强的旁观者效应,可杀死
EGFR
+
B7-H3
+癌细胞和
EGFR
-B7-
H3
-癌细胞。
IBI3001
在 NCI-H508(
结直肠癌
)、JIMT-1(
乳腺癌
)、BxPC3(
胰腺癌
)和 NCI-1975(
肺癌
)异种移植模型中均具有强大的
肿瘤
生长抑制作用,在BALB/c小鼠中具有良好的PK特征,半衰期为282小时,并且在食蟹猴中耐受性良好,最高可达90mg / kg /周。综上所述,
IBI3001
是一种新型双特异性ADC,在跨多种
实体瘤
中表现出较强的抗
肿瘤
疗效,具有优异的药代动力学和安全性。同时,4月5日,
信达
在ClinicalTrials.gov上登记了
IBI3001
的一项 1/2 期多中心、多区域、开放标签、首次人体研究,用于治疗
不可切除、局部晚期或转移性实体瘤
患者的试验(图2)。它包括一个 1 期部分,用于确定
IBI3001
的最大耐受剂量(MTD)/推荐的2期剂量(RP2D),以及一个2期部分,用于探索和确认RP2D下
IBI3001
的有效性、安全性和耐受性。 图2.
IBI3001
的临床1/2期试验 02
橙帆医药
:VBC101-
F11
和VBC103
橙帆医药
在今年的AACR会议上有两项靶向双特异性ADC的临床前研究入选Late-Breaking Research,包括VBC101-
F11
和VBC103(图3和图4)[2,3]。VBC101-
F11
(
EGFR
/cMet)VBC101-
F11
是由
橙帆医药
研发的一种靶向
EGFR
/cMet的双抗ADC,DAR为 4,这种创新设计将
VBC101-F11
F11
与市场上或临床试验(ABBV399或
AZD9592
)中的其他
EGFR
/cMet靶向药物区分开来,优化了疗效和安全性。 图3. VBC101-
F11
的AACR摘要VBC101-
F11
具有低亲和力 EGFR 臂和高亲和力 cMet 臂。与
ABBV-399
(仅靶向cMet)相比,掺入低亲和力EGFR臂可增强结合亲和力和内化,从而产生更好的细胞毒性。这种细致入微的
EGFR
臂设计确保了正常组织中与
EGFR
相关的脱靶毒性的减少。cMet组的双旁位设计在结合、内化和功能阻断方面表现出协同效应,与靶向单个表位的单特异性亲本抗体相比,提高了杀伤力倍,确保了VBC101-
F11
在
肿瘤
细胞中的最大疗效。
VBC101-F11
F11
创新的基于纳米抗体的规格使其与众不同。小鼠模型中的活体成像数据显示,VBC101-
F11
(90kD)在1小时至90小时以上实现了卓越的
肿瘤
穿透和积累,均超过
ABBV399
和双特异性抗体
AZD9592
,均为 150kD。VBC101-
F11
在压力测试中表现出出色的分子可开发性,特别是在人和非人灵长类动物(NHP)血浆中,抗体成分和整个ADC分子都表现出显著的稳定性,使VBC101-F11成为未来化学、制造和控制(CMC)开发的可行候选药物。在使用各种
肺癌
细胞系的体内CDX模型中,与
ABBV-399
相比,VBC101-
F11
在单剂量3mg/kg的
肿瘤
生长抑制方面表现出明显的优势(TGI为60%对17%)。进一步的有效载荷探索,如DNA复制抑制剂,也产生了有希望的结果,VBC101-F11-new 有效载荷在低
EGFR
和高cMet表达(100%TGI)的模型和中等
EGFR
/cMet表达(~60%TGI)的模型中显示出与同类ADC
AZD9592
相当的疗效。综上所述,
VBC101-F11
F11
具有独特的设计和卓越的属性,在抗
EGFR
/cMet治疗领域展现了其非凡的潜力。在临床前模型中观察到的令人鼓舞的疗效支持该分子进入临床开发阶段,使其成为治疗患者
肿瘤
的首创双特异性ADC。VBC103(
Trop2
/
Nectin4
)
VBC103
是由
橙帆医药
研发的靶向Trop2和
Nectin4
的双抗ADC,
Trop2
和
Nectin4
在
尿路上皮癌(UC)
,
三阴性乳腺癌(TNBC)
和其他
肿瘤
中高度共表达(图4)。 图4.
VBC103
的AACR摘要
VBC103
为
肿瘤
细胞提供具有强烈旁观者效应的 TOPOi 有效载荷,最大限度地提高了功效,同时最大限度地减少了安全问题。
VBC103
具有以下特点,以区别于其他分别在临床开发和上市中靶向
Trop2
或
Nectin4
的药物。a.与
Nectin4
单抗或批准的
Nectin4
ADC Padcev相比,
VBC103
具有增强的结合亲和力、内化和细胞毒性。此外,
VBC103
对
Trop2
和
Nectin4
的中等亲和力有助于降低正常组织中的靶向驱动毒性。b.与
Enfortumab
(MW 150kDa)单抗相比,VHH-Fc融合蛋白(MW 90kDa)的创新形式显示出优越的
肿瘤
渗透、积累(
肿瘤
中的MFI比值:280 VS 174)和分布(肝脏中的MFI比值:10 VS 18)。c.与
Padcev
中使用的有效载荷相比,TOPOi有效载荷的旁观者细胞杀伤效果更强。d.
VBC103
的体内功效优越,在 UC CDX 模型中,TGI 95% [VBC103,5 mpk] vs 77% [
Padcev
,8 mpk] vs 70% [
Padcev
+SG,4+4 mpk] (Q3Wx 3;ADC 分子当量)在注射后第 42 天。在 TNBC CDX模型中,
VBC103
在注射后第 21 天作为单剂量治疗给药时,与
Padcev
(最大耐受剂量)和SG相比,显示出持续优越的疗效。e.
VBC103
有更宽的治疗窗口(TW)。对食蟹猴的初步毒性研究表明,重复剂量(18和36 mpk)的VBC103具有良好的耐受性,
VBC103
的分子等效于30 和60 mpk的IgG1 ADC。这些发现可以确定TW为 >10(HNSTD/MED)。f.基于等离子体稳定性和其他压力测试数据,
VBC103
也表现出优异的可开发性,这表明它是未来CMC开发的良好候选者。综上所述,
VBC103
凭借其独特的双特异性设计和亲和力、化合价、接头有效载荷的差异化特征,显示出作为同类首创ADC候选药物的潜力。发现研究揭示了良好的疗效和毒性特征,支持将
VBC103
推进到临床试验中。 03
康宁杰瑞
:JSKN003JSKN003 是由
康宁杰瑞
研发的一种双特异性
HER2
定向ADC,通过人源化双特异性抗体聚糖上的二苯并环辛炔四肽接头与拓扑异构酶I抑制剂(TOP1i) 偶联。今年AACR会议上,Claire等人报道了
JSKN003
早期临床疗效和安全性数据,截至2023年12月15日,共有32例(15例
乳腺癌
、5例
卵巢癌
、3例
膀胱癌
、2例
食道癌
、2例
非小细胞肺癌
、1例
胃癌
、1例
头颈癌
和3例其他
癌症
)入组并接受了7个剂量水平(1.0、2.1、4.2、5.2、6.3、7.3 和 8.4 mg/kg,Q3W)的
JSKN003
[4]。 图5.
JSKN003
的AACR摘要中位治疗持续时间为15.8周(范围,6-54 周),19 例(59.4%)患者仍在接受治疗。治疗相关不良事件(TRAE)发生率分别为27例(84.4%)和2例(6.3%),分别为4.2mg/kg和7.3mg/kg的3级TRAE(
贫血
和
疲劳
);最常见的TRAE为
腹泻
(62.5%)和
恶心
(50.0%),均为1-2级。只有 1 例患者经历过
间质性肺病
(7.3mg/kg,2 级)。迄今为止,尚未发现DLT事件,也没有TRAE导致死亡或治疗中断。在8.4 mg/kg时MTD尚未达到。单次给药后,
JSKN003
和释放的TOP1i的暴露量(Cmax和AUC)在4.2mg/kg至8.4mg/kg的剂量范围内成比例增加。对于6.3mg / kg和更高剂量,
JSKN003
的T1/2约为5-6天,并随着剂量的增加而增加。所有患者都至少进行了一次基线后
肿瘤
评估。16例达到研究者根据 RECIST 1.1 的部分反应。客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为50.0%和90.6%。 04
普方生物
:PRO1286PRO1286是由
普方生物
基于其专有技术平台将对
EGFR
和cMET具有亲和力的单价双特异性人 IgG1和基于拓扑异构酶 1 抑制剂的专有接头药物 sesutecan 偶联而得
EGFR
和cMET双抗ADC(图6)[5]。 图6.
PRO1286
的AACR摘要在DAR为8时,
PRO1286
在体外表现出高亲水性和优异的稳定性和可开发性。PRO1286 选择性和特异性地与每个靶标结合,在过表达每个靶标的 CHO-K1 细胞中具有低纳摩尔 EC50。
PRO1286
小鼠异种移植模型中产生了显着的剂量依赖性抗
肿瘤
活性,甚至在用单剂量(2mg / kg)
PRO1286
治疗后,在几种异种移植模型中观察到持续的
肿瘤
生长抑制或完全缓解。在对食蟹猴的探索性毒性研究中,
PRO1286
在 30 mg/kg 时耐受性良好,主要毒性是有效载荷驱动并驻留在骨髓中。
PRO1286
表现出稳定的PK特征,在大鼠中与双抗相似,在猴子中表现出良好的PK特征。 05
多禧生物
:
DXC024
和DXC025DXC024是由
多禧生物
将选定的
Trop2
/
EGFR
双抗与具有多种肽基接头的管状溶血素 B 类似物偶联生成的双抗ADC,其在 A431、MDA-MB-468、Calu3、MCF-7 细胞中表现出很强的杀伤活性(图7)[6]。在体内,
DXC024
在Calu3(
TROP2
高
EGFR
中等表达)异种移植模型中单次注射的剂量低至4.6mg/Kg时显示出非常好的持久抗
肿瘤
反应,并且与单克隆
TROP2
或
EGFR
ADC偶联的相同有效载荷相比,显示出更强的抗
肿瘤
功效。 图7.
DXC024
的AACR摘要
多禧生物
使用旋钮入孔技术设计并生成了靶向 MU
C1
和
EGFR
的双特异性 Fab/scFv 抗体,随后将选定的 BsAb 与具有多种 Tubulysin B 类似物有效载荷和功能肽基间隔物/接头的微管溶血素 B 类似物偶联产生双特异性 ADC药物
DXC025
。
DXC025
在体外对
表皮癌
、
肺腺癌
和
胰腺癌
细胞系表现出非常有效的细胞毒性。在体内细胞来源的异种移植物(CDX)模型中,
DXC025
在治疗
胃肠道肿瘤
方面表现出比亲本
Muc1
-或
EGFR-ADC
EGFR
-ADC更好的
肿瘤
生长抑制疗效(图8)[7]。 图8.
DXC025
的AACR摘要 06
百奥赛图
:
BCG016
、
BCG017
和
BCG019
今年的AACR会议上,
百奥赛图
带来了多款双抗ADC的进展,包括
BCG016
、
BCG017
和
BCG019
。首先,
百奥赛图
将选定的抗体构建成 5T4 ×
MUC1
双特异性抗体,随后,将 5T4-
MUC1
bsAb 与MMAE偶联以生成 5T4 x
MUC1
双抗ADC药物BCG016。细胞毒性试验表明,与基准ADC相比,
BCG016
在体外改善了
肿瘤
细胞杀伤,体内疗效研究表明,与基准ADC和亲本ADC联合治疗相比,
BCG016
在患者来源的
NSCLC
异种移植物中的抗
肿瘤
疗效更高(图9)[8]。 图9.
BCG016
的AACR摘要
百奥赛图
通过使用其专有的通用轻链RenLite®鼠平台和旋钮入孔技术开发了一种全人用抗人PTK7 EGFR bsAb。接下来,将该bsAb 与MMAE偶联生成
PTK7
x
EGFR
双抗ADC药物BCG017,药物抗体比约为 4。与基准及其
PTK7
亲本ADC相比,BCG017在
非小细胞肺癌(NSCLC)
异种
移植瘤
中表现出优异的抗
肿瘤
活性,在患者来源的
乳腺癌
和
胰腺导管腺癌
异种移植物模型中也表现出更强的抗
肿瘤
活性。这些结果表明,BCG017有可能成为
PTK7
和
EGFR
共表达
肿瘤
的新型治疗选择(图10)[9]。 图10.
BCG017
的AACR摘要
百奥赛图
使用RenLite®小鼠生成了靶向
EGFR
和
HER3
的全人双特异性抗体,通过高度亲水性蛋白酶可切割接头与有效载荷偶联产生
EGFR
和
HER3
的双特异性ADC候选药物
BCG019
。与基准ADC相比,
BCG019
在细胞来源的
NSCLC
和
胃癌
异种移植物以及患者来源的胃和结直肠异种移植物模型中显示出优异的抗
肿瘤
活性(图11)[10]。 图11.
BCG019
的AACR摘要除此之外,
百奥赛图
还布局了
HER3
/Met双抗ADC药物BCG022和
PTK7
/
Trop-2
双抗ADC药物BCG033等。 07
普米斯生物
:PM1300PM1300是由
普米斯生物
通过向每个结合臂的 CH1-CL 结构域引入独特的突变来产生的
EGFR
x
HER3
双抗ADC,TOP1i 有效载荷通过 DAR 8 位点的内源性半胱氨酸残基通过可清除的接头与 IgG 样双特异性偶联。
PM1300
对
EGFR
/
HER3
双阳性细胞的内化和抗增殖活性显著增加,对单阳性细胞的活性有限。
PM1300
使用优化的接头,以实现更好的有效载荷释放和血清稳定性。PM1300 在代表不同
EGFR
和
HER3
表达水平和突变的各种 CDX 模型中诱导了有效的抗
肿瘤
功效,而且
PM1300
在非人灵长类中表现出良好的安全性,与
EGFR
和
HER3
的最佳亲和力一致。这些结果表明,
PM1300
在临床前模型中具有良好的疗效/安全性治疗窗口,支持临床的进一步开发(图12)[11]。 图12. PM1300的AACR摘要 08 星亢原:
NXV01
cNXV01c是由
星亢原
研发的首个靶向
EGFR
×cMET双特异性纳米抗体偶联物。星亢原通过噬菌体分别从免疫文库中筛选出抗
EGFR
和cMET的先导纳米抗体,然后利用
neoX
的计算平台进行高效的人源化和优化,接着通过“旋钮-孔”异源二聚化构建具有 Fc 的双特异性纳米抗体 (NXV01),然后通过溶酶体可裂解的缬氨酸-瓜氨酸二肽接头与 MMAE 均匀偶联而得(图13)[12]。 图13. NXV01c的AACR摘要NXV01c 具有高度均匀性:它的平均 DAR 为 3.87,>95% 的 NXV01c 的 DAR 为 4。在体外,
NXV01c
迅速内化到共表达
EGFR
和cMET的H1975细胞中。
NXV01c
抑制H1975(肺)和
SNU5(胃)癌
细胞的生长,但保留了正常的角质形成细胞,还抑制了来自
肺癌
、
胃癌
、
食管癌
和
肝癌
的其他细胞系的增殖,以及与两个靶标的表达密度呈正相关的抑制水平。在H1975细胞系衍生的异种移植模型中,
NXV01
C表现出有效和剂量依赖性的抗
肿瘤
活性。每周一次以 3 mg/kg 和 10 mg/kg 的剂量治疗,持续 2 周,分别导致
肿瘤
缩小和完全消退。在
非小细胞肺癌
和
食管癌
的患者来源的异种移植模型中,
NXV01C
导致
肿瘤
消退和消除,没有明显的毒性作用。
EGFR
×cMET双特异性纳米抗体药物偶联物
NXV01c
具有良好的类药特性,在体外和体内均表现出优异的抗
肿瘤
效果。结果表明,
NXV01C
可以有效治疗常见于多种
恶性肿瘤
的
EGFR
/cMET携带
肿瘤
。 09
思道医药
DM002DM002是一款全新的靶向
HER3
和
MUC1
的双抗ADC药物,由
思道医药
基于引进的
百奥赛图
RenLite平台得到的全人源化抗体与vcMMAE或与新型
DNA 拓扑异构酶 I
抑制剂连接子/有效载荷偶联物(BLD1102)偶联制备而得。两种双抗ADC均有效抑制
HER3
+
MUC1
+PDX肿瘤的生长。
DM002
-vcMMAE也显示出比其亲本单抗ADCs更高的体内功效,这与它们的体外内化活性一致(图14)[13]。
DM002
-BLD1102 在
DM002
-vcMMAE 耐药 PDX 模型中也显示出强大的抗
肿瘤
活性,表明这种新的 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂接头/有效载荷优于经典的 vcMMAE 接头/有效载荷。总之,
HER3
×
MUC1
bsAb 是一种很有前途的治疗
HER3
和
MUC1 阳性肿瘤
MUC1
阳性肿瘤的药物。 图14.
DM002
的AACR摘要 写在最后 除了本次2024AACR公布的部分双抗ADC,临床上还有很多在研的双抗ADC,如
ZW-49
、
MEDI4276
、
JSKN003
和
AZD9592
等(图15)。图15. 部分临床在研的双抗ADC图16. 2023年9月,符策雄博士在BiG论坛上谈双抗ADC2023年ADC的市场规模首次突破百亿美元,市场规模正在逐年扩大。然而ADC药物在治疗进展中容易引起耐药,为了克服ADC耐药性、及BD合作等维度出发,很多biotech开始从事双抗ADC的研发。双抗ADC虽然有望改善与ADC相关的现有临床挑战,特别是与内化不良、脱靶毒性和耐药性等有关的问题。但面临的挑战,更为巨大,需要理性看待创新和风险,能否跨越鸿沟,未来拭目以待! 主要参考文献 1.Abstract LB055: IBI3001: A potentially first-in-class site-specifically conjugated B7-H3/EGFR bispecific ADC for multiple solid tumors 2.Abstract LB043: VBC101-F11: An innovative EGFR/cMet bispecific
antibody drug
conjugate (ADC) targeting key oncogenic drivers in solid tumors3.Abstract LB448: VBC103: An innovative Trop2/Nectin4 targeted bispecific
antibody drug
conjugate (ADC) in bladder urothelial carcinoma (UC), triple-negative breast cancer (TNBC) and beyond 4.Abstract CT179: Safety and efficacy of JSKN003 in patients with advanced/metastatic solid tumors: A first-in-human, dose-escalation, multicenter, open-label, phase I study 5.Abstract 6580: A Novel EGFR x cMET bispecific ADC PRO1286 demonstrated broad antitumor activity and promising tolerability in preclinical models6.Abstract 1882: DXC024, a novel anti-TROP2/EGFR bispecific antibody and tubulysin conjugate, for targeted treatment of highly TROP2- or EGFR-expressing tumors7.Abstract 3147: DXC025, a novel anti-MUC1/EGFR bispecific antibody-tubulysin conjugate with a function linker, exhibits potent anti-tumor efficacy8.Abstract 2620: BCG016, a first-in-class bispecific antibody-drug conjugate targeting 5T4 and MUC1, demonstrates potent preclinical anti-tumor activity9.Abstract 2618: BCG017, a bispecific ADC targeting PTK7 and EGFR exhibits anti-tumor efficacy in PDX models10.Abstract 2619: A novel EGFR × HER3-targeting bispecific
antibody drug
-conjugate, BCG019, demonstrates robust anti-tumor efficacy in preclinical evaluation11.Abstract 5083: Discovery of an asymmetric IgG-like bispecific ADC targeting EGFR/HER3 12.Abstract 1871: Discovery and characterization of NXV01c, an EGFR × cMET bispecific nanobody drug conjugate with potent anti-tumor activity13.Abstract 2621: Preclinical Efficacy of DM002, a bispecific HER3 × MUC1 antibody-drug conjugate with a novel DNA topoisomerase I inhibitor, in solid tumor models声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删!长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看,请点这里↓
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机构
四川百利天恒药业股份有限公司
百时美施贵宝(中国)投资有限公司
Center for Dental Excellence
[+10]
适应症
鼻咽癌
实体瘤
肺癌
[+22]
靶点
EGFR
HER3
CD276
[+9]
药物
BL-B01D1
IBI-334
依沙替康
[+21]
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