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构建
肿瘤
免疫微环境的15个细胞因子
2024-01-13
·
佰傲谷BioValley
临床结果
免疫疗法
临床3期
细胞疗法
细胞因子调节
肿瘤
微环境中各类免疫细胞,影响抗
肿瘤
免疫反应。1.
IL-1βIL-1β
是一种有效的促炎细胞因子,参与调节
自身免疫性炎症
、促炎反应、细胞增殖和细胞分化。这种细胞因子主要由活化的巨噬细胞产生一种pro-
IL-1β
的前蛋白,通过炎性Caspase-1(CASP1/ICE)蛋白水解加工成活性形式
IL-1β
,随后与IL-1受体CD121a/
IL1R1
和
CD121b
/
IL1R2
亚基结合。其他细胞类型产生和分泌
IL-1β
,促进
肿瘤
进展。包括脂肪细胞、单核细胞、DC、成纤维细胞、B细胞、TAMs和一些癌细胞等。Immunity. 2019在TME中,
IL-1β
在
乳腺癌
等多种
实体瘤
中巨噬细胞和
肿瘤
细胞上调表达,可控制
肿瘤
侵袭,上调原发
肿瘤
的发生和发展,增加
管腔乳腺癌
细胞的侵袭性,并通过NF-κB通路增加
IL-6
的产生,促进
肿瘤
生长和侵袭性。
IL-1β
与
乳腺癌
等
肿瘤
的不良预后有关。
IL-1β
是上游细胞因子,抑制
恶性肿瘤
中
IL-1β
信号传导,被认为是
癌症
治疗的有效策略,
IL-1β
抑制剂Canakinumab尝试进行了
非小细胞肺癌
的3期临床(CANOPY-A study),但是没有达到主要终点(DFS)(
诺华
官网https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-provides-update-phase-iii-canopy-study-evaluating-
canakinumab
-adjuvant-treatment-non-small-cell-lung-cancer)。但是目前仍有两项
肿瘤
相关临床研究在进行,一项是
哥伦比亚大学
的
透明细胞性肾细胞癌
(NCT04028245);另一项是M.D. Anderson Cancer Center的
肺癌
预防性研究(NCT04789681)。2.
IL-2IL-2
作为T细胞生长因子被发现(
IL-2
/
IL-2R
研究简史及药物开发),在
肿瘤
微环境肿可以促进T细胞(含Treg)活化、扩增。对
IL-2
的开发,一直是抗
肿瘤
免疫的热点,走过了很多的弯路,也获得很多经验。最近
罗氏
的PD1-IL2v成为新的方向(
罗氏
领衔
PD1
-
IL2
,
赛诺菲
带队PD(L)1-
IL15
)。3.
IL-6IL-6
是一种多功能细胞因子和脂肪因子,显然具有促
肿瘤
和促炎作用。它最初被确定为B细胞刺激因子-2(B cell stimulating factor-2, B
SF-2
)和免疫球蛋白产生的诱导剂。
IL-6
促进Th2分化,同时抑制
Th1
极化,维持
Th1
和Th2免疫细胞之间的动态平衡,并调节产生
IL-17
的Th17细胞与Treg之间的平衡。
IL-6
由非恶性细胞产生,如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞、内皮细胞和脂肪细胞。在
肿瘤
微环境中,其主要来源是一些癌细胞、TAMs、髓源性抑制细胞(MDSC)、Th2细胞和CAFs。
IL-6
是
慢性炎症性疾病
、
自身免疫性疾病
、
癌症
和
肿瘤
免疫的主要参与者。
IL-6
结合其受体,下游通过JAK-STAT、MAPK-ERK和
PI3K
-
Akt
通路传递信号,激活转录。其中
STAT3
信号通路被认为是
癌症
炎症的主要途径,在恶性细胞中经常被激活,并在调节
肿瘤
微环境
炎症
相关关键基因转录中发挥关键作用。
癌症
炎症对于抗
肿瘤
起着双重作用,即具有一定抗
肿瘤
的作用,但是也促进细胞外基质降解,
癌症
血管新生,内皮细胞激活,
癌症
细胞迁移能力增强,这些都给
癌症
进展和转移的提供了良好的生态位。
肿瘤
微环境中的
IL-6
的作用((Nat. Rev.
Immunol
. 2018)因此,阻断
IL-6
,以及靶向
IL-6
-
STAT3
轴是一种潜在抗
肿瘤
治疗策略,可能有益于
乳腺癌
的治疗。目前有多项
托珠单抗
治疗
肿瘤
(尤其是
乳腺癌
)的临床研究在进行。4.
IL-7 IL-7
是
IL-2
之外另外一种T细胞生长因子,可以促进T细胞等多种免疫细胞活化增殖,有助于根除
肿瘤
。然而,
上皮癌
可以异常表达
IL-7Rα
和
IL-7
,促进
炎症
,
肿瘤
细胞增殖,对化疗产生耐受,导致促
肿瘤
环境形成。5.
IL-8IL-8
,也称为
CXCL8
,是一种促炎趋化因子,由单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞、成纤维细胞、上皮细胞和血管内皮细胞表达。
IL-8
被称为中性粒细胞趋化因子,可诱导中性粒细胞和粒细胞募集、脱颗粒和吞噬作用,与
肥胖
、
癌症
有关,并可诱导
炎症
细胞和氧化应激介质募集到局部
炎症
中以发挥细胞毒性活性。
肿瘤
微环境中,TAMs、CAFs和一些癌细胞分泌
IL-8
,可促进多种抑制性免疫细胞(如MDSCs等)募集、增殖和存活,抑制
CD8
+ T细胞活性,并刺激细胞分泌有助于
乳腺癌
等进展的其他生长因子。(
IL-8
促进
肿瘤
发展,免疫治疗新靶点)
IL-8
介导
肿瘤
进展(Pharmacol Ther. 2020 )使用小分子或抗体阻断
CXCL8
-CXCR1/2轴,可能会产生抗
肿瘤
活性。目前还在研的药物是Syntrix Biosystems的
SX-682(CXCR1/2抑制剂)
,抑制MDSCs招募,联合O药治疗
转移性胰腺导管腺癌
(NCT04477343),联合K药治疗治疗
转移性黑色素瘤
(NCT03161431),单要或联合
地西他滨
治疗
骨髓增生异常综合征
(NCT04245397)。6.
IL-10IL-10
被称为人细胞因子合成抑制因子( cytokine synthesis inhibitory factor),在免疫调节、
感染
、
炎症
、自身免疫、移植和
肿瘤
发生方面具有多种多效性作用。它通过抑制炎性细胞因子(如
TNF-α
、
IL-6
和
IL-1
)的表达,而具有强效抗炎作用,被认为是
肿瘤
进展中最重要的免疫抑制细胞因子之一。J Exp Med (2020)一般来说,
IL-10
主要由Th2、
Th1
、Treg和Th17产生,也可由
CD8
+ T细胞、单核细胞、巨噬细胞、DCs、B细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、角质形成细胞、上皮细胞甚至一些
肿瘤
细胞产生。受体IL-10受体是一种双受体复合物,由IL-10受体1(IL-10R1)和
IL-10R2
的两个拷贝组成。这两个亚基都属于II类
细胞因子受体
家族。
IL-10R1
与
IL-10
形成特异性高亲和力相互作用,而
IL-10R2
是一种共享的低亲和力受体。DCs、T细胞、B细胞、NK、Treg细胞和肥大细胞表达
IL-10R1
,而
IL-10R2
亚基普遍表达。信号通路在人类中,
IL-10
首先与IL10R1结合,然后该复合物与IL10R2结合,形成异四聚体(两个IL10R1/两个IL10R2),从而组装
IL-10R
复合物,这是启动
IL-10
信号通路的第一步。一旦复合物组装,分别与
IL-10R1
和
IL-10R2
相关的
Jak1
和
Tyk2
被激活并磷酸化IL10R1 亚基的细胞内细胞质尾部,导致
STAT3
和
STAT1
或
STAT5
的募集和磷酸化/激活,
STAT3
与
IL-10
信号转导最显著相关,驱动阻断各种
炎症
通路的抗炎介质的表达。
肿瘤
微环境
IL-10
在调节
肿瘤
免疫反应,取决于 TME 免疫细胞上表达的 IL-10 受体的数量。
IL10
主要由
肿瘤
微环境中M2/TAM、淋巴细胞和癌细胞产生和表达,促进
肿瘤
生长、血管生成、
肿瘤
逃逸和转移。此外,
IL-10
水平增加Treg细胞和巨噬细胞分泌另外一种抑制性细胞因子
TGF-β
。7.
IL-12IL-12
是异二聚体促炎细胞因子小家族的成员,主要由APC(DC和活化的巨噬细胞)产生和表达。
IL-12
刺激先天性和适应性免疫的效应细胞,激活巨噬细胞极化为M1型,并增强TME中的抗
肿瘤
细胞毒性免疫应答。 Immunity 2019IL-12受体由
IL-12Rβ1
和
IL-12Rβ2
亚基组成,通常在T细胞、NK细胞、NKT细胞、单核细胞、巨噬细胞和DC群体中表达。
IL-12
与其在靶细胞上表达的受体结合后,
JAK2
和
TYK2
促进
STAT4
的磷酸化和同源二聚化,活化的
STAT4
诱导转录因子T-box(T-bet)的转录,控制
Th1
细胞产生IFN-γ,以募集和募集细胞毒性 NK 和
CD8
+ T 细胞。T-bet和
STAT4
下调
RORγt
,从而限制了Th17和Treg在
肿瘤
内的产生和增殖。
IL-12
促进初始
CD8
+T细胞分化为效应表型,并作为
CD8
+ T抗凋亡因子,通过释放穿孔素和蛋白水解酶直接破坏微生物和癌细胞。目前有众多的重组
IL-12
或者
IL-12
mRNA在临床阶段。例如ADV/
IL-12
治疗
转移性非小细胞肺癌
(NCT04911166);NHS-
IL12
治疗
卡波西肉瘤
(NCT04303117)等。8.
IL-15IL-15
是另外一个非常有前景的抗肿瘤免疫细胞因子,可以刺激T细胞增殖、产生细胞毒性T淋巴细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白以及NK细胞的产生和持续存活。IL-15 受体包括与
IL-2
、
IL-4
、
IL-7
、
IL-15
和
IL-21
共享的 γc亚基,以及与
IL-2
共享的
IL-2Rβ
以及
IL-15
特异性亚基 IL15Rα,该受体通过 JAK1/3 和
STAT5
/
STAT3
系统发出信号。与
IL-2
相比,
IL-15
对Tregs没有明显的作用。2022年5月23日,
ImmunityBio
向FDA递交
IL-15
超级激动剂N-803的上市申请,与卡介苗联合治疗卡介苗不响应的
非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)
,前期数据显示CR可达70%以上,后因CMO存在问题而上市受阻,目前重新递交上市申请。9.
IL-17AIL-17A
是参与过敏反应相关的促炎细胞因子。在人类中,
IL-17A
水平升高与
感染
、抗菌免疫、
慢性炎症性疾病
、
肥胖
和
自身免疫性疾病
有关。(
IL-17
与
肿瘤
免疫,敌人or朋友?)
IL-17
产生细胞除了经典的Th17细胞之外,现在
IL-17
产生细胞已经拓展至更大的群体,包括:Th17细胞
IL-17
+
CD8
+T细胞γδT17细胞Th1细胞NK细胞中性粒细胞巨噬细胞部分内皮细胞
IL-17
与
肿瘤
免疫
IL-17
来源广泛,因而在抗
肿瘤
免疫中,作用多样,概括起来,还是同时具有抗
肿瘤
活性和促
肿瘤
进展的作用。
IL-17
产生细胞与肿瘤免疫(Immune Netw. 2020)乳腺微环境中高水平的
IL-17A
与
乳腺癌
的高度侵袭性和侵袭性表型有关。
IL-17A
诱导ERK1/2磷酸化、p38
MAPK
和STAT3(IL-6-STAT3)信号通路的激活,并促进
肿瘤
生长、组织侵袭、组织重塑和基质降解物质(如MMP,包括
MMP2
和
MMP9
、迁移、抑制细胞凋亡和血管生成(通过激活
VEGF
和
CXCL8
表达)。10.IL-21IL21使用共同的 γc 及其细胞因子特异性
IL-21
Rα 链, 调节先天性和适应性免疫反应。
IL-21
在 B 细胞分化为浆细胞和T 滤泡辅助细胞 (Tfh) 的发育中起主要作用; 诱导
CD8
+ T、NK 细胞激活、抗病毒活性和抗
肿瘤
活性增强; 可以促进Th17细胞的发育。
IL-21R
已被证明在多种造血恶性肿瘤中表达。在
慢性淋巴细胞白血病 (CLL)
、
滤泡性淋巴瘤
、
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)
和
套细胞淋巴瘤
。鉴于其增强
CD8
+ T 细胞和 NK 细胞细胞毒性活性的能力,
IL-21
已被评估用于治疗
癌症
。11.
IL-23IL-23
是一种异二聚体促炎细胞因子,属于 IL-12 细胞因子家族。这两者有一个共同的p40亚基,该亚基与p35亚基共价连接形成
IL-12
,或与p19亚基共价连接形成
IL-23
。它是Th17细胞分化、维持和扩增的关键细胞因子。
IL-23
主要由DC和巨噬细胞产生,但也由单核细胞、中性粒细胞、先天淋巴细胞、γδ T细胞、B细胞和M2/TAM细胞产生。异二聚体IL-23细胞因子受体由IL12Rβ1(IL-12受体)和
IL-23R
组成,前者通过酪氨酸激酶-2(tyrosine kinase-2, TYK2)发出信号,后者通过
JAK2
发出信号以激活
STAT3
。IL-23受体可在T细胞、NK细胞、NKT细胞、
肿瘤
细胞中表达,在单核细胞、巨噬细胞和DC细胞群中表达较弱。
IL-23
被确定参与
肿瘤
相关
炎症
与
肿瘤
免疫逃逸,可直接影响多种癌前病变和
恶性肿瘤
。
IL-23
参与
乳腺癌
细胞转移,并与较高的
乳腺癌
肿瘤大小和分期有关。12. IFN-γIFN-γ因其干扰病毒生长的能力而得名,是一种多能细胞因子,在免疫调节、抗微生物/抗病毒宿主防御、
过敏
、
自身免疫性疾病
、
肥胖
和抗
肿瘤
免疫中发挥有争议的作用。它增强了对
炎症
分子(
TLR
配体和
TNF
)的反应、NK细胞的细胞毒性功能以及M1巨噬细胞的数量,以提供吞噬活性。它是先天免疫应答中的重要自分泌信号,也是适应性应答中的旁分泌信号。在
炎症
期间,
CD4
+
Th1
细胞是IFN-γ的主要来源,可促进
Th1
和NK细胞产生IFN-γ。IFN-γ通过促进初始
CD4
+ T细胞分化为Th1和Th2细胞,增加
CD8
+ T细胞的杀伤能力并减少Tregs的增殖,触发促炎反应的激活。在DC中,IFN-γ信号通路有助于其成熟、
IL-12
、
IL-1β
的产生以及
CD4
+和
CD8
+ T细胞的活化。在 TME 中,IFN-γ 的浓度决定了其功能是抗
肿瘤
还是促
肿瘤
。高剂量IFN-γ刺激JAK-STAT1信号转导,并可诱导癌细胞死亡和凋亡。然而,宿主浸润细胞或免疫治疗期间在
肿瘤
部位产生的低剂量IFN-γ可提高
肿瘤
细胞存活率,通过激活癌细胞中的
ICAM1
-
PI3K
-
Akt-Notch1
信号转导诱导转移风险和EMT转录因子表达。13. TNF-αTNFα 是一种主要的炎性细胞因子和脂肪因子,在高浓度存在时被描述为
出血性肿瘤
坏死的循环和内毒素诱导因子。它主要由巨噬细胞产生,少部分由 B 和 T(细胞毒性
CD8
+ 和
CD4
+
Th1
)细胞、NK 细胞、肥大细胞、成纤维细胞、破骨细胞、内皮细胞和肌肉细胞产生。它既可以作用于自分泌信号转导,也可以作用于旁分泌信号转导。一般来说,作为一种脂肪因子,它与
肥胖
有关,促进胰岛素抵抗和
2型糖尿病
。它参与促炎反应的产生,因为它可以激活和上调400多个
炎症
基因,并刺激许多不同的细胞反应。
TNFα
参与
乳腺癌
细胞存活和/或增殖、促
肿瘤
、侵袭性、促
肿瘤
巨噬细胞浸润、CAF表型、炎性趋化因子表达(如C-X-C基序配体8(CXCL8/IL-8))和血管生成,其过度表达通常与侵袭性
癌症
行为和不良预后有关。
TNFα
和
IL-1β
是 TME 中常见的促炎细胞因子。因此,阻断
TNFα
或其受体可能具有显著的抗
肿瘤
作用。14. GM-
CSFGM-CSF
是一种 23 kDa 的糖蛋白,与由 1 型细胞因子受体家族亚基组成的异二聚体受体结合。
GM-CSF
是活化的 T 淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞和基质细胞的产物。
GM-CSF
刺激中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、巨核细胞和红系细胞系的造血集落形成细胞的存活。
GM-CSF
刺激抗原呈递给免疫系统,诱导巨噬细胞和 DC 上 II 类 MHC 和 Fc 受体的表达。GM-
CSF
刺激中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞介导 ADCC 的能力。GM-
CSF
在抗
肿瘤
临床研究阶段,用于治疗
黑色素瘤
、
神经母细胞瘤
等。15.
TGF-βTGF-β
配体几乎由所有细胞类型分泌,包括上皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞,它们无活性并储存在
肿瘤
微环境。
TGF-β
信号转导可以抑制良性细胞的细胞生长,但促进癌细胞生长。在良性细胞中,
TGF-β
可诱导细胞周期停滞、分化、细胞凋亡和自噬,上皮细胞分泌的
TGF-β
可以抑制基质成纤维细胞和
炎症
细胞中旁分泌因子的产生。然而,一旦良性细胞转化为癌细胞,
TGF-β
信号转导通过调节免疫逃逸、
纤维化
和上皮-间充质转化(EMT)来促进
癌症
进展。(
TGF-β
抑制8类免疫细胞--作用重要,成药困难。)参考文献Alberto Mantovani et al, Interleukin-1 and Related Cytokines in the Regulation of Inflammation and Immunity,Immunity. 2019 Apr 16;50(4):778-795. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.012.Jones, S.A.; Jenkins, B.J. Recent Insights into Targeting the IL-6 Cytokine Family in Inflammatory Diseases and Cancer. Nat. Rev.
Immunol
. 2018, 18, 773–789Kristen Fousek et al,
Interleukin-8
: A chemokine at the intersection of cancer plasticity, angiogenesis, and immune suppression,Pharmacol Ther. 2020 Sep 24;107692.Margarida Saraiva, Paulo Vieira,Anne O’Garra,Biology and therapeutic potential of
interleukin-10
,J Exp Med (2020) 217 (1): e20190418.https://doi.org/10.1084/jem.20190418Tait Wojno, E.D.; Hunter, C.A.; Stumhofer, J.S. The Immunobiology of the Interleukin-12 Family: Room for Discovery. Immunity 2019, 50, 851–870Da-Sol Kuen et al,IL-17-Producing Cells in Tumor Immunity: Friends or Foes? Immune Netw. 2020 Feb;20(1):e6本周好文推荐如需转载请联系
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机构
Novartis AG
The Trustees of Columbia University in The City of New York
Roche Holding AG
[+3]
适应症
肿瘤
自身免疫性疾病
乳腺癌
[+22]
靶点
IL-1β
IL1R1
IL1R2
[+51]
药物
卡那奴单抗
三氯生
托珠单抗
[+4]
标准版
¥
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