解密罗氏研发管线的策略、突破与启示

2023-06-29

生物类似药疫苗核酸药物细胞疗法

近年来，中国医药环境面临着诸多挑战和机遇。一方面，面临模仿式创新资本泡沫破灭，另一方面是全球经济下行所带来的资本寒冬，许多医药企业面临融资困难和市场竞争加剧。然而，这也正是中国医药创新转型的一个体现。值得注意的是日本在 80 年代以前同样以仿制药开发为主，然后经历模仿式创新投资泡沫，90 年代开始步入真正创新转型轨道，1998 年加入 ICH。而中国医药产业从 2015 年开始进入模仿创新阶段，2017 年加入 ICH，如今开始向真正创新转型，两国医药产业发展具有颇多相似之处。当前全球产业包括医药产业正处于新旧技术交替的时代，中国也处于产业升级的节点，生物医药属于重点扶持的新兴产业，因而实现快速转型跨越式发展机率很大。在此中国医药产业转型的关键时刻，对传统跨国医药巨头管线的梳理和布局研究，可以让我们更加清晰中国医药企业未来的发展。罗氏作为一家全球领先的医药公司，涵盖药品和诊断领域，2022 年罗氏全球营收 632.8 亿瑞士法郎，药品研发投入为 140.5 亿瑞士法郎，占比 22%，位居医药企业首位，其药品研发管线的布局策略具有很强的代表性。创新药物开拓的罗氏新纪元罗氏拥有强大的研发实力和丰富的产品管线。曾推出曲妥珠单抗（赫赛汀/Herceptin）、贝伐珠单抗（Avastin）、帕妥珠单抗（Perjeta）等多个重磅产品，不仅在医学领域产生了深远的影响，还奠定了罗氏治疗领域选择、技术平台建立和后续管线布局。目前，罗氏的研发项目涵盖主要包括肿瘤、免疫、神经、传染病、眼科和代谢疾病等。在关键治疗领域上，罗氏在肿瘤学方面的研究占据重要地位，致力于开发针对不同癌症类型的创新治疗方案。其研发项目包括了小分子化合物、生物制品和细胞基因治疗。在技术平台方面，小分子、单抗、融合蛋白、双特异性抗体仍是罗氏自有的核心技术，被广泛应用于抗癌药物的研发和生产。此外，罗氏也通过外部合作积极开展肿瘤疫苗、细胞治疗技术和 RNA 技术平台的建立。罗氏各阶段研发管线数量（截至 2023 年 4 月 26 日）数据来源：罗氏官网罗氏研发管线主要来自罗氏公司和子公司基因泰克 Genentech，其次包括日本子公司 Chugai 和基因治疗公司 Spark Therapeutics 的研发管线，早研管线以新药为主，成熟管线则以新增适应症为主。罗氏研发管线汇总（截至 2023 年 4 月 26 日）来自：罗氏官网资料肿瘤：罗氏的主要阵地罗氏历史重磅产品主要针对肿瘤治疗，2022 年报显示罗氏肿瘤治疗领域销售额下降 1％，主要由于利妥昔单抗（MabThera/Rituxan）、曲妥珠单抗（赫赛汀/Herceptin）和贝伐珠单抗（Avastin）的生物类似药竞争所致，但肿瘤产品销售额仍占整体药品销售总额的 43.9%。现罗氏在肿瘤领域仍然投入巨大，各研发阶段产品仍占据约一半研发管线，据官网显示，新药管线约 37 条，新增适应症管线约 40 条。双特异性抗体对于新药在研产品，罗氏管线目前主攻为肿瘤免疫治疗，其中以 T 细胞双特异性抗体为主。据 Insight 数据库显示，当前全球已有 12 款双特异性抗体获批上市，且全球开展双特异性抗体抗肿瘤药物临床试验的数量正以 20.44% 的年增长率持续增长[1]。全球获批上市 12 款双特异性抗体来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，则为同一来源）双特异性抗体作为罗氏重要的优势技术平台，同时又是抗肿瘤领域里一颗正在升起的冉冉新星，已成为罗氏重押领域。罗氏双特异性抗体平台属于传统带 Fc 全长双抗平台，主要为 KiH 平台（Genentech 于 1996 年公开，解决了重链错配问题）、CrossMad 平台（Dutalys 于 2009 年公开，解决了重/轻链间的错配问题）和 ART-lgG 平台（Chugai 于 2006 年公开，重链异源二聚体比例达到 90% 以上）。据 Insight 数据库显示，罗氏针对肿瘤的双特异性抗体主要包括靶向 GPRC5D/CD3、PD-1/LAG3、PD-1/TIM-3、HER2/CD3、WT1/CD3、CEA/CD3、FcRL5/CD3、LY6G6D/CD3、EGFRvIII/CD3、CD19/CD28 等近 30 条早研管线。此外，另有 Lunsumio (Mosunetuzumab) 、格罗菲妥单抗（Glofitamab）两款已获批上市的 CD20/CD3 T 细胞结合双特异性抗体。Mosunetuzumab（Lunsumio）：作为全球首款获批用于滤泡性淋巴瘤的 CD20 × CD3 T 细胞结合双特异性抗体，罗氏 Mosunetuzumab 于去年 6 月在欧盟获得附条件上市批准，用于治疗至少接受过 2 种系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者，同年 12 月，获 FDA 批准上市。在国内，Mosunetuzumab 也已于 2020 年即启动了针对滤泡性淋巴瘤的临床试验，在 2021 年 9 月进展至 III 期临床。Mosunetuzumab 获批适应症除滤泡性淋巴瘤之外，Mosunetuzumab 也在其他多种非霍奇金淋巴瘤中开展临床研究。Mosunetuzumab 全球项目在研进度甘特图来自：Insight 数据库网页版格罗菲妥单抗（Glofitamab）：格罗菲妥单抗（Glofitamab/ Columvi®）则是罗氏获批上市的第 2 款 CD3/CD20 双抗，虽与 Mosunetuzumab 为同靶点双抗，不过在结构和适应症布局上均有所差异，Mosunetuzumab 为 1:1 结构，而 Glofitamab 为 2:1 结构，与 B 细胞表面 CD20 的结合性更高；前者获批用于滤泡性淋巴瘤（FL），后者获批治疗 DLBCL。今年 6 月，罗氏宣布，Glofitamab 获 FDA 加速批准，针对既往已接受过至少二线系统治疗的复发或难治性弥散性大 B 细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）或由滤泡性淋巴瘤引起的大 B 细胞性淋巴瘤（LBCL）成人患者。此前，罗氏已经率先在加拿大拿下了监管批准，当前在欧洲和中国也处于上市申请中。Glofitamab 全球项目开发进度甘特图这是首个也是当前唯一一个固定疗程的 DLBCL 双抗疗法。当前罗氏还在探索针对 CD20 阳性 DLBCL 一线疗法等。Glofitamab 临床试验（II 期及以上，不包括 I/II 期）小分子药物、单特异性抗体、抗体类融合蛋白除双特异性抗体之外，罗氏在肿瘤领域仍布局了大量传统小分子激动剂和抑制剂。如处于 III 期阶段的乳腺癌口服 SERD 药物 Giredestrant（RG-6171/GDC-9545）。虽然此前 II 期 acelERA 研究未达到 PFS 的主要终点，但也表现出了数值上的改善趋势和更高的 CBR、ORR，且在 ESR1 突变患者中有更优的 PFS 获益。罗氏当前仍在 ER 阳性乳腺癌适应症上积极推进，一线治疗 ER 阳性乳腺癌的 III 期 persevERA 研究中期分析结果预计在 2024 年读出。Divarasib（RG6330/GDC-6036）则是罗氏布局的一款新型 KRAS G12C 抑制剂，针对 KRAS G12C 突变 NSCLC 适应症已开发至 II/III 期临床阶段。同时也在探索其他瘤种，2023 AACR 年会上罗氏公布的 I 期临床试验（登记号：NCT04449874）数据显示，Divarasib 和西妥昔单抗在 CRC 患者联合治疗中表现出不错的临床活性。此外，PI3Kα 抑制剂 Inavolisib（GDC-0077/RG-6114）目前也已开发至 III 期临床阶段。 Inavolisib 临床试验（II/III 期、III 期）当然，在单克隆抗体以及抗体类融合蛋白领域，罗氏也有相应布局。如，处于 III 期临床阶段的 TIGIT 单抗 Tiragolumab、MET 单抗 Onartuzumab，以及处于早期研发阶段的 PD-1 抗体融合 IL-2 突变体RO7284755 等。值得一提的是，Tiragolumab 是全球首款进入临床 III 期的 TIGIT 单抗。其临床研究始于 2016 年度，据 Insight 数据库显示，截止目前已启动 8 项 III 期临床，针对三大癌种：NSCLC、SCLC、食管鳞癌以及肝细胞癌。Tiragolumab III 期临床研究尽管去年针对 SCLC 的 III 期临床试验 SKYSCRAPER-02 宣告失败，但针对 NSCLC 的 III 期研究 SKYSCRAPER-01 仍在继续进行，在 PFS 未达到终点后，预定在今年 Q3 的最终 OS 分析一定程度上将左右 Tiragolumab 在非小细胞肺癌这一大癌种上的命运。今年罗氏还预计在全球范围内递交 NSCLC 适应症上市申请，在中国全球首发递交食管鳞癌适应症上市申请，后者基于 SKYSCRAPER-08 研究。同时，罗氏也通过合作的方式丰富自身产品管线，如，与 BioNTech AG 合作开发个体化 mRNA 肿瘤疫苗，与 SQZ Biotechnology 合作开发细胞疗法，与 Poseida Therapeutics 合作开发同种异体 CAR-T 项目。罗氏的另外半壁江山罗氏神经、免疫、眼科、血液和感染领域产品同样存在众多年销售额超过 10 亿美元的重磅产品，相对应研发管线主要集中在神经和免疫领域。2022 财年罗氏各治疗领域销售额占药品总销售额比例数据来源：罗氏 2022 财报罗氏各治疗领域产品管线数量分布参考来源：罗氏 2022 年报及罗氏官网（PS：*2022 年销售额占药品总销售额百分比；**血液领域管线部分合并在了肿瘤领域；内容为人工整理，如有纰漏，请指正）神经科学在神经科学领域，罗氏布局的早研新药产品主要探索阿尔茨海默病（AD）、多发性硬化症（MS）、帕金森（PD）、自闭症（ASD）等疾病，涉及平台以小分子和单抗为主。罗氏 2022 年神经领域早研究项目汇总来自：罗氏官网资料后期新药管线中主要产品有针对 MS 的 Fenebrutinib 以及针对 Duchenne 型肌营养不良（DMD）的 Delandistrogene moxeparvovec。Fenebrutinib（GDC-0853/RG7845）是全球当前唯一跃进 III 期多发性硬化症（MS）研究的非共价 BTK 抑制剂。今年 5 月，罗氏宣布针对 MS 的 II 期 FENopta 研究（登记号：NCT05119569）达到主要终点，研究共纳入 109 名受试者，结果显示，与安慰剂相比，Fenebrutinib 组患者的新发 T1 病灶数量显著减少（P=0.0022），新发或扩大 T2 病灶数量显著减少。安全性与此前临床试验一致。据 Insight 数据库显示，针对 MS，罗氏正在开展 FENhance、FENtrepid 两项 III 期注册临床试验，预计分别将于 2025 年、2026 年完成。Fenebrutinib III 期临床试验SRP-9001（Elevidys/Delandistrogene moxeparvovec）则是罗氏与 Sarepta 合作开发的 AAV 基因疗法，刚于上周获 FDA 加速批准，成为全球首个用于治疗 DMD 4-5岁患者的一次性基因疗法。据悉，Elevidys 的初步定价约为 320 万美元，仅次于全球最贵基因疗法 Hemgenix 的 350 万美元定价。此外，新增适应症管线中也有多个项目处于 III 期临床及以上阶段，疾病涉及 MS、脊髓性肌萎缩症（SMA）、自身免疫性脑炎 (AE) 和重症肌无力 (MG）等。免疫领域罗氏同时也专注于严重呼吸道疾病及自身免疫性疾病。罗氏 2022 年免疫领域早研管线来自：罗氏官网资料长效 C5 补体抑制剂珂罗利单抗（Crovalimab/RG6107）C5 补体抑制剂珂罗利单抗（Crovalimab/RG6107）正处于上市申请阶段，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH），这是一款首发中国的新药，目前正在审评中。罗氏还在评估珂罗利单抗在镰状细胞病、狼疮性肾炎等疾病中的治疗潜力。珂罗利单抗全球项目开发进度甘特图此外，Astegolimab（RG6149）正处于 III 期临床阶段，评估治疗慢性阻塞性肺疾病的潜力。眼科领域罗氏眼科 2022 年研发管线占所有研发管线比例，明显高于其销售份额占总销售额比例。罗氏 2022 年眼科早研产品管线来自：罗氏官网Faricimab 是全球首款眼科双抗，靶点为 ANGPT2/VEGFA。相较于既往眼科疾病当前常用的抗 VEGF 药，Faricimab 具有更长效的优势。据 Insight 数据库显示，全球范围内，法瑞西单抗于去年获批上市 2 项适应症，分别治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病黄斑水肿（DME）。2022 年全年，据罗氏财报，该药全球销售额为 6.20 亿美元。在国内，Faricimab 于去年 8 月首次申报上市（JXSS2200030），今年 4 月新适应报上市（受理号：JXSS2300030），当前正在审评中。Faricimab 全球项目开发关键节点他山之石可以攻玉：对中国医药企业的启示通过如上分析，我们可以看出罗氏在其研发管线布局策略上具有如下特点：1、强大的研发实力和形成优势治疗领域：在研发方面投入了大量资源，拥有丰富的产品管线，包括肿瘤、免疫、神经、传染病、眼科和代谢疾病等治疗领域。这种广泛的研发布局可以为公司提供多个增长点，并应对市场的变化和需求。2、新药开发数量的金字塔状分布：从研发管线可以看出，新药开发数量随着时间呈现明显的金字塔状分布，即早期研发项目较多，而随着研发进展，成药产品新增适应症的研发项目逐渐增多。这种策略可以确保公司在不同阶段都有具备市场潜力的产品，并筛选出市场销售较好满足公司增长的重磅产品，为市场提供持续的创新动力。罗氏 2022 年全球获批药品情况来自：2022年罗氏年报3、注重肿瘤领域的创新：在肿瘤学方面的研发项目占据重要地位，致力于开发针对不同癌症类型的创新治疗方案。通过开发双特异性抗体等新技术，罗氏希望寻找出更有效的肿瘤治疗选择。4、双特异抗体的重要性：罗氏将双特异抗体作为重要的优势技术平台，并在肿瘤治疗等领域进行积极布局。5、技术平台的建立和外部合作：罗氏依靠小分子、抗体、融合蛋白等核心技术平台进行创新药物的研发和生产。此外，还积极与外部合作伙伴合作或收购，尝试建立肿瘤疫苗、细胞治疗技术、RNA 及基因治疗技术平台。整体稳重求进，并未激进大量布局先进疗法。6、通过并购成长：通过重要的并购交易，拓展产品管线、技术平台和市场份额。如，通过 1990 年基因泰克 Genentech 的里程碑收购，罗氏获得了许多创新的生物技术产品和研发能力。2009 年收购日本 Chiba-Geigy Pharmaceuticals，扩大了在日本的市场份额和增强在亚洲的地位。2019 年收购 Spark Therapeutics，罗氏进一步扩大了在基因治疗领域产品组合和技术平台。罗氏 2022 年新增合作伙伴关系情况来自：2022年罗氏年报中国医药行业正在朝着创新发展的方向转变，这对中国药企来说是一个重要的机遇和挑战。为了实现这一转变，中国医药企业可以借鉴罗氏的一些做法：加大研发投入和加强自主创新能力：增加对研发的投入，并注重培养自主创新的能力。这需要与高校和科研机构建立紧密的合作关系，吸引和培养高水平的科研人才，提高企业的创新能力。建立合作伙伴关系和合理并购扩充产品管线：可以借鉴罗氏在全球布局中注重管线收购和合作伙伴关系的做法。与其他企业、高校和科研机构建立合作伙伴关系和并购新公司补充产品管线及技术平台，可加速创新的速度和提升研发水平。全球化战略：借鉴罗氏的全球化战略，积极开拓国际市场，扩大产品的国际影响力。中国的大规模市场和不断增长的中产阶级为医药行业提供了巨大的市场机遇，通过走向国际市场，企业可以进一步拓展业务和增加收益。总的来说，中国医药企业应当加大创新力度，从仿制药转向原创性创新。政府的政策支持和技术进步为企业提供了机会，而借鉴罗氏等具有创新能力和全球视野的企业的经验，可以帮助中国医药企业更好地实现创新转型，提升核心竞争力。参考来源：[1] Song Y, Tang L, Xia L, Tong X, Yang Z. [Consideration on the Research and Development of Anti-tumor Bispecific Antibody Drugs]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2022 Sep 20;25(9):684-688. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2022.101.43. PMID: 36172734; PMCID: PMC9549423.封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文由外部作者供稿，仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！