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Cancer Cell | 2万字长文综述全面总结p53领域研究进展
2024-05-10
·
生物探索
引言
p53
是最重要的抑癌基因,功能广泛而强大。自从1979年
p53
蛋白被发现以来,
p53
一直是分子生物学和肿瘤学的“明星分子”。在PubMed数据库中用p53为关键词搜索,可以找到超过十万篇文献。在 Nature 杂志2017年的一项统计中,
p53
以绝对优势位列过去几十年最热门研究基因榜第一名。2024年是
p53
蛋白被发现45周年。为庆祝这一事件,2024年5月9日,美国哥伦比亚大学欧文医学中心顾伟教授课题组(刘彦卿博士为第一作者)应邀在 Cancer Cell 杂志撰写了题为:Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression 的长文综述。该综述全方位地总结了
p53
的发现、结构、功能、调节、在生理病理过程中的作用、作为疾病治疗靶点的潜力,以及
p53
研究领域的一些未解之谜。一、
p53
的发现、进化与结构
p53
的研究在过去几十年经历了几次关键的转折,是现代分子肿瘤学发展的一个缩影。1979年,多个实验室在SV40以及其它方式转化的细胞进行研究时独立发现了
p53
蛋白。最初,
p53
被认为是一个促进细胞转化的癌基因。然而,1989年一系列论文揭示野生型
p53
(WT
p53
)实际上是一个
肿瘤
抑制因子(图1)。图1
p53
研究领域里程碑发现人类
p53
基因家族包含三个成员
p53
\p63和
p73
。该家族起源于至少8亿年前,随后发生基因复制和结构多样化从而产生这三个家族成员。一个有趣的发现是
p53
家族基因存在于一些单细胞真核生物中,例如领鞭毛类Monosiga brevicollis,这表明
p53
家族在多细胞生物的进化可能存在重要作用。单细胞真核生物中的
p53
家族基因被认为可以维持基因组稳定性以应对各种刺激。而
p53
基因出现在最早的脊椎动物中,并在进化上一直保守。鉴于低等生物患
癌症
的风险极小,
p53
家族在低等生物中的存在是引人注目的。这就提出了一个关于
p53
家族在进化中的最原始功能的问题。该家族最初可能参与维持生殖细胞的完整性,其众所周知的
肿瘤
抑制能力是在很久以后才获得的。
p53
蛋白的主要是作为一个转录因(TF)调控基因表达,但它也存在TF非依赖的功能(图2)。人类的全长
p53蛋白
(FLp53)包含393个氨基酸,这些氨基酸被组织成五个不同的结构域:N端转录激活结构域(TAD)、富含脯氨酸的结构域(PRD)、中间的DNA结合结构域(DBD)、四聚化结构域(TD)和C端调节结构域(CTD)。
p53
的 TAD分为两个子结构域TAD1和
TAD2
。在未受刺激的细胞中,
p53蛋白
同时以单体、二聚体和四聚体的混合状态存在,其中二聚体占主导地位。在不同类型的刺激信号(包括DNA损伤、癌基因激活、核糖体应激、端粒损伤、
营养缺乏
和
缺氧
等),
p53
蛋白通过其TD快速组装成功能性四聚体(一个“二聚体的二聚体“结构”)。通过使用 DBD,该四聚体可识别位于靶基因启动子或增强子处的
p53
结合位点以调节转录。
p53
的DBD折叠很好,其结构已被解析。然而,
p53
的TAD和CTD存在很多无序区,导致其并没有一个确定的结构。但这一特点有利于它们与转录相关的
cofactor
相互作用。这些无序区也可能通过与别的蛋白发生相分离介导转录活动。这两个结构域也是进行翻译后修饰 (PTM) 的主要区域。此外,
PRD
也有助于
p53
的转录调节活性。
p53
通过由两个十聚体重复组成的特定反应元件(RE)被招募到 DNA:RRRCWWGYYY(R,嘌呤;W、A 或 T;和 Y,嘧啶)。
p53
直接调控300多个靶基因的转录。而考虑到间接调节的基因,
p53
可以调节数千个基因的表达。目前大多数被报道的
p53
靶基因是蛋白质编码基因,但
p53
还调节各种非编码 RNA,比如miRNA、lncRNA,甚至circRNA。二、
p53
的调节:蛋白翻译后修饰是关键为了准确地执行其多方面的功能,
p53
的表达和活性需要在蛋白质、DNA和RNA水平上受到精细和多层次的调控(图2)。图2
p53
的调节蛋白层面的调节
p53
蛋白可经历多种类型的PTM,包括ubiquitination、phosphorylation、acetylation、methylation、SUMOylation、NEDDylation、OGlcNAcylation、ADP-ribosylation、UFMylation、hydroxylation、β-hydroxybutyrylation、sulfation及isoLG adduction。不同的刺激信号决定PTM的位点和类型。
p53
的许多PTM是可逆的。PTM对
p53
的影响包括改变其蛋白质水平、细胞定位、
cofactor
招募、靶基因选择性,甚至蛋白质聚集。其中,泛素化、磷酸化和乙酰化在影响
p53
功能方面最常见且最有影响力。泛素化通常发生在p53 的C赖氨酸残基处。
MDM2
是最著名的
p53
调节因子,它使
p53
发生泛素化而受到降解,以维持未受刺激的细胞中的低
p53
水平或将核
p53
输出到细胞质。许多刺激和调节因子是通过减轻
MDM2
的抑制来激活
p53
。例如,
p14ARF
蛋白可以通过抑制
MDM2
介导的
p53
降解来稳定
p53
。支持
MDM2
介导的
p53
抑制的重要性的令人信服的证据来自小鼠模型,其中
MDM2
缺陷引起的胚胎致死可以通过敲除
p53
来回复。有趣的是,
MDM2
本身就是
p53
的靶基因。
MDM2
-
p53
构成的反馈环路是
p53
相关通路的核心。
MDMX
(或
MDM4
)是
MDM2
的家族成员,虽然其本身缺乏
E3泛素连接酶
活性,但可以与
MDM2
形成异二聚体,增强
p53
的降解。其他可降解
p53
的
E3泛素连接酶
包括
ARF-BP1
/
HUWE1
、
COP1
、
CHIP
和
Pirh2
。 丝氨酸和苏氨酸磷酸化位点分布在整个
p53蛋白
。ATM对
p53
的磷酸化是最早用于解释
p53
如何响应DNA损伤的机制。
S15
、T18和
S20
的磷酸化会破坏
MDM2
对
p53
的结合和抑制,同时增强
p53
与CBP等转录辅助因子的相互作用。其结果是
p53
介导的转录被激活,诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。严重的DNA损伤进一步使
p53
在S46处磷酸化,从而加强细胞凋亡。
p53
乙酰化的发现是最早发现非组蛋白也可以发生乙酰化的例子。DBD中几个赖氨酸残基的乙酰化对于
p53
激活的能力至关重要,可以以启动子特异性的方式影响细胞周期停滞、细胞凋亡、衰老、铁死亡和mTOR通路。
p53
乙酰化在
肿瘤
抑制中的作用可以通过一系列乙酰化缺陷型(KR mutation)基因敲入小鼠模型得到最好的说明。例如,尽管p53-3KR突变体保留了其DNA结合活性,但却不能激活p21等主要靶基因。然而 p53-3KR突变小鼠却不易患
肿瘤
。而p53-4KR和p53-5KR突变体进一步消除了
p53
调节铁死亡和mTOR通路的能力,使得
p53
基本丧失
肿瘤
抑制功能。值得注意的是,CTD乙酰化的作用很复杂:CTD相同的赖氨酸残基也可以发生甲基化、泛素化、SUMOylation和NEDDylation等修饰。因此,CTD乙酰化缺陷突变体(p53-6KR和p53-7KR)小鼠未能表现出对
肿瘤
抑制的显著影响,因为这些突变体同时消除了不同类型PTM对
p53
功能的正面和负面影响。事实上,模拟乙酰化 (
p53
-KQ)的突变小鼠在转录和
肿瘤
抑制中表现出明显的
p53
激活(即便
p53
蛋白水平并未显著增加),这一发现强调了CTD乙酰化在体内状态的作用。总而言之,多种多样的蛋白修饰类型一起调节了
p53
的活性。值得注意的是,虽然in vitro研究表明很多PTM都对
p53
的功能有重要影响,但这些结果在in vivo状态未必可以得到重复。要想弄清某种蛋白修饰对
p53
的功能影响,最合适的是使用knock-in的小鼠模型。在蛋白质水平上,
cofactor
是另一个影响
p53
活性的重要因素。
p53
蛋白可以与多种
cofactor
结合,包括activator和inhibitor,这对其蛋白折叠、稳定性、细胞定位、DNA 结合、转录激活能力和靶基因选择有重要影响。例如,许多分子伴侣可以调节调节
p53
的折叠和稳定性。
MDM2
和
MDMX
结合
p53
的TAD以抑制其转录激活活性(不依赖于与
MDM2
作为
E3泛素连接酶
的作用)。多种转录调节因子(例如
PBRM1
、
SET
和
Dicer
)能够与
p53
相互作用。m6A甲基转移酶复合物的组成部分
METTL3
和
RBM15
与
p53
相互作用,选择性地修饰部分
p53
靶基因的mRNA。 局部的染色质结构和表观遗传状态在决定
p53
的DNA结合和有效转录激活方面也起着至关重要的作用。在
胶质母细胞瘤
中,
BRD8
通过在
p53
靶基因位点招募组蛋白变体H2AZ来维持抑制性的染色质状态,从而阻止
p53
的结合。而
TRIM24
可以同时结合
p53
和未甲基化的H3K4,阻止
p53
打开染色质。
p53
还可以与其他临近结合的TF合作建立易接近的染色质状态并增强转录。DNA和RNA层面的调节
p53
基因拥有两个启动子,从而导致选择性转录起始。
p53
基因的启动子区域可以发生DNA甲基化和组蛋白甲基化,从而影响
p53
基因本身的转录。多种转录因子可以控制
p53
基因的转录。
p53
的pre-mRNA可以发生选择性剪接。此外,
p53
mRNA的稳定性、细胞定位和翻译都受到严格调控。另外,
p53
的激活是不是一个简单的“全或无”的模式,而是一个高度动态的过程。细胞的异质性、刺激的特性、上述多样化的调控因素以及其下游靶基因的稳定性共同决定了
p53
活性的动态变化。
p53
的variant、isoform和家族成员上述调节主要针对野生型
p53
。除此之外,
p53
还存在多种变体(包括单核苷酸多态性SNP和突变体)、不同转录本(isoform)和另外两个家族成员p63和
p73
。p53 SNPs: twins are differentP72R多态性是p53研究最广泛的SNP。与R72变体相比,
P72
变体诱导细胞凋亡的能力较弱,因此与R72变体相比,其个体寿命更长,但
癌症
死亡率更高。然而,也有报道称,携带R72变体的小鼠比
P72
的小鼠表现出更高的
代谢功能障碍
倾向,但它们也表现出雌性胚胎着床率的提高。
p53
基因中还有一些种族特异性的SNP,可能影响疾病易感性和治疗。
p53
mutants: guardian has a dark side除了SNP之外,
p53
基因还会经历其他类型的遗传变异,例如基因缺失,以及更常见的基因突变。
p53
是
癌症
中最常见的突变基因之一,超过一半的
癌症
具有突变的
p53
。错义突变是
p53
的主要突变类型。
p53
错义突变有6个最主要的突变位点:R175、G245、R248、R249、R273和R282,均位于DBD。它们的突变占
p53
所有错义突变的近 30%。其他错义突变发生率相对较高的位点包括H179和Y220。所有错义突变都能不同程度地影响
p53
的热稳定性。一般来说,
p53
的错义突变可分为“接触突变”和“结构/构象突变”。接触突变维持
p53
的整体构象但破坏了
p53
与DNA的结合(例如R248W和R273H);而结构/构象突变则显著改变DBD的构象和稳定性(例如R175H、G245S和R249S),均会破坏
p53
的转录激活活性。R196、R213、R306和R342是
p53
无义突变的主要位点。虽然大多数
癌症
患者的
p53
突变发生在其体细胞中,但
Li-Fraumeni综合征(LFS)
患者携带一个生殖细胞来源的
p53
突变。他们一生中患一种或多种
癌症
的风险高达90%,其中50%在30岁之前罹患
癌症
。值得注意的是,正常体细胞也可能含有
p53
突变和其他致癌突变,这引出了一个问题:这些细胞在某些条件下是否更容易发生癌变。突变体
p53
的功能可归因于三种不同的效应:1)功能缺失(LOF):突变体
p53
失去WT p53的活性。例如,
p53
突变体诱导细胞周期停滞和细胞凋亡的能力常常受到损害。2)显性负效应(DNE):突变体
p53
干扰剩余的WT p53的功能。在人类多能干细胞中,突变型
p53
促进细胞自我更新。然而,正常组织中的这种DNE可能不像癌细胞中那样常见,因为正常细胞中突变型
p53
的水平通常保持在较低水平,类似于WT
p53
。3)功能获得(GOF):突变体
p53
获得了缺失WT
p53
所未观察到的额外活性,通常是通过与特定
cofactor
的相互作用来实现。突变体
p53
的GOF很大程度上归因于其在癌细胞中可以积累到很高水平。例如,突变体
p53
可以与WT p53和其他
肿瘤
抑制因子(例如p63和
p73
)发生聚集。
p53
热点突变体可能获得抑制铁死亡的活性,从而促进
肿瘤
生长。通过调节促转移基因的表达,
p53
突变体能够增强不同小鼠模型中癌细胞的转移潜力。尽管大量证据表明
p53
突变体GOF的重要性,最近的一项研究表明,在不同的实验设置下,LOF比GOF更为关键。然而,将
p53
突变的功能仅归类为这三种效应之一过于简单化。GOF还是LOF在体内发挥更主导的作用可能取决于具体情况。很明显,
p53
突变引起的总体效果是上述所有三种效应综合作用的结果。
p53
isoforms: one root, many branches除了全长
p53
(FLp53)之外,
p53
基因还可以产生其它转录本(isoform),这是由启动子选择、选择性剪接、选择性翻译,甚至FLp53的翻译后切割引起的。由四种不同 N 末端(
ATG1
、Δ40、Δ133和Δ160)和三个不同的C末端(α、β和γ)的不同组合方式,
p53
蛋白有至少12 种典型isoform。这些isoform的表达取决于其种类、发育阶段、组织类型,并且还受到各种调节机制的影响。这些isoform可能具有独特的活性。整体而言N端亚型比C端亚型得到更好的研究。特别地,它们在不同的
癌症
中经常表达异常。例如,Δ40p53抑制
肿瘤
细胞生长,而Δ160p53可以与突变型
p53
协作促进
肿瘤
发生。p63 and
p73
: siblings stand togetherp53与p63和
p73
具有高度的结构相似性,尤其是在它们的DBD。然而,它们在结构上也存在差异。这些结构特征导致这三种蛋白质之间既有共同,又有不同的功能。p63和
p73
都能够调节许多
p53
的靶基因并表现出
肿瘤
抑制活性。与
p53
相比,p63和
p73
在生殖细胞保护、生育力维持和发育调节方面发挥更多作用。例如,p63敲除(KO)小鼠表现出肢体、颅面和上皮发育缺陷,而
p73 KO
小鼠则表现出神经系统异常。三、
p53
的功能:多样性与复杂性
p53
可以调节多种功能,这些功能共同组成了复杂的
p53
功能网络(图3)。图3
p53
的功能以及其在生理病理过程中的作用细胞周期停滞、凋亡、衰老与基因组稳定性诱导细胞周期停滞、凋亡和衰老是
p53
最早被发现的几项功能。各种刺激信号可以诱导
p53
发挥这些功能,其中DNA损伤是最有效的刺激类型。DNA损伤后,
p53
蛋白被稳定并激活以阻止细胞周期进行,为细胞提供时间窗口和足够的物质和能量,以修复受损的DNA。如果损伤太严重而无法修复,
p53
就会引发细胞凋亡和衰老,以消除受损的细胞。值得注意的是,
p53
激活的结果还取决于细胞和DNA损伤的类型。这三种功能被广泛认为是
p53
预防
肿瘤
发生的主要屏障。另外,
p53
也能被CRISPR-Cas9编辑基因组时产生的DNA损伤激活,从而降低基因编辑的效率。另一方面,未能消除受损细胞会导致基因组不稳定。
p53
的缺失,包括失杂合性(LOH)和双等位基因失活或缺失,会促进基因组不稳定并驱动
肿瘤
细胞基因组的进化。
p53
被誉为“基因组的守护者”。
p53
可以直接促进DNA伤修复。事实上,许多
p53
靶基因有助于DNA修复过程。然而,目前仍不清楚
p53
介导的这些DNA修复相关靶基因的激活是否足以独立于其他
p53
功能从而抑制
肿瘤
发生。代谢和铁死亡
p53
是调节葡萄糖、脂质、氨基酸、核苷酸、铁和氧化还原代谢的重要调节因子(参见一阴一阳之谓道:顾伟实验室总结
p53
基因在
肿瘤
代谢中的复杂作用)。此外,它还调节自噬,并与
AMPK
、
AKT
和
mTOR
等关键代谢调节因子存在广泛的交互作用。
p53
的这一功能将其与多种
代谢性疾病
(包括
癌症
)联系起来。一般来说,
p53
抑制合成代谢过程(例如脂肪从头生成和核苷酸合成),同时促进分解代谢(包括氧化磷酸化、脂肪分解和脂肪酸氧化)。增强的糖酵解会产生多种用于癌细胞生物合成的分子原料(Warburg效应),因此也会受到
p53
的抑制。
p53
的这些代谢功能抑制了癌细胞快速增殖的需求,从而导致
肿瘤
抑制。然而,
p53
在许多代谢过程中表现出双向作用。这种矛盾的活动本质在于
p53
功能的复杂性。
p53
在ROS控制中的作用提供了一个很好的例子。当
ROS
强度较低时(代表轻度、短暂、可耐受和可缓解的刺激),
p53
发挥抗氧化作用,减少
ROS
,保护细胞免受损伤(促生存)。相反,当
ROS
水平过高并可能造成无法控制的损伤(代表严重、长期、有害且无法缓解的刺激)时,
p53
会进一步提高
ROS
水平,导致细胞死亡,从而保护附近未受损的细胞(促死亡)。铁死亡是一种铁依赖的受调节细胞死亡方式,发生在脂质过氧化水平过高时,与代谢途径密切相关。
p53
是铁死亡的主要调节因子之一(参见重新界定铁死亡基本类型:顾伟实验室总结
p53
在铁死亡调节中的复杂作用)。
p53
的几个代谢靶基因(包括
SLC7A11
、
VKORC1L1
、
GLS2
和
PLTP
)直接参与调节铁死亡。与DNA损伤反应期间的细胞凋亡类似,铁死亡能够消除代谢应激过程中严重受损的细胞。
p53
介导的铁死亡被认为是
肿瘤
抑制中的重要武器。有趣的是,一个非洲人群特异性
p53
SNP可能减弱
p53
诱导铁死亡的能力从而损害了其
肿瘤
抑制功能。与细胞凋亡不同,经典铁死亡的发生通常需要用铁死亡诱导剂(例如
GPX4抑制剂
GPX4
抑制剂)对细胞进行处理。值得注意的是,最近的一项研究表明,在缺乏常见铁死亡诱导剂的情况下,
PHLDA2
介导的磷脂酸过氧化会触发非经典铁死亡反应。由于
p53
能够同时促进经典和非经典铁死亡过程,因此一个有意思的问题是哪种铁死亡途径在
p53
介导的
肿瘤
抑制中发挥了更重要的作用。干细胞与细胞竞争干细胞与癌细胞有许多相似之处,包括持续增殖能力、代谢重编程和核心的转录因子网络。因此,
p53
在各种类型的干细胞中限制细胞干性并调节细胞命运。在胚胎干细胞(ESC)中,
p53
抑制维持干性的基因,同时激活促进分化相关的基因。在成体干细胞(ASC)中,
p53
抑制细胞自我更新、促进干细胞耗竭、维持干细胞静止或刺激分化。
p53
限制细胞干性的能力对其
肿瘤
抑制功能至关重要,因为这可以阻碍
癌症
干细胞的形成。
p53
调节的特异性分化途径有助于
肺癌
的
肿瘤
抑制。
p53
的丢失或突变可能会导致
癌症
中的去分化、细胞重编程和细胞可塑性增加。产生诱导型多能干细胞(iPSC)的过程类似于去分化和细胞癌化。
p53
是这一过程中的主要抑制因子之一,沉默
p53
可以大幅提高产生iPSC的效率。细胞竞争在正常发育、组织损伤修复、
肿瘤
进化和转移中至关重要。 一般来说,由于
p53
抑制合成代谢和增殖,同时促进细胞死亡,不利于细胞在竞争中胜过邻近细胞,因此高水平的
p53
活性往往标志着细胞竞争中的“失败者”状态。然而,有研究表明果蝇里的超级竞争者细胞需要
p53
活性才能消除附近的正常细胞。
p53
对细胞竞争的调节具有重要的生理意义。携带突变
p53
的细胞可能会发生克隆扩增,可能驱动
肿瘤
的发生和进化。这些
p53
突变细胞并不总是被保留,因为它们可能通过与附近的正常细胞竞争而经历坏死性凋亡,或者被具有更高适应度的其它基因突变的细胞所淘汰。
肿瘤
转移
p53
以细胞自主和非自主的方式在多个阶段抑制转移。在
肿瘤
细胞中,
p53
限制其移动性和上皮-间充质转化(EMT)过程。循环系统中的转移性癌细胞可能会发生失巢凋亡和铁死亡,这两个过程均可以被
p53
促进,以防止癌细胞迁移到新位点。在转移扩散的每一步,癌细胞都会采用专门的代谢程序来满足其能量和生物分子的需求,
p53
则可能抑制这些细胞代谢过程。另一方面,
p53
塑造了不利于转移的
肿瘤
微环境(TME)。例如,
p53
抑制血管生成和淋巴管生成,阻断通过血液和淋巴系统这两条的要转移途径。它还可以维持细胞外基质的完整性,增强
肿瘤
细胞在其上面的粘附,限制
肿瘤
细胞的运动。此外,
p53
还可以激活抑制
肿瘤
转移的
炎症
反应。免疫
p53
的另一个重要功能是调节免疫反应。
p53
通过多种机制在先天免疫和适应性免疫中发挥作用。
肿瘤
细胞和非
肿瘤
细胞中的
p53
协同构建
肿瘤
抑制免疫网络。在
肿瘤
细胞中,
p53
通过上调miR-34间接抑制
PD-L1
表达,使
肿瘤
细胞对抗
肿瘤
免疫反应和免疫治疗敏感。
p53
激活
cGAS
-
STING
通路以诱导抗
肿瘤
活性。在小鼠
肝癌
模型中,恢复
p53
表达会诱导
肿瘤
细胞衰老,引发
炎症
细胞因子的释放,并引发先天免疫反应以消灭
肿瘤
细胞。在肝星状细胞中,
p53
诱导的细胞衰老也表现出
肝癌
抑制作用—通过建立衰老相关分泌表型(SASP),可增强M1巨噬细胞极化以维持
肿瘤
抑制性TME。在小鼠骨髓前体细胞的亚型中,
p53
驱动其分化为Ly6c+
CD103
+单核抗原呈递细胞,从而增强抗
肿瘤
免疫。
肿瘤
细胞或TME细胞中
p53
的缺失可以将
肿瘤
抑制性免疫微环境逆转为免疫抑制状态,促进
肿瘤
细胞的免疫耐受或逃逸,或建立有利于
肿瘤
转移的
炎症
环境。突变的
p53
可能会刺激
肿瘤
细胞免疫逃避。有趣的是,
p53
突变体本身可以产生作为
肿瘤
免疫治疗靶点的
肿瘤
抗原。
p53
也参与自身免疫反应和针对各种病原体的免疫防御。值得注意的是,并非
p53
的所有免疫相关活性都会促进免疫细胞功能或有益于健康。
p53
可能抑制某些T细胞亚型的增殖和功能。例如,
p53
抑制抗原非特异性
CD4
+T细胞增殖,这一过程可以通过T细胞受体(TCR)信号通路消除。一些病毒依赖于
p53
引起细胞周期停滞来进行复制。
p53
功能的再思考
p53
是一个强大的调节因子,具有一系列多样化且复杂的功能,很难仅用几句话来概括其作用。这些功能由这种单一蛋白质精细协调,以实现统一的生物学目的。一些简化的表述通常被用于描述
p53
的工作模式,例如“基因组的守护者”、“保护者或杀手”、以及“促生存或促死亡”。
p53
的工作模式源于低等生物中
p53
同源基因对生殖细胞的保护。人类
p53
在体细胞中发挥类似的保护作用。在大多数表达
p53
或
p53
样基因的物种中,该基因本质上是一个刺激反应因子,而不仅仅是
肿瘤
抑制因子。因此,
p53
也可以被称为“细胞卫士”。
p53
的
肿瘤
抑制作用可能是一种巧合,因为它的一些卫士功能本质上与许多癌细胞特性是拮抗的。因此,
p53
的正常活性附带地抑制了
肿瘤
的发生和发展。四、
p53
在生理病理过程中的作用基于其广泛的功能,
p53
在正常生理活动中有重要作用。另外,
p53
也在疾病中发挥正面或负面的作用(图3)。生殖、发育、再生、修复和衰老
p53
主要影响雌性的生殖。
p53
可以转录激活激活LIF基因,这是胚胎着床的关键细胞因子。
p53
缺失的雌性小鼠中较低的LIF水平会导致着床失败。在35岁以下不孕女性中,
p53
的
P72
变体(对LIF转录激活作用比R72更弱)的比例更高,表明
p53
活性与着床率之间存在正相关。
p53
对发育的调节源于其在细胞周期、细胞死亡、干细胞和细胞竞争中的关键作用。
p53
维持胚胎干细胞的基因组完整性,促进分化,维持正常发育。早期发育中的
p53
必须受到控制,
p53
失调(缺失、过度激活或突变)与小鼠和人类的各种发育缺陷有关。
p53
还在不同类型的成体干细胞中发挥作用,通过保护成体干细胞完整性、使它们处于休眠状态、微调分化途径、阻止无限增殖、无序分化和去分化过程,以及抑制
肿瘤
发生,来维持体细胞层次结构。
p53
也在组织再生中发挥作用。最近的一项研究发现,
p53
通过调节
AT1
分化来促进肺泡再生。由于伤口愈合过程与
肿瘤
转移有许多相似之处,
p53
可能会抑制这个过程。理论上,
p53
的活性同时具有促衰老和抗衰老作用。一方面,
p53
介导的应激(尤其是DNA损伤,这是衰老的关键驱动因素)反应利于细胞存活、去除受损细胞、保护组织完整性并维持机体稳态,从而有可能延缓衰老。然而,
p53
调节的过度且持续的DNA损伤反应会对衰老产生相反的影响。另一方面,
p53
导致的干细胞耗竭会加速衰老过程,但也有反例。此外,
p53
调节代谢、免疫活性及其与
Sirtuins
家族蛋白的相互作用也与衰老有关。
p53
活性、
肿瘤
抑制和衰老之间的关系已在不同的小鼠模型中进行了研究,但尚未达成共识,这可能源于
p53
功能的高度环境依赖性。对
p53
、
癌症
和衰老之间关系的深入了解可以通过研究小鼠以外的动物来获得。一个值得注意的例子是大象,它有20个
p53
基因拷贝,并且表现出低
肿瘤
发生率和较长的寿命。目前还需要投入更多努力来探索
p53
在衰老中的作用,希望开发出能够更好地平衡
肿瘤
抑制与衰老的干预措施,或者可能在降低
肿瘤
发病率的同时实现长寿。
神经退行性疾病
p53
在衰老调节中的作用与其在各种
神经退行性疾病(NDD)
中的功能密切相关。
p53
蛋白水平在这些疾病中通常是升高的。
p53
主要通过诱导细胞凋亡来促进NDD进展。最近,铁死亡被认为在NDD中发挥着重要作用。作为铁死亡的主要调节者,
p53
可能通过调节铁死亡参与NDD进展。此外
p53
蛋白聚集与
阿尔茨海默病
有关。在开发通过针对
p53
通路来进行
癌症
治疗或延缓老年人衰老的的药物时,应考虑
p53
对NDD的影响。放射病、化疗毒性和缺血性损伤接触辐射和基因毒性试剂(出于意外或者是作为
癌症
治疗的一部分),都会激活
p53
依赖性细胞凋亡和铁死亡,导致不同器官出现病变。特别是,这种机制是
肿瘤
放疗和化疗中主要副作用的基础。在基因毒性刺激下,
p53
的存在并不总是有害的。
p53
对辐射的反应是组织特异性的;虽然它会刺激造血系统、毛囊和脊髓中与辐射相关的细胞死亡,但它对胃肠道具有辐射防护作用。同样,
p53
促进的细胞凋亡和铁死亡会导致大脑(例如
中风
)、肾脏(例如肾移植)和心脏(例如
心肌梗塞
)等器官的缺血性损伤。
代谢性疾病
p53
在多种
代谢疾病
中,包括
肥胖
、
糖尿病
、
酒精性和非酒精性脂肪肝病
(AFLD和
NAFLD
)以及
心血管疾病
,发挥着复杂的作用。它的多方面活性,特别是在代谢调节方面的功能,影响不同细胞、组织和器官(例如胰腺β细胞、肝脏、肌肉和脂肪组织)中发生的
代谢性疾病
。关于
p53
在这些疾病中的功能,经常有看似相互矛盾的结果。例如,骨骼肌祖细胞和agouti-related peptide neuron中的
p53
可以预防
肥胖
。而肝脏中的R72 p53变体却可促进脂肪积累和
NAFLD
。此外,在内皮细胞中,
p53
会加剧饮食性
肥胖
。因此,在讨论
p53
在全身代谢和相关代谢疾病中的功能时,必须将其置于特定的背景下。以
p53
为靶点治疗某些
代谢疾病
时必须小心,以避免扰乱其他代谢过程,并最大限度地降低受体细胞癌变的风险。
癌症
如前所述,
p53
拥有一系列功能来对抗
癌症
的所有Hallmarks,这些功能可能由于其在癌细胞中的突变、缺失或抑制而丢失或逆转(图4)。图4
p53
与cancer hallmarks虽然只需要一个
p53
等位基因的突变就可能导致细胞癌化,
p53
基因的失杂合性(LOH)经常发生。
p53
突变背后的机制尚不完全清楚。有些可能是由环境和化学致癌物引起的,例如紫外线辐射、黄曲霉素和烟草,它们会在
p53
基因上留下特征突变指纹。
p53
突变的频率和模式由性别、组织类型和细胞等因素决定。此外,不同
肿瘤
之间
p53
突变发生的时间也不同。即使在同一
肿瘤
类型中,不同的
p53
突变体也可能不会导致相同的表型。之前介绍过,突变型
p53
通过LOF、DNE和GOF促进
肿瘤
发展,这在小鼠模型中得到了很好的证明。虽然人们广泛关注
p53
热点突变,但其它突变也不应忽视。例如,破坏
p53
寡聚化的错义突变可导致
肿瘤
发生。
p53
PRD中的错义突变可能会影响其
肿瘤
抑制功能。
肿瘤
中针对突变
p53
的血清抗体、突变
p53
的免疫组化结果,以及突变
p53
的DNA片段可用作
肿瘤
患者的诊断和预后生物标志物。
p53
突变还可作为某些
肿瘤
治疗效果的预测因子,并可用于患者分类。
p53
基因位于17号染色体的短臂(17p13.1)上,这是
肿瘤
中经常缺失的区域。
p53
缺失以多种不同方式促进
肿瘤
生长和转移。
p53
缺失通常与附近基因(例如
POLR2A
和
EIF5A
)的缺失有关,这些基因的缺失也有助于
肿瘤
发生。同时靶向这些一起缺失的基因有可能更好地治疗
肿瘤
。由于
p53
突变和缺失对
癌症
发生有显著影响,
p53
突变或缺失已被有效地应用于建立各种小鼠
肿瘤
模型。一个紧密相关的问题是,
p53
的LOF、DNE和GOF中,哪一个对于
p53
相关的
肿瘤
进展更重要?虽然
p53
突变体的GOF对
肿瘤
的促进作用已获得大量证据支持,但也有研究表明,LOF和DNE比GOF对细胞癌化的贡献更大。
LFS
患者中等的
p53
LOH发生率(40-60%)对这个问题有提示作用。目前还需要进行更多研究来澄清这个问题。此问题的答案很可能是随不同的
肿瘤
类型发生变化。 相当大比例的
肿瘤
保留了两个完整的野生型
p53
等位基因。这些肿瘤可能使用不同的方法来减弱
p53
及其相关通路的活性。一种常见的方法是通过上调
p53
的负调节因子来增强对
p53
蛋白水平、入核、启动子结合和转录激活活性的抑制。
肉瘤
和
胶质母细胞瘤
中
MDM2
基因的扩增就是一个显著的例子。除了扩增之外,
MDM2
的T309G SNP 和
p14ARF
的缺失都会增强
肿瘤
中
MDM2
对WT
p53
的抑制。许多致癌病毒(例如SV40、EBV和KSHV)通过抑制
p53
来转化细胞。WT
p53
会通过多种机制错误折叠成pseudo-mutant。除了直接抑制
p53
外,
p53
下游效应分子的抑制也会损害WT
p53
的肿瘤抑制作用。尽管
p53
是众所周知的
肿瘤
抑制因子,但零星报道表明在某些情况下,WT p53活性可能促进
肿瘤
发生和
肿瘤
存活。这可能发生在癌前阶段和
肿瘤
生长期间。WT
p53
的激活还可能破坏
肿瘤
治疗的疗效,促进
肿瘤
耐药,导致
肿瘤
复发。这些情况都源于癌前细胞或
肿瘤
细胞为了生存和发展而利用了
p53
的一种或多种功能。相应地,一些
p53
靶基因,例如
MDM2
和
TIGAR
,可以发挥癌基因作用。因此,
p53
不应被简单而刻板地视为一个
肿瘤
抑制因子。
p53
还影响其他一些疾病。总而言之,除了其最著名的在
癌症
中的功能之外,
p53
在正常生理和病理过程中都有广泛作用(图 3)。机体健康是通过维持身体各方面的稳态来实现的,这是一个动态和平衡的过程。作为主要的应激反应因子,
p53
可以保护细胞稳态免受各种刺激的影响。然而,它的活性可能对健康产生积极和消极的影响,因此应被保持在一个平衡状态。
p53
活性不足和过度都会破坏健康状态。因此,在设计靶向
p53
的健康促进和疾病治疗策略时,应认真仔细地考虑
p53
的双刃剑角色。五、靶向
p53
以治疗疾病靶向
p53
治疗
癌症
其“
肿瘤
抑制转录因子”的特性使得
p53
看起来很难成为靶向治疗的靶点。尽管如此,研究者已经开发了多种方法来增强或恢复野生型
p53
的功能,这具体取决于
p53
在癌细胞中的状态(抑制、突变或者丢失)(图 5)。图5 靶向
p53
治疗
癌症
在保留WT p53的癌细胞中,一个直观的想法是消除对
p53
的抑制。这可以通过降低
p53
抑制蛋白的蛋白质水平(使用siRNA、PROTAC或分子胶水等)或活性来实现。然而,这些方法通常缺乏靶点特异性,因为许多
p53
抑制因子具有
p53
之外的其它靶标。因此,人们付出了大量努力来寻找特异性破坏
p53
与其抑制因子之间的
蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)
的小分子。
MDM2
是提高WT
p53
蛋白水平和活性的主要靶点。Nutlin是第一个干扰
MDM2
结合并降解
p53
的小分子。基于它,包括
RG7112
和更有效的
RG7388 (idasanutlin)
在内的几种衍生物已被开发出来并在临床试验中进行测试。
MDM2
拮抗剂idasanutlin在一项名为“
复发性或难治性急性髓系白血病
的总体生存(MIRROS)”临床试验中,尽管与
阿糖胞苷
加安慰剂组相比,
阿糖胞苷
加
idasanutlin
组的总体缓解率令人鼓舞,但尚未达到主要终点(总体生存率)。更重要的是,
idasanutlin
治疗可能会引起血细胞和胃肠道毒性,凸显了
p53
激活药物的潜在副作用。
MDM2
-
p53
相互作用的其他小分子抑制剂包括
APG-115
和AMG 232(KRT-232),两者均正在临床试验中。
ALRN-6924
是一种装订肽,可同时减轻
MDM2
和
MDMX
对
p53
的抑制。
p53
的其他负调节因子,如
USP7
、
HPV E6
、SIRT1/2、
VPRBP
和
SETD8
都是很有前景的激活
p53
的靶标。鉴于PTM对调节
p53
活性至关重要,靶向这些
cofactor
具有不错的潜力。同样,如何特异性影响
p53
的蛋白翻译后修饰状态(而不影响别的蛋白)是一个很大的挑战。另外,调节WT
p53
蛋白质折叠、细胞定位、DNA结合和活性动态的
cofactor
也应考虑用于靶向治疗。与
p53
表达和活性相关的其他方面,包括选择性剪接和翻译、mRNA稳定性和SNP,也可以作为治疗靶点。在携带
p53
错义突变的癌细胞中,目前主要努力方向集中在恢复WT
p53
的活性。多项证据提示WT和突变体
p53
的构象可能是可互换的。这种可能性为使用专门设计的小分子(corrector)来恢复突变型
p53
的肿瘤抑制构象提供了机会。1999年,
CP-31398
成为第一个被发现能够恢复突变
p53
转录激活能力并抑制
肿瘤
生长的化合物。此后,发现了更多突变
p53
的corrector,例如PRIMA-1。PRIMA-1的降解代谢物亚甲基奎宁环酮(MQ),与突变体p53中半胱氨酸的硫醇基团共价结合,以恢复其WT构象。然而,它还通过与其他蛋白质反应,以
p53
非依赖的方式改变细胞的氧化还原状态。其衍生物
PRIMA-1MET
(
APR-246
或
eprenetapopt
)和
APR-548
正在进行多项临床试验。一种缩氨基硫脲药物COTI-2也处于临床试验中。
上海交通大学
卢敏教授课题组发现,
三氧化二砷(ATO)
,一种治疗
急性早幼粒细胞白血病
的药物,可以恢复许多
p53
突变体,其效率取决于突变体的可溶性和温度敏感性。该组还发现抗寄生虫药物
酒石酸锑钾(PAT)
也可以恢复温度敏感型
p53
突变体,如
p53
-V272M。上述这些corrector可以恢复多个
p53
突变体,但它们的广谱性质可能会限制它们对特定突变的效率。针对特定突变的靶向corrector将更适合个性化治疗。例如PhiKan083、
PK7088
、
PC14586
和
KG13
可以用于纠正
p53
-Y220C突变体。此外,西奈山医学院金坚教授课题组发现了一种
p53
乙酰化靶向嵌合体(AceTAC)-MS78可促进
p53-Y220C
的K382乙酰化,从而专门恢复其
肿瘤
抑制活性。对于更常见的
p53
-R175H突变体,缩氨基硫脲药物ZMC1(NSC319726)可促进突变
p53
与锌结合使突变体形成WT构象。ReACp53和
ADH-6
可以缓解突变体
p53
的聚集。解离的突变体
p53
部分恢复了
肿瘤
抑制活性。突变体
p53
的某些GOF方面也是可靶向的。例如,
NSC59984
促进突变型
p53
降解,从而释放被束缚的
p73
以抑制
肿瘤
生长。其他药物,如
ganetespib
、
MCB-613
和biomimetic nanoreceptor也促进突变型
p53
降解。为了治疗
p53
的无义突变,可以使用诱导翻译通读(readthrough)或抑制“无义介导的mRNA降解(NMD)” 的小分子,例如G418、2,6-DAP、
CC-90009
和NMDI14。对于
p53
突变的癌细胞,另一种方法是溶瘤病毒疗法。
ONYX-015
是一种改良的腺病毒,仅在
p53
失活的细胞中复制,因此选择性地杀死具有
p53
突变的癌细胞,同时不伤害正常细胞。要治疗
p53缺失的肿瘤
p53
缺失的肿瘤,一种方法是直接引入
p53
蛋白或使用基因疗法来传递
p53
的mRNA或DNA进入
肿瘤
细胞,从而恢复WT
p53
蛋白的表达。腺相关病毒(AAV)和纳米颗粒技术的进步可能会增强
p53
基因治疗的开发和应用。CRISPR-Cas9碱基编辑技术在纠正
肿瘤
中
p53
突变方面的潜力也值得重视。靶向
p53
可以涉及
肿瘤
微环境中的多种细胞类型,以实现
肿瘤
抑制的效果。例如,
p53
激活会诱导内源性逆转录病毒的表达,从而增强免疫治疗。如前所述,突变型
p53
可以产生免疫治疗可靶向的
肿瘤
新抗原。例如,工程化抗体P1C1TM可以区分WT和
p53
突变细胞上的识别
p53
肽段的MHC,介导细胞毒性或作为抗体药物偶联物(ADC)以特异性消除
p53
突变的
肿瘤
细胞。双特异性抗体H2-scDb,可将呈递
p53
-R175H新抗原的癌细胞与T细胞连接起来,有效促进T细胞对癌细胞的破坏。识别突变型
p53
衍生的新抗原还可以增强过继性细胞疗法(例如CAR-T和
TCR
-T)和
p53
疫苗的开发。近年来mRNA疫苗技术的成功鼓励了在
p53
疫苗方向的进一步探索。靶向免疫细胞和
肿瘤
基质细胞(例如
癌症
相关成纤维细胞)中的
p53
也可以增强抗
肿瘤
效果。
p53
的状态可以显著影响对某些
癌症
治疗的敏感性。通常,
p53
靶向疗法会与其他疗法联合使用,这主要有两个目的:增强激活或恢复
p53
的功效,以及利用由同时激活
p53
并干预其他途径产生的合成致死效应。例如,在
急性髓性白血病
中,
p53
的激活与
Bcl-2
抑制相结合有助于克服对其中任何单个治疗方法的耐药性并增强癌细胞凋亡。除了直接靶向
p53
蛋白之外,
p53
通路关键的下游成分,尤其是对
p53
介导的
肿瘤
抑制至关重要的效应分子,也可以进行靶向从而部分激活
p53
信号通路。这种方法虽然可能不如直接激活WT p53有效,但可能比激活
p53
更容易实现,并且可以作为
p53
靶向治疗策略的补充。除了治疗和预防应用之外,
p53
在诊断和预后方面的价值也不应被忽视。虽然从来不缺乏靶向
p53
的思路,但能进入临床试验的药物和疗法只是少数,更不用说成功获批进入临床应用了。在
p53
靶向药物真正造福
癌症
患者之前,还需要克服以下几个障碍:1、需要优化药物的吸收、分布、代谢和排出(ADME)。2、
p53
靶向治疗的效率受到多种因素的影响。尽管
p53
具有强大的
肿瘤
抑制能力,但其激活并不总是能保证有效地根除
肿瘤
细胞。患者分类和联合治疗等策略可能会提高疗效。3、一些药物的特异性较低,可能会导致脱靶效应。4、药物on-target或off-target所引起的副作用是主要的安全问题。这在正常细胞通过阻断
MDM2
-
p53
相互作用来激活WT
p53
时尤其明显。鉴于诱导细胞周期停滞、细胞凋亡和衰老对于
p53
的
肿瘤
抑制并非必不可少(而这几个效应却是
p53
激活的副作用产生的主要机制),开发在不损害正常细胞的情况下依然保留
p53
抗
肿瘤
作用的疗法是一个切实可行的目标。另一个令人担忧的问题是,在携带
p53
突变的正常细胞中,
MDM2
抑制剂可能通过稳定这些
p53
突变体来激活它们的致癌功能。这一问题值得临床实践中认真关注。特异性地向
肿瘤
细胞递送药物可以降低毒性。值得注意的是,如前所述,
p53
介导的细胞死亡对
肿瘤
放疗和化疗过程中出现的副作用有明显贡献。因此,抑制
p53
活性可能有利于减少这些与治疗相关的副作用。有趣的是,如果控制得当,
p53
的轻度激活可用于cyclotherapy,从而起到保护正常细胞的作用。5、
p53
靶向治疗存在驱动
肿瘤
进化的风险,以及筛选出
p53
突变,导致治疗抵抗和
肿瘤
复发。适当的联合治疗可能有助于减轻这种风险。6、如前所述,
p53
在极少情况下会促进
肿瘤
存活、进展、耐药性和复发。在这些情况下,需要仔细考虑以确定是否应该激活
p53
来治疗
肿瘤
。随着人工智能、结构生物学和多组学等领域的进步,这些问题最终将得到解决。靶向
p53
治疗其它疾病在正常生理过程和非
癌症
疾病中靶向
p53
的探索并不像在
癌症
中那样广泛和深入。然而,鉴于
p53
的广泛作用,调节其活性可能改善正常生理功能和以及减轻
p53
相关疾病,从而增强健康。例如,激活子宫中的
p53
可能会提高胚胎着床的成功率,而抑制
p53
则可能会预防
神经退行性疾病
并减少缺血性器官损伤。在
代谢性疾病
和衰老中,
p53
的作用仍然存在争议,值得进一步研究。为了抑制
p53
活性,可以采用多种方法,例如使用p53特异性抑制剂,破坏
p53
与其激活因子之间的蛋白结合,或增强
p53
抑制因子的功能。这些方法正好与用于激活
p53
的方法相反。需要注意的是,抑制
p53
可能会无意中增加
肿瘤
发生的风险。进行短期干预和针对某些细胞进行特异性递送
p53
抑制药物等策略可以降低这种风险。展望未来,
p53
的临床应用将不仅仅局限于
癌症
治疗;靶向
p53
以改善健康的前景充满希望。六、
p53
领域亟待解决的重要问题
p53
领域在过去45年的发展里取得了巨大的进展。
p53
基本的作用机制,调节方式,以及疾病治疗潜力得到了阐明。但这个领域依然存在一些基本的问题需要解决。第一、基础水平的
p53
有什么作用。在静息状态的细胞中,
p53蛋白
的表达和活性都保持在较低水平,直到各种刺激稳定并激活它。然而,
p53
执行某些功能(例如调节细胞干性、细胞竞争、
ROS
水平和免疫活动)时并不总是需要明显的刺激。那么基础水平的
p53
在未应激的细胞中如何发挥作用?
p53
的基础活性是否有助于
肿瘤
抑制?基础表达的
p53
可以与其部分靶基因的启动子或增强子结合,建立一个对刺激进行快速反应的准备状态。重要的是,它还维持一个特定的靶基因表达谱。特别地,基础水平的
p53
可以维持一些
肿瘤
抑制基因,如
PTEN
的表达。基础水平
p53
和
p53
激活所调节的靶基因谱可能存在差异。另外,
p53
的蛋白积累、完全的转录激活能力、以及四聚体的构象对于其
肿瘤
抑制作用并不是绝对必要的。因此,利用
p53
的基础活性可能有助于最大限度地减少对正常细胞的副作用,并降低因其激活而选择
p53
突变的风险。研究基础水平
p53
的功能需要合适的实验模型。虽然敲除
肿瘤
细胞系中的
p53
可能会提供一些见解,但将细胞从体内转移到培养皿的这个过程本身就可能激活
p53
。因此,培养皿细胞中的
p53
水平可能无法反映真正无应激的基础
p53
状态,这在解释体外实验结果时需要注意。更重要的是,培养的细胞缺乏体内存在的多样化环境刺激,因此无法完全模拟实际的成瘤过程。此外,在
p53
KO小鼠中观察到的表型不应仅仅归因于基础
p53
活性的丧失,因为激活的
p53
的功能也被消除了。第二、
p53
的抑制性靶基因对其功能有何贡献?
p53
的作用不仅限于激活转录。人们还发现它可以抑制许多基因的表达,包括
SLC7A11
、
NANOG
和VKORC1L11。在大多数情况下,
p53
在转录或转录后水平间接抑制基因表达。它与其它转录因子竞争DNA结合,激活基因表达的负调节因子,或抑制转录激活因子的表达。但也有报道表明,通过识别特殊的结合位点,
p53
可以直接抑制转录,干扰增强子功能,以及重塑染色质结构。尽管
p53
是否可以直接抑制转录尚存争议,需要进一步研究。但一个无可争议的事实是,数百个基因在
p53
激活时下调,或在
p53
缺失时上调。未来的研究将更明确地阐明
p53
是否以及如何直接抑制转录,以及这些抑制性靶基因在
p53
网络中发挥什么样的作用。第三,基因工程小鼠模型(GEMM)对于
p53
研究是否足够有效?虽然GEMM极大地增进了我们对
p53
的理解,但它们也存在固有的局限性。最值得注意的是人类和小鼠之间的物种差距,许多人类
p53
与小鼠
p53
的靶基因并不重叠,更不用说免疫系统或其他生物系统之间的差异了。在体外研究中获得的有关
p53
的结果经常在小鼠模型中进行测试。尽管如此,在小鼠中大多数可重复的结果不能直接转化应用到人类身上。目前,人源化小鼠模型和人类类器官可作为GEMM的补充。然而,这些替代方案也有其局限性。因此,迫切需要为
p53
研究开发更实用且与人类生理病理相关的实验系统。第四,
p53
环境依赖性活性的基础机制和生物学相关性是什么?上述各部分内容里,一个反复重申的事实是
p53
功能高度依赖具体的环境。
p53
的靶基因谱表现出显著的器官特异性和随时空不同而变化。
p53
表达的异质性在单个
肿瘤
的不同细胞里也很明显。即使在同一细胞内,
p53
激活的靶点选择性和结果也由多种变量决定。此外,性别也可以决定某些受
p53
调节的人类行为。在解释与
p53
相关的实验结果时,将它们置于特定的背景中至关重要。目前仍需进一步努力,更深入地了解
p53
活性调控机制,以根据不同情境开发针对
p53
的特定治疗方案。第五,靶向
p53
真的是治疗
癌症
的可靠方法吗?
癌症
中
p53
的多种失调形式和
p53
错义突变的多样性使针对每种类型的
p53
变化而设计的特定药物变得困难。
p53
活性的背景依赖性使这个问题变得更加复杂。然而,以
p53
为靶点来治疗
癌症
仍然是一种吸引人的方法。考虑到频繁的副作用,
p53
通路中是否还有其他元件可以作为比
MDM2
更安全的靶点,而不影响抗
肿瘤
功效?是否有可能通过激活或抑制
p53
来治疗所有
p53
相关疾病,并改善整体健康,特别是延长寿命,从而实现“双药包治百病”的目标?这个目标看似遥不可及,但确实值得探索。同样,其他几个重要问题仍然没有答案。
p53
的新靶基因不断被发现。一个值得注意的例子是
ZMAT3
基因,它在
p53
的
肿瘤
抑制中发挥着关键作用。
p53
的未被发现靶点和功能有哪些?
p53
介导
肿瘤
抑制不可或缺的靶点或功能有哪些?
p53
的两个TAD的功能多样性和进化意义是什么?它们如何合作执行
p53
的
肿瘤
抑制功能?该领域已取得一些进展,但尚未得到充分解决。
p53
的non-cell-autonomous活性是
癌症
治疗的可行靶标吗?在什么情况下
p53
会支持
肿瘤
的发展?我们能否利用p63和
p73
与
p53
靶向药物协同治疗
癌症
或其他疾病?这个问题清单可以更长。未来还会涌现出新的问题。正是在寻找这些问题的答案的过程中,我们对
p53
的认识得到更新和加深。七、结论在过去45年里,对
p53
研究是一段非凡历程。如上所述,无数发现使人们更好地了解在不同生理环境下
p53
功能的复杂性。
p53
能调节多种
肿瘤
抑制活动,这提出了一个问题:哪种机制对于抑制不同类型的
肿瘤
更为关键。此外,虽然
p53
被广泛认为是一种
肿瘤
抑制因子,但并非所有
p53
诱导的活性都是
肿瘤
抑制所必需的。例如,
p53
介导的促细胞生存活性似乎与其在
肿瘤
中的生长抑制功能不一致。然而,这种活性对于正常细胞稳态可能很重要,允许正常细胞在应激反应期间存活。如何激活
p53
功能来治疗
癌症
依然没有很完善的答案。将
MDM2
靶向方法转化为临床应用的困难引发了一个重要的问题,即如何在不伤害正常组织的情况下杀死癌细胞。目前尚不清楚
MDM2
抑制剂(特别是在骨髓中)引起的毒性是
MDM2
途径或是
p53
激活所特有的。如果是前者,则应认真考虑靶向
p53
激活的不同途径。值得注意的是,与细胞凋亡等经典活动相比,许多涉及代谢、铁死亡和免疫的
p53
靶点不会直接对细胞造成严重伤害。研究这些靶基因的特异性激活是否能有效抑制
肿瘤
生长而不引起严重毒性将是很值得探索的方向。该综述通讯作者为哥伦比亚大学医学院顾伟教授,第一作者为顾伟教授实验室刘彦卿博士。本文写作过程中得到了p53主要发现者之一的Arnold Levine院士的帮助。苏振毅博士(近期已回到
南京医科大学
建立实验室)和Omid Tavana博士对本文亦有贡献。通讯作者介绍:顾伟教授,1986年毕业于
北京大学
,1995年获美国哥伦比亚大学博士学位,1995-1998在
洛克菲勒大学
从事博士后研究(导师为真核生物RNA聚合酶发现者、拉斯克奖得主Robert Roeder教授)。1999年入职
哥伦比亚大学
。2007年至今在哥伦比亚大学医学中心担任正教授、哥伦比亚大学Institute for Cancer Genetics的Abraham and Mildred Goldstein教授。顾伟教授顾伟教授主要从事
p53
在
肿瘤
抑制中的功能研究。他在
p53
相关调控通路(乙酰化和泛素化)以及铁死亡领域取得了杰出成就,在 Cell、Nature、Science、Cancer Cell、Nature Cell Biology、Nature Cancer、Cell Metabolism 和 Molecular Cell等国际权威杂志上发表论文60余篇,包括以通讯作者在Cell(7篇)、Nature(6篇)和Science(1篇)发表论文14篇,论文总被引近60000次,H指数95,并担任 Cell、Nature 和 Science 等国际权威期刊的审稿人。原文链接https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00133-8文章来源|“生物世界”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
上海交通大学
南京医科大学
北京大学
[+2]
适应症
肿瘤
缺乏疾病
缺氧
[+20]
靶点
p53
TP73
ADAT2
[+52]
药物
Folitixorin Calcium
GPX4抑制剂(Sonata Therapeutics)
RG-7112
[+17]
标准版
¥
16800
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