Paclitaxel

摘要：癌症仍是全球最严峻的健康挑战之一，其疾病负担持续攀升。由于传统抗癌疗法缺乏组织选择性导致的局限性，亟需开发更安全、更具选择性的靶向肿瘤治疗方案。对癌症基本特征的识别为有效靶向肿瘤提供了全面的生物学认知，涵盖促瘤性炎症、代谢重编程、免疫逃逸、基因组不稳定性、表型可塑性、表观遗传重编程及多态性微生物组等机制。此外，药物再利用作为一种经济高效且省时的癌症治疗策略，通过重新利用现有药物开发新适应症，加速了药物发现进程。当前研究聚焦于将药物再利用与纳米载体相结合，通过单一纳米制剂实现增强肿瘤靶向性、降低副作用及提高药物生物利用度的目标。本文分析了封装不同类别药物（如苯乙肼、非索非那定、替米沙坦、氯沙坦、二甲双胍、坎格列净、阿托伐他汀和芬苯达唑）的各类纳米颗粒，重点探讨其抗癌效应及纳米载体对药物疗效的影响。结果表明，与游离药物溶液相比，药物封装纳米颗粒的抗肿瘤效果显著提升，这归因于纳米载体功能化、药物缓释及肿瘤内细胞摄取改善所实现的协同作用，从而靶向干预多种癌症特征。此外，本综述还指出纳米制剂临床转化面临的现存挑战，并阐释人工智能如何助力药物筛选与鉴定、治疗优化及大规模生产。最终，将这些技术与药物再利用相结合，为推进癌症治疗提供了前景广阔的发展方向。 关键词：药物重定位、癌症特征、机器学习、智能纳米颗粒 引言 癌症是二十一世纪造成重大社会、经济和公共卫生挑战的主要原因之一，全球报告显示其死亡率居高不下。根据美国癌症协会数据，2022年全球约有2000万新增癌症确诊病例，并报告了970万例癌症相关死亡病例。这些数据表明约五分之一的人可能在一生中罹患癌症。目前预测显示，到2050年新增癌症病例数将攀升至超过3500万例[1]。与此同时，新型抗癌药物的研发已变得极其昂贵且耗时。据估算，将一款新抗癌药物推向市场可能耗费约20‑30亿美元[2]。为应对这些挑战，药物重定位已成为一种前景广阔的策略，即利用现有药物治疗新适应症。该方法为加速抗癌药物开发提供了成本效益高且省时的替代方案[2]。 除了其优势外，抗癌药物重定位的成功取决于对癌症生物学的深入理解，尤其是驱动肿瘤进展的分子通路和细胞机制，以实现有效的肿瘤靶向。此外，许多被重定位的药物面临诸如水溶性差、生物利用度有限和全身毒性等挑战[3]。这些不利的理化性质是其成功临床转化的主要障碍。因此，基于纳米载体的递送系统为这些挑战提供了强有力的解决方案，因为它们提高了药物的生物利用度，增强了肿瘤靶向性，延长了药物释放时间，并降低了全身毒性。因此，纳米载体为抗癌药物重定位提供了一个多功能平台，能够通过表面功能化引入肿瘤靶向基团，并利用聚合物提供协同效应，从而进一步提升整体治疗效果[3]。 本文阐述了如何通过药物重定位技术靶向癌症特征标志物，并结合纳米技术提升药物整体疗效。文章系统回顾了癌症的发病机制、药物重定位策略及纳米医学在癌症治疗中的应用，并通过讨论部分的案例研究深入探讨载药纳米载体的理化特性、抗癌属性及靶向机制。同时，通过将纳米载体的每种抗癌机制与对应癌症特征标志相关联，本综述建立了纳米载体设计与治疗结果间的逻辑关联。最后，文章指出了当前可能限制纳米制剂临床转化的挑战。 癌症的发病机制 癌症被定义为一种复杂的多因素疾病，涉及正常细胞向恶性肿瘤的转化[4]。这种转化的原因已被研究数十年。2000年，研究者Hanahan和Weinberg开展了一项开创性研究，塑造了癌症研究的未来。他们的工作概括了癌症的主要特征标志，以及癌细胞从正常细胞恶变过程中获得的关键生物学能力。如图1所示，癌症特征包括：抵抗生长抑制信号、维持生长信号、逃避凋亡、不受控的细胞分裂、诱导血管生成，以及激活组织侵袭和转移[5]。 这些特性使得细胞能够以不受控制的方式在体内存活、增殖和扩散。这些标志性特征为理解癌症发展奠定了基础；然而，2011年Hanahan和Weinberg发表了该研究的更新版本，引入了对癌症发展的新见解。这一更新框架识别出了更多特征及新兴可能对癌症经典标志特征有所贡献的标志，包括(图1)： 能量代谢重编程 癌细胞依赖糖酵解而非线粒体氧化磷酸化来产生能量，这导致三磷酸腺苷（ATP）产量较低。尽管糖酵解每分子葡萄糖产生的ATP较少，但癌细胞通过上调葡萄糖转运蛋白（GLUT1）来补偿这种效率损失，从而增加细胞质中的葡萄糖摄取。此外，糖酵解代谢与某些癌基因的激活以及突变的肿瘤抑制基因TP53有关，这些变化促进细胞增殖并抑制细胞凋亡。此外，肿瘤内的缺氧条件进一步增强了糖酵解作用，缺氧反应系统通过激活葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶，最终提高了葡萄糖的利用率。这些遗传变化上调了糖酵解酶和葡萄糖转运蛋白，促进了糖酵解供能。这种转变为癌细胞提供了代谢优势，为快速细胞生长和分裂提供了必要的能量和构建模块[6]。 逃避免疫摧毁 免疫系统在检测和清除癌细胞中起着至关重要的作用。免疫系统通过多种机制逃避免疫监视。一个关键因素是癌细胞会发生基因改变，导致肿瘤特异性抗原的产生。这些抗原使免疫系统能够区分恶性细胞与正常细胞[6]。在正常生理条件下，免疫系统会按以下步骤对抗原作出反应并激活：首先，T细胞受体通过主要组织相容性复合体（MHC）分子识别抗原呈递细胞（APCs）表面呈现的特定抗原。这种识别启动了T细胞激活的第一信号[7]。其次，T细胞上的共刺激受体（CD28）与APC上的配体结合，提供T细胞完全激活所需的第二信号。一旦激活，T细胞就能有效清除癌细胞。然而，为防止过度免疫激活和潜在的组织损伤，T细胞会下调其活性。诸如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA‑4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD‑1）等抑制性受体负责下调T细胞激活。因此，PD‑1与其配体（PD‑L1和PD‑L2）结合，阻断第一信号（抗原识别）并抑制T细胞激活。而CTLA‑4则以比CD28更高的亲和力与CD80和CD86结合，这些配体原本与CD28结合，从而阻断第二信号（共刺激）并阻止T细胞激活[7]。共刺激信号与抑制机制之间的平衡被称为免疫检查点。正常情况下，这些检查点对于维持自身耐受、预防自身免疫以及避免因感染反应导致过度组织损伤至关重要[8]。 在癌症背景下，PD‑1通路可被肿瘤细胞利用以逃避免疫检测。许多肿瘤表面表达PD‑L1，其能与肿瘤浸润淋巴细胞上的PD‑1结合。这种相互作用会抑制T细胞活性，使肿瘤细胞得以增殖。此外，免疫抑制的关键调节者——调节性T细胞（Treg细胞）同样表达PD‑1。由于许多肿瘤组织中存在大量Treg细胞浸润，会进一步抑制免疫应答，从而在保护肿瘤免受免疫攻击的同时促进肿瘤增殖[8]。然而，肿瘤能够逃避免疫监视。 基因组不稳定性与突变 肿瘤会随时间积累多重突变，导致其不受控地生长。正常情况下，细胞具有修复机制来应对突变造成的DNA损伤。其中TP53是重要的参与基因，它作为基因组守护者，能监测DNA损伤并触发细胞周期停滞或凋亡以应对遗传损伤。 相反，癌细胞经常表现出TP53基因的缺陷，这会导致突变率升高，而这些突变会破坏负责维持基因组完整性的监控机制，从而促进癌细胞不受控制地生长[6]。 尽管此前的标志性特征为理解癌症生物学提供了有价值的框架，但它们并未涉及使肿瘤获得此类恶性特征的潜在分子和细胞机制，并且不足以全面阐释癌症发病机制的复杂性[9]。因此，Hanahan于2022年[9] 发表了《癌症特征》理论的更新文章，阐明了促进肿瘤发展的关键过程（如图1所示），包括： 图1 癌症的特征 解锁表型可塑性 细胞改变其身份和功能（表型）转变为另一种细胞类型的能力被称为细胞可塑性。在正常生理状态下，这可能是一种有益的适应机制。例如，细胞可塑性可能因炎症或损伤而发生。这一过程被称为转分化。此类机制通过替换受损组织或形成屏障以抵御致病条件，成为对抗慢性损伤的保护性过程。然而，失调或过度的细胞可塑性，尤其是跨多个组织发生时，可能增加癌症进展的易感性[10]。最近一项研究证实，可塑性是癌症起始和进展的基础，它使癌细胞能够适应并逃避治疗，导致细胞对不同治疗策略产生耐药性[9, 11]。 非突变性表观遗传重编程 如前所述，基因突变是癌症形成的主要原因；然而，不改变 DNA 序列的基因表达变化也能成为癌症进展的重要原因。这种现象被称为表观遗传变化[9]。表观遗传修饰的诱因之一是肿瘤微环境（TME）的异常物理特性，这将在后文中详述。TME驱动的表观遗传调控典型案例是实体瘤边缘癌细胞侵袭行为的可逆激活。该过程由EMT介导，这是一种发育调控机制，通过驱动表观遗传修饰来增强细胞可塑性和转移潜能，同时提升迁移能力、生存能力和耐药性[9]。 多态微生物组 众所周知，人体内寄居着多样化的微生物组，它们与宿主之间进行着复杂的相互作用。值得注意的是，这些微生物组的个体间差异会深刻影响癌症的发生、发展及治疗反应[9]。近期一项研究表明，患者个体中独特的微生物组可通过物理粘附或释放代谢物与毒素来促进肿瘤发生，从而导致基因组不稳定、表观遗传改变以及多种信号通路的激活。此外，这一过程还会破坏免疫系统并引发炎症。微生物组与宿主细胞（包括肿瘤细胞和免疫细胞）之间的相互关联极为复杂，可能引发遗传、表观遗传、转录及代谢层面的初始性改变，这有待进一步研究[12]。 理解TME 肿瘤微环境（TME）是围绕肿瘤的一个复杂生态系统，负责癌症代谢和进展。该环境以酸性本质和缺氧条件为特征，同时伴随着内源性过氧化氢（H2O2）的产生以及细胞外基质蛋白表达的变化。值得一提的是，由膜蛋白通过无氧糖酵解排泄质子（H+）和乳酸产生的酸性pH是细胞侵袭的关键因素，因为它促进血管生成因子的表达，包括VEGF A和白细胞介素（IL）。此外，随着肿瘤的生长，中心部位的细胞由于与血管的距离增加而变得缺氧。为了克服这一限制并确保持续生长，肿瘤细胞增加了如VEGF等血管生成因子的产生，这些因子刺激新血管的形成。然而，新生血管化导致血管结构异常，因为肿瘤相关血管的内皮细胞存在多个间隙，导致血管渗漏。此外，低浓度下，ROS如H2O2, 在各种生理过程中扮演关键角色。然而，H2O2 水平升高会导致氧化应激，最终引起细胞损伤和功能障碍。有趣的是，癌细胞利用ROS的产生来获得优势，它们利用ROS来调节信号通路、增加增殖、适应缺氧并发展出化疗耐药性[7]。 这些特征共同作用，使癌细胞得以发展并绕过正常的生长控制，导致细胞分裂失控和肿瘤进展。如图所示，这些特征的发展涉及一个由多种信号通路调控的复杂机制。有趣的是，种系突变在所有癌症中只占少数原因，因为大多数肿瘤是由体细胞突变和环境因素引起的。癌症的环境诱因通常与炎症相关。其他因素如慢性感染、吸烟、吸入污染物和肥胖，也会促进癌症的发展[4]。因此，深入理解癌症的发病机制有助于通过靶向这些潜在机制来制定有效的治疗策略。目前，标准的抗癌治疗依赖于手术、放疗和化疗的组合，其中化疗和放疗主要通过诱导癌细胞DNA损伤来发挥作用。然而，这些治疗也会损伤健康组织，导致周围正常细胞的DNA损伤，从而引发全身毒性。 其他常见副作用包括癌症复发的可能性、耐药癌细胞的出现，以及与治疗相关的继发性恶性肿瘤和器官特异性损伤（如肾毒性、肝毒性、神经毒性、心脏毒性和耳毒性）等并发症[13, 14]。 除了传统疗法带来的衰弱副作用外，肿瘤的多药耐药性(MDR)导致近90%接受传统化疗或新型靶向药物治疗的癌症患者死亡。MDR通过多种分子机制产生，包括药物外排增加、药物代谢增强、DNA修复能力提升，以及基因突变和表观遗传修饰。这些反应共同降低了治疗效果，并使癌症治疗变得极为复杂[15]。 癌症中MDR的主要机制涉及4种ATP结合盒(ABC)转运蛋白的上调，例如p‑糖蛋白(MDR1)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)、多药耐药相关蛋白2(MRP2)和乳腺癌耐药蛋白(ABCG2)。这些外排泵能主动将多种化疗药物排出肿瘤细胞[16]。此外，抗凋亡蛋白如B细胞淋巴瘤2(BCL‑2)的上调，以及促存活信号通路的激活，也是MDR形成的原因[17]。 因此，当前的研究方向集中于寻找既能最大限度减少不良反应、又能实现最佳抗癌疗效的理想治疗药物。药物重定位已成为这一领域内的创新策略，为抗癌药物研发提供了前景广阔的新途径。 药物重定位 从初始研究到监管批准，发现和开发一种新药是一个繁琐、昂贵且耗时的历程。平均而言，这一过程可能需要13年时间，耗资约20‑30亿美元才能将一种新药推向市场。因此，药物再利用方法是一种节省时间的过程，其中已获得食品药品监督管理局（FDA）等监管机构批准的药物会被重新开发并用于新的适应症[2]。随着多药耐药性（MDR）严重损害各种癌症类型的治疗效果，制药公司越来越多地采用药物再利用策略，以识别能够绕过耐药机制的新型抗癌剂。例如，维拉帕米已被证明可作为p‑糖蛋白抑制剂，有效逆转卵巢癌中的耐药性[17]。类似地，环孢素A作为一种强效的p‑糖蛋白抑制剂，能够有效克服癌细胞中对紫杉醇的耐药性p‑糖蛋白过度表达[18]。过去十年间，来自不同药理类别的数百种药物已被探索其潜在的抗癌特性。虽然其中一些药物已进入临床试验阶段，但其他药物仍处于临床前研究的调查中。表I和II列出了不同药物的示例及其癌细胞靶点和当前临床状态。 表I 临床前研究中研究的再利用药物示例及其靶向癌细胞类型 表II 目前处于临床试验阶段、用于癌症治疗的再利用药物示例 以及其作用机制 这些成功案例彰显了药物重定位在现代药物开发中的重要意义。因此，理解指导药物重定位的核心原则至关重要。通常，药物重定位主要依赖两大核心原则：或是由于疾病间存在共同的病理生理机制，使对某疾病有效的药物可能获得治疗其他病症的潜力；或是药物通过脱靶效应和多通路调节作用与多个靶点或通路产生交互。由此，新药物适应症的发现可能通过假设驱动或偶然发现两种途径实现[83]。其中，假设驱动法作为前景广阔的重定位方法已被广泛研究和应用。这类方法涉及实验与计算策略，如图2所示，该图汇总了实现成功药物重定位成果的双重策略及所用技术。 图2 基于假设的药物重定位策略 从实验策略入手，常采用结合试验和表型筛选等技术。首先，结合试验通过测量配体结合时蛋白质热稳定性或溶解度的变化，来研究配体与靶蛋白之间的相互作用。细胞热位移分析（CETSA）、热蛋白质组分析及蛋白质组整体溶解度变化（PISA）等技术被广泛用于鉴定测试化合物的蛋白质靶标[84, 85]。该方法的一个典型例子是将抗寄生虫药乙胺嘧啶用于癌症治疗。通过PISA技术可明确发现，乙胺嘧啶的作用机制源于抑制人类二氢叶酸还原酶，最终阻断促进肿瘤发生的STAT3信号通路[85]。这些结果通过人类二氢叶酸还原酶对热变性的稳定性得以揭示，证实该酶是药物的直接分子靶点[85]。乙胺嘧啶还显著降低了癌细胞中的ATP水平。值得注意的是，所发现的乙胺嘧啶抗癌机制主要针对代谢重编程和持续生长信号这两大癌症特征[85]。 另一方面，表型筛选通过测试大型化合物库对生物系统（如细胞系或动物模型）的作用来识别化合物，其鉴定依据是化合物对细胞表型改变的诱导作用。当活性化合物被识别后，将进一步研究以确定其与疾病状态的相关性并检测其潜在作用机制[84]。例如，最近一项研究对1,280种食品药品监督管理局批准的药物进行了针对人类结直肠癌模型的高通量表型筛选。结果显示，他汀类药物（尤其是匹伐他汀）表现出最强的抗癌效果。为验证这些结果，体外细胞毒性试验证实，匹伐他汀治疗可诱导肿瘤内促炎基因表达，从而增强抗肿瘤免疫[86]。 通过结合表型筛选和结合实验，研究人员可以识别出具有再利用潜力的候选药物，从而加速并优化整体药物发现流程[87]。 当前，传统药物重定位研究主要致力于识别药物作用机制（MoA）相似性与药效；通过针对新型生物靶标筛选现有药典来发现药物新适应症；分析包括分子结构和不良反应在内的常见药物特性；或阐明药物间的关联关系与疾病[83]。相比之下，许多重定位技术缺乏疾病特异性，因其依赖于从不同生物框架获取的药物机制和通路数据，而这些信息未必总能适用于相关药物[88]。这种方法的差异性常导致不同研究报告结果存在不一致性。 为应对这些局限性，计算驱动的药物再利用策略正迅速兴起，这得益于近期公开的大规模生物医学、生物学及电子健康相关数据的扩展，以及高性能计算能力的提升[83]。 因此，计算药物重定位的成功很大程度上依赖于对强大且全面数据库的访问。表III列举了该领域最广泛使用的一些数据库。例如，DrugBank、PubChem和ChEMBL等数据库提供的化学与药理学数据，可支持识别有潜力的候选药物及训练机器学习模型。此外，蛋白质相互作用数据可通过STITCH获取，STRING和BindingDB等数据库对预测药物‑靶点相互作用至关重要。与此同时，蛋白质数据库通过3D靶点‑药物复合体支持基于结构的药物发现。此外，癌细胞系百科全书提供的基因组数据对肿瘤学应用具有重要价值[21, 83, 89–91]。 表III 常见数据库及其关键特性示例 此外，计算方法的主要优势之一在于，基于化学结构来评估特定性质或活性的预测工具可能提供更高的预测准确性[88]。这些工具包括数据挖掘与语义推理、机器学习（ML）、网络生物学、全基因组关联分析、组学驱动的特征匹配以及in silico研究。它们共同克服了传统统计方法的局限性，提供了更可靠的数据洞察[83, 89]。此外，这些方法学支持诸如基于靶点、基于知识、基于特征、基于通路以及基于靶点‑机制等药物重定位策略[83, 84, 92]。例如，基于靶点的策略依赖于已知靶点（如与某种疾病相关的特定蛋白质或生物标志物）与测试化合物之间的相互作用。该策略采用配体筛选或分子对接等计算技术来预测这些相互作用[92]。相比之下，基于知识的重定位利用药物现有信息来揭示新机制，例如未识别的药物靶点或新型生物标志物。这种方法通过生物信息学、化学信息学及数据挖掘等工具支持，能够检测单一药物的多种适应症[84]。 尽管如此，基于通路的方法利用了疾病相关的组学数据，通过绘制疾病相关分子通路来发现药物再利用的新靶点。该方法利用代谢和信号通路中的信息，预测药物与疾病之间潜在的关联性或相似性[84, 92]。例如，一项研究利用生物信息学分析、分子对接、分子动力学模拟和蛋白质‑蛋白质相互作用网络，探索抗血管生成药物恩扎妥林治疗结直肠癌的治疗机制。尽管该药物此前已用于癌症治疗，但该研究发现了参与结直肠癌发病机制的关键失调基因，包括蛋白质磷酸化的正向调控、细胞凋亡的抑制、蛋白质酪氨酸激酶活性、黏着斑通路以及磷酸肌醇‑3‑激酶调节亚基1信号通路。值得注意的是，该药物对两个关键枢纽蛋白（包括caspase‑3和髓系细胞白血病1蛋白MCL1）表现出强结合亲和力，这些蛋白与癌症进展密切相关[93]。 类似地，基于特征的重定向策略依赖于从疾病相关组学数据中获取的基因表达模式，以揭示药物先前未被识别的脱靶效应或未被发现的靶向疾病机制。该方法通过分析基因和蛋白质表达的变化，能够识别新的药物作用机制[84]。最近一项研究利用膀胱癌相关蛋白质组学和转录组学数据，鉴定出能够逆转相关分子特征的药物将侵袭性高风险非肌层浸润性膀胱癌的分子特征转变为侵袭性较低的低风险亚型。通过这种组学指导的方法，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂WYE‑354脱颖而出，成为具有潜力的重定向候选药物，展现出强大逆转侵袭性膀胱癌分子特征的能力。 最后，基于靶标机制的方法整合了来自信号通路、蛋白质‑蛋白质相互作用网络和治疗相关组学的数据，以揭示药物的新作用机制。这一策略为治疗特异性机制提供了宝贵见解，并支持精准医学的开发[84]。除了这些重新利用策略外，成功的计算药物再利用依赖于强大的工具，如机器学习（ML），以提高药物发现的效率和精确性。 机器学习利用先进算法在复杂数据集中发现隐藏模式。在药物研发领域，该技术能促进治疗靶点的识别与验证，同时提升化合物筛选和药物设计效率。此外，它还可推动生物标志物发现、优化精准医疗中的患者分层，并改进临床试验设计。基于这些能力，机器学习尤其适用于肿瘤学应用，因为它能通过文献挖掘、电子健康记录分析和药物‑靶点相互作用模型实现药物重定位[94]。值得注意的是，机器学习能够克服实验性药物重定位的缺陷。例如，传统基于细胞的表型筛选难以阐明已识别靶点化合物活性的精确分子机制。为突破这一局限，PRISM（混合样本相对抑制谱分析）技术提供了革命性方法，可精准测试候选药物对人类癌细胞系的作用，大幅提升筛选效率。Corsello等人[95] 就采用PRISM条形码混合检测法，测试了4,518种现有药物对578种癌细胞系的作用。通过机器学习算法分析化合物响应模式，成功预测了癌细胞系对多数药物的敏感性，这些预测源自癌细胞系的基因组特征，从而提示了潜在适用的患者群体[95]。模型输入数据包括DNA甲基化水平、microRNA、基因拷贝数、热点或错义突变以及信使RNA等分子特征。结果显示大量非抗癌药物表现出选择性抗癌活性，其效果可通过癌细胞系的分子特征预测。其中包括双硫仑（选择性杀伤低金属硫蛋白表达的癌细胞）和抗炎药替泊沙林（通过MDR蛋白ABC亚家族B成员发挥抗癌作用）1 [95]。本文阐明了PRISM技术结合机器学习与多组学数据，可为加速药物重定位进程和揭示药物新机制提供强大框架。另一个成功案例是Ramesh团队最近的研究[96] ，他们通过机器学习模型将孟鲁司特识别为潜在RET（转染重排）抑制剂——一种用于治疗非小细胞肺癌的受体酪氨酸激酶。该研究使用2,854种化合物评估食品药品监督管理局批准药物对RET蛋白的抑制效力。预测模型采用系统方法开发：初始阶段包括数据准备与收集，通过检索、整理和过滤数据使其适用于机器学习模型的训练与测试。 作者最初从BindingDB数据库中获取了9,914种针对RET蛋白测试的化合物。通过去除重复项并以范德他尼药物为参考标准将化合物分类为活性与非活性后，这一数量减少至2,854种具有IC50 值的化合物，同时排除了无IC50 值的候选物[96]。这一数据筛选至关重要，因为建立平衡的数据集对于开发稳健的预测模型极为关键，显著的类别不平衡会严重降低机器学习性能[97]。数据准备完成后，使用ChemSAR标准化工具对化学结构进行优化，包括净化、断开金属键、应用归一化规则、酸再离子化及重新计算化合物的立体化学[96]。随后，化学结构通过分子描述符转化为数值。这些描述符（如PaDEL描述符）编码了化合物的物理化学特性（结构、拓扑、几何及电化学性质），使化学结构可量化以用于计算分析和预测建模[97]。 随后的关键阶段涉及特征选择，通过识别最佳预测变量并排除无关变量来提升模型性能。这一过程减少了过拟合现象，并通过节省预测时间提高了计算效率[97]。作者实施的众多特征选择方法中，采用了基于交叉验证的递归特征消除法（RFECV），因其高精度特性。RFECV根据变量与目标之间计算得出的相关性水平，识别出最显著且相关的特征[96]。 在识别出关键特征后，作者们着手进行机器学习模型开发。该框架通过在活性化合物及其性质的精选数据集上训练预测性机器学习模型，从而实现对未知化合物活性的预测[97]。本研究采用多种机器学习算法进行评估，包括逻辑回归（LR）、随机森林（RF）、支持向量机（SVM）、朴素贝叶斯（NB）、梯度提升（GB）、决策树（DT）以及神经网络（NN）。这些模型因其快速处理能力和预测准确性，被广泛应用于分类建模。结果显示，SVM模型获得了最高准确率，而NB在分析中表现最差。SVM模型共识别出497种活性分子，表明该模型能以高精度将化合物分类为活性与非活性物质，有望成为筛选大型数据库的虚拟管道的理想选择。 此外，一项计算机模拟研究采用分子对接技术，通过评估所发现化合物与RET蛋白结合位点的相互作用来验证这些发现。结果表明，孟鲁司特和碘克沙酸被鉴定为最具潜力的药物。进一步通过分子动力学模拟，基于结合稳定性，孟鲁司特被确定为RET抑制剂的首选。随后，该药物在肺癌细胞系中的活性评估揭示了其细胞毒性，并通过ADMET分析证实其具备适宜的药代动力学特性[96]。图3直观展示了基于机器学习的孟鲁司特发现流程，突出了各阶段的关键步骤并总结了每个环节的主要发现。同时，该图也说明了计算方法如何指导孟鲁司特的鉴定过程。 图 3 用于发现 RET 抑制剂的机器学习药物再利用流程。ML：机器学习 此外，另一项研究也证明了利用机器学习（ML）成功重新利用抗生素Eravacycline治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的案例，该研究采用了神经网络模型Chemprop。该模型主要通过从数据库（如DrugBank和Clinical‑Trials.gov）获取数据，对具有抗癌潜力的药物进行排序。为进一步提升模型预测能力，研究者整合了分子结构、药物‑药物相互作用及药物‑靶点相互作用数据。值得注意的是，四环素类抗生素因在加入药物‑药物相互作用数据后持续表现出高模型准确率，被确定为有前景的抗癌候选药物。其中，合成卤化四环素Eravacycline排名最高，表明其具有显著的抗癌特性[88]。尽管药物‑靶点生物活性数据有助于预测化合物对靶点的调控作用及效力，但这些信息通常缺乏细胞层面的背景。由于药物的作用机制（MoA）高度依赖特定细胞环境，利用相关细胞系统进行实验验证仍至关重要[98]。因此，为验证模型的预测准确性，研究者开展了体外实验，评估药物效力排名是否与实际生物活性相关。研究采用多种细胞系（如人乳腺癌、肺、结肠及PDAC细胞）比较Eravacycline与其他药物（如替加环素和奥马环素）对这些癌症的抑制效果。结果显示，Eravacycline对胰腺癌细胞的治疗能强力抑制肿瘤生长（抑制率约90–93%），而替加环素仅表现出中等抗增殖效果（生长抑制率为60–65%）。奥马环素的活性较弱，生长抑制率为40%。这些结果表明，Eravacycline在抑制PDAC细胞增殖方面显著优于其他四环素类药物[88]。 上一部分阐述了机器学习在药物重定向中的影响，揭示了其精准高效识别癌症治疗药物的能力，并通过实验测试或计算机模拟研究加以验证和补充。整合多重重定向策略可增强机器学习预测的可信度，提升其准确性，并强化对已识别药物治疗潜力的信心。 然而，尽管药物识别是药物重定位过程中的关键步骤，但许多候选药物仍面临溶解性差、生物利用度有限和全身毒性等挑战。例如，抗高血压药物替米沙坦的水溶性低，限制了其生物利用度和治疗效果[99],而抗抑郁药苯乙肼则因其神经副作用使用受限[100]。这些发现凸显了药物重定位过程中的一个主要缺陷——已识别药物的不良理化性质可能极大限制其临床转化。为此，基于纳米载体的系统已成为一种前景广阔的解决方案，它能提供改善的生物利用度、降低的全身毒性和增强的治疗潜力，标志着其在推进癌症治疗中的关键作用。 纳米技术在癌症领域的应用 由于癌症是一种具有遗传、分子和细胞起源的复杂多因素疾病，它需要创新的诊断和治疗方法以实现有效治疗。随着药物重定位的发展，基于纳米技术的医学作为一种有前景的解决方案应运而生，提供了新型药物递送系统、多功能诊断工具和治疗剂，以更有效地对抗癌症。纳米医学利用纳米技术预防和治疗疾病，使用纳米级材料，如生物相容性纳米颗粒（NPs），用于药物递送和诊断等不同应用[101]。NPs的尺寸范围在1至1000纳米之间，由于其微小尺寸和大表面积，具有独特的物理化学性质。 近年来，生物相容性NPs已被应用于癌症治疗研究，以缓解传统疗法的局限性，包括药物溶解度低、生物利用度差、肿瘤定位有限以及缺乏组织特异性。这些NPs为抗癌药物递送提供了多重优势，包括快速起效的同时维持药物释放、延长肿瘤滞留时间以及增强在生物体液中的稳定性。此外，NPs促进了靶向细胞递送，并有助于减轻耐药性[3, 102]。研究表明，一些药物递送系统，如有机基NPs，具有克服p‑糖蛋白介导的外排的潜力，因为它们能够绕过并抑制p‑糖蛋白[103]。 基于这些进展以及个性化医疗日益增长的重视，当前研究聚焦于设计多种类型的纳米颗粒（NPs），以定制治疗方案满足患者个体需求。值得注意的是，以下类型的NPs目前在癌症治疗中展现出最大的临床潜力： 1. 有机纳米颗粒 有机纳米颗粒（NPs）分为脂质基和聚合物基纳米材料，是癌症治疗中最广泛应用的纳米载体之一。脂质基NPs包括多种结构，如脂质体、类脂质体、纳米结构脂质载体、固体脂质NPs和脂质纳米乳剂。相比之下，聚合物NPs则采用合成可生物降解聚合物（如聚乳酸‑羟基乙酸共聚物PLGA、聚乳酸PLA、聚己内酯PCL和聚乙二醇PEG）或天然蛋白质（如明胶和白蛋白）制备[104]。 值得注意的是，多种脂质和聚合物基NPs已获得监管批准，目前用于治疗不同类型的癌症。例如，脂质NPs如Doxil®（聚乙二醇化脂质体阿霉素）和DaunoXome®（非聚乙二醇化脂质体柔红霉素）均用于治疗艾滋病相关的卡波西肉瘤。Myocet®（非聚乙二醇化脂质体阿霉素）是另一例证，在欧洲和加拿大 获批用于转移性乳腺癌治疗[102]。关于聚合物NPs，白蛋白包裹紫杉醇NPs的Abraxane目前已获批用于转移性乳腺癌治疗[44]。这些成功案例凸显了纳米载体在癌症治疗中的重要性，它们能以最小副作用提供更佳疗效。基于这些临床批准的纳米药物，近期研究探索了将重新利用的药物封装入NPs的潜力，强调其可安全、选择性地改善治疗效果。例如，将苯乙肼载入脂质体后，因药物脱靶分布受限而降低全身副作用，同时增强肿瘤渗透性并实现靶向递送[100]。此外，白蛋白NPs封装的非索非那定通过增强渗透滞留（EPR）效应改善递送效率——其小尺寸和肿瘤内滞留时间延长归因于可控药物释放，从而增强抗癌潜力[44]。另有研究表明，玉米醇溶蛋白NPs封装的阿苯达唑具有更高溶解度和生物利用度，从而提升药物疗效[105]。阿苯达唑溶解性增强源于玉米醇溶蛋白疏水区域促进亲脂性药物封装。类似地，玉米醇溶蛋白NPs可通过调节外排泵活性克服癌细胞多药耐药（MDR），进而增强载药NPs的整体抗癌效果[47]。 这些结果表明，纳米载体的物理化学特性，结合集成聚合物的协同效应和增强的药物靶向性，可显著提升老药新用的治疗效果。讨论部分将进一步提供这些应用的具体案例。 2.无机纳米颗粒 当前纳米医学发展的趋势聚焦于将治疗、诊断和靶向能力整合至单一纳米平台[106]。这类“一体化”纳米平台能将分子成像造影剂与治疗剂相结合，实现同步诊断与治疗。该理念催生了纳米诊疗学——单个混合纳米结构即可执行诊断和治疗功能，包括化疗‑光热、化疗‑光动力及光热‑光动力等联合疗法[107]。 在众多纳米材料中，无机纳米颗粒（NPs）因其独特特性（如精准靶向性、热稳定性、特殊光学性质、超小尺寸、大表面积、可控物理形态及磁响应特性）展现出作为抗癌剂，尤其是纳米诊疗剂的巨大潜力。无机NPs主要由金属、金属氧化物、碳基材料和介孔二氧化硅构成，常见实例包括金、银、氧化铁和氧化锌NPs，以及量子点和碳点[106, 108]。NPs的形态对这些性质具有决定性影响——与通常呈球形的有机NPs不同，无机NPs可呈现多孔结构、纳米棒等多种形状[108]。此外，鉴于其潜在毒性，无机NPs常被生物相容性聚合物包覆以提升安全性[108]。值得注意的是，多种无机NPs已被探索用于癌症治疗的纳米诊疗潜力。其中，超顺磁性氧化铁NPs（SPIONs）因其磁热效应（暴露于振荡磁场时产生局部热量）备受关注。由于肿瘤对42–49°C的适度温升耐受性低，这种局部加热可有效诱导癌细胞死亡[109]。将该技术与药物重定位概念相结合，或能通过单一纳米制剂（如ferumoxytol）改善癌症治疗。Ferumoxytol是食品药品监督管理局批准的、右旋糖酐包覆氧化铁核的超小型SPION，原用于治疗美国缺铁性贫血，但最新研究发现其通过铁死亡机制在体外和体内均具抗白血病效果。具体而言，ferumoxytol靶向低表达铁转运蛋白的癌细胞，导致细胞内铁蓄积增加并引发细胞死亡。这种细胞毒性源于NPs组分通过铁物种诱导过量ROS产生，进而引发氧化应激致细胞死亡[110–112]。该药物的作用机制有效针对了癌症特征——凋亡逃逸。 尽管尚未开展针对白血病治疗的临床试验，但菲立磁的应用已超越其抗癌特性。值得注意的是，近期研究探索了菲立磁的诊断潜力，现有临床研究正评估其作为核磁共振（MRI）造影剂的用途，以评估接受放疗和替莫唑胺治疗的胶质母细胞瘤患者的早期肿瘤反应[113]。菲立磁是药物重定位中纳米诊疗制剂的成功范例，同时展现了单一纳米载体内的治疗功效与诊断能力。 总体而言，多年来人们研究了各种类型的纳米颗粒（NPs），以寻找一种兼具良好理化特性、治疗功效和癌症治疗安全性的最优纳米系统。基于这一基础，载药纳米载体与药物重定位技术的结合，辅以对癌症生物学及其独特特征的深入理解，为应对肿瘤学领域的治疗挑战提供了一种前景广阔的策略。本综述重点阐述了当前癌症治疗领域的最新进展，包括应用纳米技术和药物重定位靶向特定癌症通路，以实现有效且精准的肿瘤消除。通过批判性视角，我们评估了不同类型NPs的抗癌特性、靶向机制和理化特征，并对比了多项研究结果。最终，本文献综述旨在通过批判性分析现有文献，重点介绍具有潜力的载药NPs及可能改善癌症治疗效果的潜在治疗策略。 方法 本叙述性综述依据系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）框架指南对所选文章进行分析。首先，检索方法基于对PubMed、ScienceDirect、ClinicalTrials.gov和Google Scholar等电子数据库的搜索。 检索涵盖2010年至2025年的出版物，使用以下关键词：‘药物重定位’、‘纳米颗粒’、‘重定位方法’、‘抗高血压药抗癌’、‘抗糖尿病药抗癌’、‘他汀类抗癌’、‘抗抑郁药抗癌’、‘抗寄生虫药抗癌’、‘癌症特征’、‘纳米颗粒制备’、‘机器学习’和‘人工智能’。相关文章（共172篇，包括研究论文和综述）被下载。使用Mendeley文献管理软件去除重复文章。此外，通过筛选摘要和结论来选取符合综述目的的文章。 纳入标准包含以下内容：• 2018年至2025年间的最新研究文章。• 发表在健康科学与药物创新领域的文章，重点探讨通过药物再利用方法治疗癌症。• 所讨论的药物应整合或与纳米载体联合使用。 • 引言部分收录的文章应介于2010年至2025年间（Hanahan和Weinberg发表的癌症特征研究除外）。 排除标准包括： • 专注于癌症以外其他疾病的研究论文。 • 2010年之前发表的论文。 • 关于未进行药物重定向的传统抗癌药物的研究。 讨论 过去十年间，各类小分子药物被探索其潜在的抗癌效果，包括抗抑郁药、抗组胺药、降压药、降糖药、降脂药及抗寄生虫药。其中部分药物已被报道对多种细胞系具有抗肿瘤作用。本节通过案例研究展示了不同药物（如苯乙肼、非索非那定、氯沙坦、替米沙坦、二甲双胍、卡格列净、阿托伐他汀和芬苯达唑）在实验性药物重定向方法中的最新发现。每个案例均分析了将这些药物封装至不同类型纳米颗粒（NPs）的影响，重点探讨纳米制剂如何增强它们在癌症治疗中的治疗潜力[44, 47, 59, 99,100，114–116]。 参考文献 1. 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点击蓝字 关注我们 专家简介 王天笑 教授 北京大学肿瘤医院头颈外科主任医师，副教授 毕业于北京协和医学院北京协和医院 2018年至2020年赴美国M.D. Anderson肿瘤中心访学 《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》通讯编委 中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专业委员会委员 中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员 中国医药教育协会头颈肿瘤专业委员会常务委员 中国医药教育协会医疗机器人发展促进分会常务委员 中国医药教育协会数字疗法委员会常务委员 北京癌症防治学会头颈部黑色素瘤专业委员会常务委员 头颈部鳞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）是发病部位位于口腔、咽部、喉的上皮源性恶性肿瘤，根据GLOBOCAN 2022[1]估算，其全球年新发患者（不含鼻咽癌）约77.2万、而死亡患者约38.5万，提示这种类型的肿瘤恶性程度较高，治疗较为困难。另一方面，发生于该位置的肿瘤还涉及到患者外观，呼吸、吞咽等功能障碍，严重影响了患者的生活质量。尽管手术-放疗-化疗等多学科根治策略不断优化，局部晚期患者5年的总体生存率仍在40%-60%左右，而对于复发/远处转移患者长期生存率徘徊在5%-20%左右。近年来，随着免疫、靶向及抗体药物偶联物（ADC）等药物研究的进展，头颈部鳞癌的治疗模式也逐渐开始出现转变，现将近年头颈部鳞癌（不包含鼻咽癌）治疗的研究进展进行初步的归纳和总结。 1. 复发/转移（R/M）头颈部鳞癌 1.1 初治人群的一线治疗进展 在免疫治疗出现之前，EXTREME方案（铂类+5-FU+西妥昔单抗）是一线R/M HNSCC的标准治疗，但总体疗效有限，中位总生存期（OS）约10-11个月，毒性负担较重，难以满足长期生存和耐受性的双重需求[2]。KEYNOTE-048作为首个头对头对比EXTREME的III期随机研究，从根本上改变了一线治疗格局[3]。研究共纳入882例既往未接受系统治疗的R/M HNSCC患者，按1:1:1分为帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合铂类+5-FU及EXTREME三组，主要终点为OS，并在PD-L1 CPS≥20、CPS≥1及总体人群中分层检验。初次报告显示，帕博利珠单抗单药组对比EXTREME组在CPS≥20、CPS≥1及总体人群中的中位OS分别为14.9个月 vs 10.7个月（HR=0.61）、12.3个月 vs 10.3个月（HR=0.78）和 11.6个月 vs 10.7个月（HR=0.85），达到非劣效并在PD-L1阳性人群中显示优势；无进展生存期（PFS）虽未改善，但应答持续时间明显长于EXTREME，且≥3 级治疗相关不良事件发生率仅17.0%，显著低于EXTREME的69.3%。帕博利珠单抗联合化疗组对比EXTREME组在全人群及各PD-L1阶层中同样展现出稳定OS获益：总体人群、CPS≥20和CPS≥1人群中位OS分别为13.0个月 vs 10.7个月（HR=0.77）、14.7个月 vs 11.0个月（HR=0.60）和13.6个月 vs 10.4个月（HR=0.65），虽中位PFS与EXTREME接近，但OS曲线后段持续分离，提示部分患者可获得更持久的疾病控制和生存获益。基于以上研究结果，国内（结合LEAP-010研究，其单免疫组数据好于KN048）及国外指南相继批准了帕博利珠单药用于PD-L1 CPS≥1人群一线治疗，以及帕博利珠单抗联合铂类+5-Fu用于未筛选人群一线标准治疗方案。 2025年对KEYNOTE-048五年随访数据更新提示[4]，帕博利珠单抗单药对比EXTREME在CPS≥20人群中的中位OS为14.9个月 vs 10.8个月（HR=0.61），5年OS率为19.9% vs 7.4%；在CPS≥1人群中，中位OS为12.3个月 vs 10.4个月（HR=0.74），5年OS率为15.4% vs 5.5%，提示PD-L1阳性人群中约有一部分患者可获得≥5年的长期生存。联合PF方案化疗组的五年数据同样证实其对比EXTREME的稳健获益：CPS≥20人群5年OS率为23.9% vs 6.4%，CPS≥1人群为18.2% vs 4.3%，总体人群为16.0% vs 5.2%。虽然中位PFS仍未明显改善，但6、12个月PFS率及OS曲线后段优势更加清晰，联合方案在需要快速缩瘤且希望兼顾长期控制的患者中，逐渐成为一线治疗方案的优选。 在优化一线免疫联合化疗方案方面，中国医学科学院肿瘤医院开展了一项前瞻、单臂II期研究，评估“帕博利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂/卡铂”作为R/M HNSCC一线治疗的疗效与安全性[5]。该研究共纳入67例患者，中位随访12.7个月，客观缓解率（ORR）62.7%，疾病控制率（DCR）88.1%，中位PFS、缓解持续时间（DOR）和OS分别为9.7、13.0和18.7个月；最常见的3级不良事件为白细胞减少（22.4%）和中性粒细胞减少（28.4%），整体毒性谱可控。该结果为非5-Fu免疫联合化疗方案提供了系统前瞻性证据，为不适合5-Fu或需要门诊给药方案的患者提供了可参考的一线选择。 在KEYNOTE-048既定的“PD-1+含铂化疗”方案之上，也有研究尝试通过叠加DNA损伤修复抑制剂进一步强化一线治疗强度。Adkins等开展的II期单臂试验将PARP抑制剂奥拉帕利与帕博利珠单抗及卡铂联合应用于初治R/M HNSCC患者一线治疗，以期提高应答深度并延长缓解持续时间[6]。该研究在总体人群观察到具有临床意义的客观缓解率和可管理的毒性谱，未出现超出三药已知安全性预期的新问题。不过，试验为单臂、小样本设计，且未与KEYNOTE-048体系直接对比，目前更多被视为在标准帕博利珠+含铂基础上尝试PARPi强化的探索性证据，尚不足以改变一线规范方案。 在此基础上，近年来越来越多研究关注“特殊人群”及“联合强化”策略，以弥补经典KEYNOTE-048体系的空白。Wu等的单中心回顾性研究聚焦于ECOG PS≥2的R/M口腔鳞癌（oral cavity squamous cell carcinoma, OSCC）患者，这一人群在KEYNOTE-048以及大部分前瞻性研究中基本被排除，现实中多只能接受减量化疗或单纯支持治疗。该研究采用相对“温和”的EGFR抑制剂尼妥珠单抗联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗（均为q3w给药），共纳入15例患者，中位随访9.6个月[7]。结果显示ORR为40%（6/15，均为部分缓解），中位PFS 4.0个月，中位OS 10.1个月，明显优于既往PS差、无法耐受标准含铂方案人群的历史对照。毒性方面以1-2 级皮疹、乏力和轻度内分泌异常为主，≥3 级免疫相关不良事件极少，未见治疗相关死亡。该研究提示，在PS明显受损、传统含铂化疗方案和帕博利珠单抗+化疗均难以实施的真实世界R/M OSCC患者中，EGFR抑制剂+PD-1抗体可能提供一种兼顾安全性与肿瘤控制的减毒联合方案。 另一方面，多项早期试验开始尝试在帕博利珠单抗一线标准基础上叠加新型生物制剂或ADC，以期在PD-L1阳性、尤其是HPV阴性R/M HNSCC中进一步提高应答率和生存质量。Ficerafusp alfa（BCA101）作为一种同时靶向EGFR与TGF-β的双功能融合蛋白，在KEYNOTE-E28 I/Ib期试验中以单药或联合帕博利珠单抗形式用于晚期EGFR驱动实体瘤[8]。剂量递增阶段显示单药及联合方案均具有可管理的毒性谱，最常见治疗相关不良事件为痤疮样皮疹和乏力。在针对R/M HNSCC的剂量扩展队列中，重点评估一线HPV阴性、PD-L1 CPS≥1的患者[9]：截至2024年4月，28例HPV阴性R/M HNSCC中联合治疗ORR为64%，CR率18%，中位PFS 9.8个月；随访延长并更新至2025年ASCO报告时，在28例HPV阴性、CPS≥1患者中，确认ORR为54%，未确认ORR为64%，CR率21%，DCR 89%，中位DOR 21.7个月，18个月DOR率57%，中位PFS 9.9个月，中位OS 21.3个月，2年OS率46%。在PD-1抑制剂已经确立一线标准方案的背景下，如此应答深度与持续时间，提示EGFR/TGF-β双通路阻断+PD-1抗体有望在HPV阴性、PD-L1阳性的R/M HNSCC中带来第二个层面的生存获益，其II/III期注册研究FORTIFI-HN01已据此启动。 以抗血管生成为基础的免疫联合同样是探索的重点之一。Adkins等开展的单中心I/II期试验将VEGFR2单抗ramucirumab与帕博利珠单抗联合，旨在通过VEGF-VEGFR2通路阻断逆转免疫耐药微环境、提高PD-1抑制剂的应答比例。研究首先在剂量递增阶段确定了ramucirumab 10 mg/kg q3w联合帕博利珠单抗200 mg q3w的推荐II期剂量，随后在37例一线R/M HNSCC患者中开展扩展队列[10]。结果显示，联合方案的客观缓解率明显高于预设的PD-1单药历史对照，部分患者可获得较持久的缓解；安全性方面，3级及以上不良事件以吞咽困难、肺部感染、淋巴细胞减少、低磷血症和高血压为主，但整体毒性谱与单药预期相符，未见新的安全性问题。 LEAP-010研究为国际（包含中国）多中心，双盲III期研究，纳入未经系统治疗的一线R/M HNSCC且CPS≥1患者，通过对比帕博利珠单抗单药，明确其叠加血管靶向药物仑伐替尼后能否获得OS的获益[11]。结果上看，虽然在第一次期中分析中，联合方案显著提高客观缓解（46.1% vs 25.4%），并带来PFS优势：mPFS 6.2个月 vs 2.8个月，HR=0.64，到第二次期中分析（IA2），PFS优势仍维持（mPFS 7.0个月 vs 2.8个月，HR=0.68）；但是IA2显示联合方案未改善OS，反而转向不利方向：mOS 15.0个月 vs 17.9个月，HR=1.15；安全性显示，联合组毒性与治疗中断更突出：治疗相关AE 89% vs 67%，治疗相关≥3 级不良反应59% vs 17%，治疗相关致死3% vs 1%。该研究提示：虽然PD-1抗体联合血管靶向药物可以带来快速的肿瘤控制，但毒副作用明显升高，肿瘤控制未能转化为生存获益。 ADC药物与免疫检查点抑制剂的联合也是当前一线R/M HNSCC的重要探索方向。EV-202是一项多队列、开放标签的II期篮式研究，其中队列9评估Nectin-4靶向ADC enfortumab vedotin（EV）联合帕博利珠单抗在PD-L1 CPS≥1 R/M HNSCC一线治疗中的疗效与安全性[12]。入组患者为ECOG PS 0-1、未接受过R/M阶段系统治疗的HNSCC，方案为EV 1.25 mg/kg d1、8 q3w联合帕博利珠单抗200 mg d1。中位随访11.0个月时，共纳入41例患者，ORR为39.0%（95%CI 24.2-55.5），DCR 75.6%，中位起效时间2.3个月，中位PFS 5.1个月，6个月DOR率81.7%，中位DOR和OS尚未成熟，说明一旦获得应答，多数患者可维持较持久的缓解。安全性方面，任何级别治疗相关不良事件发生率为92.7%，≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）为70.7%，毒性谱与既往EV相关研究一致，以皮疹、瘙痒、疲劳、周围神经病变等为主，整体可通过剂量调整和支持治疗加以管理。总体来看，EV+帕博利珠单抗在PD-L1 CPS≥1、一线R/M HNSCC人群中展现了较高的缓解率和较长的缓解持续时间，有望作为免疫+ADC组合的代表进入后续随机对照试验，但EV的3级及以上毒副作用较高，单药或联合用药时需要警惕。 1.2 一线治疗失败人群的治疗进展 尽管KEYNOTE-048及其衍生免疫联合方案显著改善了一线R/M HNSCC的长期生存，但多数患者最终仍会在治疗过程中出现疾病进展。对于这一人群，目前缺乏统一的标准二线或后线治疗方案，整体疗效仍有限。对于免疫及化疗失败后如何进行治疗仍是目前晚期HNSCC研究中最迫切的临床问题之一。基于一线免疫暴露后的肿瘤进化特征，目前主要的研究方向集中于靶向通路抑制剂（如EGFR），免疫系统的再激活及免疫治疗的再挑战，生物创新制剂如双特异性抗体及ADC药物等，以下将按近年研究进行汇总： PI3K通路在头颈鳞癌中具有重要生物学意义，其中PIK3CA突变/扩增、PTEN缺失等异常在相当比例患者中出现，使PI3K抑制被视为一线失败后潜在的靶向策略。早期的BERIL-1的II期随机研究显示，在未接受免疫治疗的时代，泛PI3K抑制剂布帕尼西（buparlisib）联合紫杉醇较紫杉醇单药在经含铂治疗失败的R/M HNSCC患者中带来OS和PFS的改善信号[13]。在此背景下，BURAN设计为一项国际多中心、III期随机对照试验，针对既往已接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后进展的R/M HNSCC人群，比较“布帕尼西+紫杉醇”与紫杉醇单药：487例患者按2∶1随机分配，主要终点为OS，并按HPV状态、地区及既往治疗线数分层[14]。2025年公布的主要分析结果显示，试验组与对照组中位OS分别为9.6个月 vs 9.7个月（HR=1.02，95%CI 0.83-1.26；P=0.85），IRRC评估的中位PFS同为4.1个月（HR=0.97；P=0.77），生存曲线几乎完全重叠；虽然试验组确认ORR 略高（30.3% vs 20.7%，未确认ORR 44.3% vs 28.0%），但并未转化为PFS或OS获益，中位DOR反而较对照组更短（5.6个月 vs 9.1个月）。毒性方面，布帕尼西联合组≥3 级治疗相关不良事件发生率高达71.0%，明显高于紫杉醇单药组的33.8%，总≥3 级不良事件为87.5% vs 59.4%，以高血糖、皮疹、疲劳及肝功能异常等PI3K抑制剂相关毒性为主。BURAN作为首个在“免疫治疗失败后”验证PI3K抑制剂联合化疗的III期研究，明确提示：在PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败后的R/M HNSCC人群中，单纯叠加非选择性PI3K抑制剂虽可提高起始缓解率，但不足以改善疾病控制时间或总生存，且毒性显著累积，未能复制BERIL-1在免疫前时代的获益信号，提示后续策略应更多聚焦于分子分层及免疫耐药机制相关的新靶点。 在铂类耐药人群中，EGFR靶向及PD-1抑制剂是可以考虑的治疗选择，美国一项多中心多队列的II期临床研究中的队列1，探索了西妥昔单抗联合帕博利珠单抗在铂类耐药或部分不适合铂类治疗患者中的作用[15]。结果显示入组33例患者的6个月ORR为45%（15/33，均为PR），6个月DCR为61%（20/33）；应答者中位DOR 13.1个月，全队列中位PFS 6.5个月、中位OS 18.4个月，并观察到个别病例出现迟发深度缓解（SD转PR/CR），探索性分析未见CPS评分与肿瘤应答或生存获益存在显著相关。安全性方面，91%（30/33）出现治疗相关不良事件；最常见≥3 级TRAE为口腔黏膜炎9%；5例因TRAE停用至少一种研究用药，未见治疗相关死亡。总体而言，该联合在既往未用过免疫/EGFR抑制、但铂耐药或铂不适用的R/M HNSCC中显示出较高缓解率与可管理毒性，但仍需随机对照研究验证其获益与适用人群。 在免疫检查点抑制剂失败后的挽救治疗方面，EGFR靶向与PD-1抑制剂再挑战的联合策略受到关注。Hui等开展的单中心回顾性真实世界研究纳入一线或二线PD-1抑制剂单药治疗失败（影像学进展）的R/M HNSCC患者，评估西妥昔单抗联合PD-1抑制剂作为挽救治疗的疗效与安全性[16]。所有28例入组患者均在接受帕博利珠单抗或其他PD-1抗体单药治疗后出现进展，随后接受“标准负荷/维持剂量西妥昔单抗+同一或另一种PD-1抑制剂”的方案，给药周期以2-3周为主。结果显示，联合治疗ORR为46.4%，中位PFS 6.87个月，中位OS 9.67个月。安全性方面，最常见不良事件为皮疹、瘙痒、输注反应以及轻度内分泌异常，≥3 级治疗相关不良事件发生率10.7%（3/28），未见治疗相关死亡或因毒性永久停药，整体毒性谱与两药单用相似。该研究首次提供了PD-1抑制治疗失败后继续PD-1抑制剂+EGFR单抗的真实世界数据，提示在预后极差的PD-1抑制剂难治性人群中，仍存在可通过EGFR阻断重新激活的“免疫敏感亚群”。但该研究样本较少、证据等级有限，未来仍需前瞻性研究进行验证。 在“后PD-1抗体”时代的生物制剂创新中，双特异性抗体是最受关注的方向之一。EGFR/MET双特异性抗体埃万妥单抗（皮下制剂）兼具阻断EGFR与MET信号、抑制旁路通路及通过Fc介导的免疫效应三重机制，最初在EGFR突变NSCLC中克服EGFR-TKI耐药方面确立了地位。OrigAMI-4是一项Ib/II期、多队列、开放标签的多中心试验，系统评估皮下埃万妥单抗单药或联合紫杉醇/卡铂等方案在R/M HNSCC中的应用，其中队列1重点纳入HPV非相关、既往已接受PD-(L)1抑制剂及含铂化疗后进展且未接受过EGFR靶向治疗的R/M HNSCC患者[17]。在2025年报道的队列1结果中，共有86例患者纳入安全性分析，38例构成疗效分析集。在中位随访8.3个月时，ORR为45%（95%CI 29%-62%），其中CR 3%，PR 42%，临床获益率（CR/PR+≥11周持久SD）为76%，82%的患者病灶体积缩小，中位起效时间6.4周，中位DOR 7.2个月，中位PFS为6.8个月（95%CI 4.2-9.0），中位OS尚未达到。安全性方面，给药相关反应约7%，因治疗相关不良事件停药约2%，整体毒性谱与NSCLC经验一致且可管理。队列3a进一步探索了埃万妥单抗皮下制剂联合静脉紫杉醇175 mg/m² q3w的剂量与初步疗效[18]，在11例同类人群中观察到ORR 64%（含1例CR），多数患者病灶显著缩小，提示EGFR/MET双靶点+紫杉类化疗在PD-(L)1+含铂失败后具有进一步加深缓解的潜力。总体而言，OrigAMI-4在免疫联合化疗失败的R/M HNSCC人群中提供了第一个 EGFR/MET双特异性抗体的系统临床证据，其单药及联合化疗显示出较既往挽救治疗历史数据更好的缓解信号，值得通过后续随机对照及生物标志物分层进一步验证。 靶向EGFR/LGR5的双特异性抗体petosemtamab（MCLA-158）则在复治人群中显示出有意义的抗肿瘤活性。一项II期扩展队列纳入了既往至少接受一线系统治疗的R/M HNSCC患者，其中大多数在入组前已接受含铂化疗及PD-1/PD-L1抑制剂；患者接受petosemtamab 1500 mg q2w静脉输注，主要终点为ORR[19]。根据2024年ESMO报道的411MO摘要，疗效分析人群约75例，确认ORR为36%，DCR为64%，中位起效时间约1.9个月，中位DOR约6.2个月，中位PFS与OS分别约4.9个月与11.4个月。安全性方面，在约80余例安全性人群中，几乎所有患者均出现至少1项治疗相关不良事件，≥3 级不良反应发生率约59%，以皮肤毒性、痤疮样皮炎、低镁血症及输注相关反应为主，经剂量调整和对症处理大多可控。该单臂II期结果表明，在既往多线治疗失败、尤其是免疫+含铂失败后的R/M HNSCC人群中，petosemtamab单药可实现约三成以上的客观缓解和接近一年的中位OS，目前已据此推进一线联合帕博利珠单抗的LiGeR-HN1以及后线单药对照的LiGeR-HN2等注册性研究。 在ADC领域，Nectin-4靶向ADC enfortumab vedotin（EV）在“铂+免疫双失败后”人群中已获得前瞻性II期数据支持。EV-202是一项多队列、开放标签的II期篮式试验，其中HNC队列专门纳入既往接受过含铂以及PD-1/PD-L1抑制剂治疗后进展的复发/转移HNC（头颈部癌）患者，EV剂量为1.25 mg/kg d1、8、15，q28d循环给药，直至进展或不可耐受[20]。在既往系统治疗中位既往线数≥3的52.2%患者分析中，确认ORR为23.9%（11/46），DCR为56.5%，中位PFS 3.9个月，中位OS 6.0个月；在随访延长至11.3个月时，中位DOR达9.4个月，提示一旦获得缓解，可维持相对持久的疾病控制。常见治疗相关不良事件包括脱发（28.3%）、乏力（26.1%）、周围感觉神经病变（23.9%）等，≥3 级TRAE发生率为34.8%，以贫血和中性粒细胞减少为主，毒性谱与EV在尿路上皮癌中的既往经验相似。在“铂+PD-1双失败”的R/M HNC人群中，EV单药约24%的ORR、近4个月的PFS及接近9-10个月的DOR，为后续EV相关ADC+免疫或多药联合提供了坚实基础。 TROPiCS-03是一项多队列、开放标签的II期篮式研究，评估TROP-2靶向ADC卢康沙妥珠单抗（SG）在多种晚期实体瘤中的疗效与安全性，其中HNSCC队列纳入了既往接受含铂化疗及抗PD-(L)1治疗后进展的复发/难治HNSCC患者[21]。HNSCC队列中，患者中位既往全身治疗线数为3线，大部分曾接受紫杉类和西妥昔单抗；SG给药方案为10 mg/kg d1、8 q21d，直至进展或不可耐受。2025年的结果显示，在43例可评估患者中，ORR为16%，DCR为45%，中位PFS为4.2个月，中位OS为8.1个月，中位DOR约4.2个月，其中约40%的应答在6个月时仍维持。安全性方面，任意级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）及治疗相关TEAE发生率均为100%，≥3 级TEAE为58%，≥3 级治疗相关TEAE约44%，最常见为中性粒细胞减少、腹泻、恶心、乏力和贫血等SN-38相关化疗样毒性，约5%患者因TEAE停药，治疗相关死亡1例。总体来看，TROPiCS-03 HNSCC队列证明了在“铂+PD-(L)1双失败”的高度预处理人群中，TROP-2靶向ADC仍具有实质性抗肿瘤活性，但以显著骨髓抑制和胃肠道毒性为代价，更适合作为后线挽救及后续联合EGFR抑制剂或免疫治疗的探索平台。 维贝柯妥塔单抗（MRG003）是国产EGFR靶向ADC，采用人源化IgG1单抗与可裂解VC-MMAE连接，在EGFR高表达鳞癌中实现选择性杀伤。前期发表的I期剂量递增研究纳入了多种EGFR阳性实体瘤，包括HNSCC患者，结果显示在推荐剂量范围内MRG003安全性可控，最常见不良事件为皮疹、瘙痒及与MMAE相关的周围神经毒性，并在头颈鳞癌病例中观察到客观缓解，提示其在EGFR驱动HNSCC中具有进一步开发价值[22]。维贝柯妥塔单抗随后进入R/M HNSCC的II期扩展队列，主要入组既往接受含铂治疗及部分接受过免疫治疗的EGFR阳性HNSCC[23]。根据2024年一项针对HNSCC/NPC中ADC与双特异性抗体的预处理人群中，维贝柯妥塔单抗单药治疗的ORR 43%，DCR 86%，中位PFS 4.2个月，提示在治疗选择极其有限的后线环境中仍能获得较高缓解率和一定的疾病控制时间。在此基础上，维贝柯妥塔单抗还与人源化PD-1抑制剂普特利单抗联用开展了I/II期研究[24]：在3.0 mg/kg普特利单抗q3w联合递增剂量维贝柯妥塔单抗的方案下，截止2024年1月的分析中，共纳入33例EGFR阳性实体瘤患者，其中包括EGFR阳性SCCHN患者7例；在5例系统治疗初治的EGFR阳性SCCHN患者中观察到3例PR、1例SD，对应ORR 60%，DCR 80%，总体耐受性良好（3-4级不良反应12%），提示维贝柯妥塔单抗+普特利单抗在研究总体人群中具有较高初始缓解率和良好耐受性，为后续疾病特异性扩展队列和II期研究提供了重要依据。 Tisotumab vedotin（TV）是一种靶向组织因子（tissue factor）的ADC，载荷为MMAE。在innovaTV 207 II期研究中，Part C设有R/M HNSCC队列，评估TV单药在多线预处理患者中的疗效与安全性[25]。该队列纳入40例R/M HNSCC患者，几乎全部既往接受过含铂方案（97.5%），且100%接受过免疫检查点抑制剂；57.5%接受过紫杉类，67.5%接受过西妥昔单抗，原发部位以口咽、喉和口腔为主。TV剂量为1.7 mg/kg iv q2w单药。截至2023年9月的数据截点，整体人群cORR （研究者评估确认）为32.5%（95%CI 18.6-49.1），包括1例CR和12例PR，中位起效时间1.4个月，中位DOR 5.6 个月（95%CI 3.0-未达到）。在既往系统治疗线数≤2 线的亚组（n=25）中，cORR提高至40.0%（95%CI 21.1-61.3），DOR尚未成熟，10例应答者中6例在随访时仍处于缓解状态。安全性方面，85.0%患者出现至少1项TRAE，≥3 级TRAE发生率为25.0%，其中以周围神经病变事件较常见，预设关注的不良事件包括眼毒性、周围神经毒性和出血，发生率分别为52.5%、47.5%和37.5%，整体毒性谱与既往TV单药研究一致且可管理。综合来看，在含铂+免疫治疗后进展且多线预处理的R/M HNSCC人群中，TV单药实现了约三分之一的ORR、接近半年的DOR与可接受的安全性，是post-PD-1阶段组织因子ADC的重要临床信号，为后续联合免疫或前移线的研究提供了依据。 2. 局部晚期可手术头颈部鳞癌 2.1 围手术期治疗的进展 在可切除局部晚期HNSCC领域，传统治疗长期以根治性手术及术后放疗或同步放化疗为主，但无论是以化疗为代表的新辅助治疗，还是单纯术后加强CRT，多数随机研究并未在整体OS取得突破性改善，真正意义上的围手术期系统治疗模式一直缺乏高等级阳性证据。随着免疫检查点抑制剂在复发转移HNSCC（KEYNOTE-048）的探索逐步成熟，研究重心也逐渐前移到可切除局部晚期围手术期阶段。 KEYNOTE-689研究是一项评估帕博利珠单抗围手术期治疗可切除局部晚期头颈部鳞癌的国际多中心随机III期研究。研究纳入714例未经系统治疗的III-IVA期可切除口腔、喉、下咽及部分HPV阴性口咽癌，按1:1随机分入“围手术期帕博利珠单抗组”或“标准围手术期治疗组”：免疫组术前给予2个周期帕博利珠单抗，随后行根治性切除，术后根据病理风险分层接受调强放疗（IMRT）±同步顺铂，并继续帕博利珠单抗维持15个周期；对照组流程相同但不含术前及术后免疫治疗[26]。在中位随访约38个月的统计中，免疫组在不同PD-L1水平均获得无事件生存期（EFS）改善：全人群36个月EFS约57.6% vs 46.4%，HR=0.73；CPS≥1人群58.2% vs 44.9%，HR=0.7；CPS≥10人群59.8% vs 45.9%，HR=0.66，呈现PD-L1表达越高、相对获益越大的梯度趋势。无远处转移生存期（DMFS）改善幅度尤为突出，而局部区域控制率在两组间相近，提示围手术期免疫主要通过抑制远处转移降低远处复发风险。需要注意的是，新辅助阶段免疫组的主要病理缓解（mPR）与病理完全缓解（pCR）提升较为有限（mPR 9.4%，pCR 3%）；且约24%的患者在两周期新辅助过程中出现影像学进展，其中15例因此失去手术机会，另有77例虽影像学PD但仍顺利完成手术，由于未被计入EFS，使窗口期进展风险在主要终点评估中被部分低估。另一方面，部分患者术后病理风险等级由中/高危降为低危，从而允许术后放疗剂量或同步化疗强度的实际下调，体现出“降阶”潜力。亚组分析上来看，大多亚组均呈现一致的EFS获益，包括口腔癌、喉癌及HPV阴性口咽癌等；但下咽癌亚组呈反向趋势，对照组获益更多，考虑该亚组样本量仅54例，因此仍不能完全否定围手术期免疫治疗对下咽癌的潜在获益，仍需真实世界研究进一步确认。安全性方面，围手术期帕博利珠单抗并未显著增加≥3 级治疗相关不良事件（两组分别为44.6% vs 42.9%），新辅助阶段严重不良事件约10%-11%，未出现新的免疫相关毒性谱。基于以上研究结果，FDA于2025年批准帕博利珠单抗用于CPS≥1的可切除局部晚期HNSCC围手术期治疗。 CAMORAL为一项来自上海九院联合多中心完成的开放标记随机II期研究。研究纳入III-IVB期可切除口腔、咽喉等HNSCC患者128例，试验组术前接受2个周期卡瑞利珠单抗联合卡铂+白蛋白紫杉醇的新辅助治疗，随后行根治性切除，术后根据病理风险分层给予IMRT±同步含铂CRT，并继续卡瑞利珠单抗维持最多15个周期；对照组直接手术，术后给予相同放/放化疗方案但不含免疫治疗[27]。中位随访约24个月时，试验组2年EFS率由对照组的约46.1%提高至约77.8%，对应HR约0.34，达到预设显著性标准；2年OS试验组约91.2%，同样明显优于对照组（69.1%）。新辅助阶段病理应答显著：试验组mPR约45%-50%，约1/4患者达到了pCR，R0切除率仍维持在≥95%的高水平，显示出“免疫+化疗”方案在缩瘤与提高手术可切除性方面更具优势。复发模式分析提示，试验组2年局部区域复发率约7%-9%，远处转移率约5%-7%，均低于对照组的约20%和15%-18%。毒性方面，试验组≥3 级治疗相关不良事件发生率约60%，高于对照组约20%，但多为可管理的化疗和免疫相关AE，未显著增加围手术期死亡或严重手术并发症。综合来看，CAMORAL进一步验证了采用化疗联合PD-1抑制剂对局部晚期HNSCC病理缓解的深度影响，并同时显示出EFS与OS的双重改善。 REMATCH2201是华中科技大学同济医学院附属协和医院完成的一项单中心、前瞻性II期研究。研究共入组52例可切除、HPV阴性局晚期HNSCC（主要为喉癌和下咽癌），采用3个周期AP（顺铂+白蛋白紫杉醇）联合PD-1抑制剂派安普利单抗的新辅助方案，第2周期后行喉镜及MRI复查，肿瘤缩小＞50%的患者经MDT讨论后实施缩小手术范围手术，术后按病理高危因素分层给予放/放化疗，并继续派安普利单抗辅助9个周期[28]。截至目前披露的随访中，50例可评估患者ORR达96%，47例手术患者中pCR率约40.7%；12个月和24个月EFS分别约97.6%和89.3%，24个月OS约92.9%。安全性方面，整个围手术期方案中≥3 级不良事件约15%，以化疗相关毒性为主，大多数患者在术后9个月时多项功能量表接近或恢复至基线水平。总体而言，REMATCH2201为局部晚期喉癌及下咽癌新辅助免疫联合化疗前提下实施“减量切缘手术”的可行性和中期安全性提供了初步的证据。 一项由北大口腔团队开展的单臂II期临床研究纳入了34例既往行根治性放疗后局部或区域复发的头颈鳞癌患者，先给予2个周期替雷利珠单抗联合顺铂+白蛋白紫杉醇的新辅助治疗，然后由MDT评估是否行挽救性手术，并在术后继续替雷利珠单抗9周期辅助治疗[29]。新辅助阶段的影像学ORR为35.3%（12/34），DCR达94.1%（32/34）；34例中有26例顺利完成挽救性手术，病理评估显示mPR率19.2%（5/26），pCR率15.4%（4/26）。中位随访15.1个月，1年EFS约63.4%，1年OS约82.5%。安全性方面，新辅助阶段仅1例（2.9%）发生3-4级高血糖，其余不良事件多为1-2级的脱发、疲劳、贫血和甲状腺功能异常等，未见免疫相关围手术期死亡事件，提示挽救性手术围手术期的免疫治疗在总体流程上可行且毒性可控，期待后续随机对照研究的进一步验证。 2.2 新辅助治疗的进展 既往研究提示，术前新辅助化疗或化疗+靶向治疗在多数以OS为主要终点的方案中获益证据有限，无法成为局部晚期可切除HNSCC新辅助治疗的标准模式。随着免疫检查点抑制剂在复发转移HNSCC中广泛应用，新辅助的研究也逐渐转向以PD-1/PD-L1抗体为核心的治疗方案，期望通过病理降期，并为后续手术根治性切除和提高生存率创造条件。 一项来自国内天津医科大学肿瘤医院的开放标签、随机对照II期临床研究，纳入了122例可切除局部晚期HNSCC（III-IVA期）患者，按1:1随机分组特瑞普利单抗+顺铂+白蛋白紫杉醇3个周期新辅助或术前3周期单纯新辅助化疗，术后两组均按病理风险分层接受放/放化疗[30]。结果显示，实验组可显著加深病理缓解：pCR率57.8% vs 34.9%，mPR率82.2% vs 53.5%；新辅助阶段ORR亦明显提高。在中位随访约2年时，实验组呈现更好的无病生存和总生存趋势（2年DFS约86.7% vs 72.0%，OS约90.6% vs 77.7%），长期生存获益仍需进一步随访确认。总体来看，该随机II期研究从病理缓解和可行性角度，为“化免新辅助”在可切除局晚期HNSCC中的进一步III期验证提供了重要依据。 NeoCPC是中山大学肿瘤防治中心牵头的单臂II期研究，该研究纳入48例可切除T2-T4、N0-N3b、M0的局部晚期HNSCC患者，给予3个周期顺铂+白蛋白紫杉醇+卡瑞利珠单抗术前新治疗，随后根据评估选择手术或器官保留策略[31]。在27例接受手术的患者中，pCR率达55.6%，mPR率达63.0%，影像学ORR 89.6%。3-4 级治疗相关不良事件6.3%，主要为周围神经病变及肺炎；未见导致停药/减量/死亡的不良反应，且未观察到治疗相关手术延迟，提示该新辅助方案在获得深度病理缓解的同时，安全性仍处于可接受范围。 NeoRTPC02是国内南方多中心合作的一项开放标签、单臂、多中心II期研究，纳入28例未经治疗的III-IVB期可切除HNSCC，先给予2个周期低剂量放疗（1 Gy/次，D1、2、8、15，两周期共8 Gy）联合替雷利珠单抗、顺铂及白蛋白紫杉醇，治疗完成约4周后行根治性手术[32]。在23例接受手术的患者中，mPR率达60.9%，pCR率21.7%，R0切除率为100%，影像学ORR约64.3%。≥3 级治疗相关不良事件发生率约35.7%，主要为化疗毒性，免疫相关不良事件以1-2 级为主，所有计划手术均未被延迟。单细胞测序显示，治疗后CD8⁺记忆/效应前体T细胞与活化B细胞显著增加，免疫抑制型巨噬细胞减少，并伴随cDC2等抗原递呈细胞富集，提示低剂量放疗可能通过重塑肿瘤免疫微环境增强PD-1抑制剂的作用，从机制上为低剂量放疗+免疫协同作用提供了生物学依据。 一项系统综述与Meta分析对截至2024年3月前已报道的15项可切除HNSCC新辅助免疫试验（共459例）进行了综合评价，重点比较了免疫治疗单药与免疫联合化疗两类方案的短期疗效与安全性[33]。合并分析显示，整体pCR率为14.9%；其中免疫单药组仅1.4%，而免疫联合化疗组高达30.1%。1年DFS方面，免疫单药为80.4%，免疫联合化疗则升至89.8%，提示免疫联合化疗在病理缓解和短期无病生存上均明显优于单药免疫。同时，免疫联合化疗组≥3 级治疗相关不良事件发生率约22.9%，高于免疫单药的8.5%，体现出“以更高毒性换取更深病理缓解”的典型强化模式。这一Meta分析提示免疫单药缩瘤能力有限，而PD-1/PD-L1联合含铂+紫杉类化疗的新辅助方案在pCR/mPR与1年DFS上具有更明确优势，但仍需通过大样本随机III期试验验证其长期生存获益潜力及适用人群。 2.3 术后辅助治疗的进展 2.3.1 术后免疫及靶向辅助治疗 NIVOPOSTOP是法国头颈放疗协作组GORTEC发起的多中心前瞻性、随机对照III期研究，探索在手术+标准术后放疗/放化疗基础上叠加纳武利尤单抗是否可进一步降低复发风险[34]。研究纳入680例III-IVA期且具备高危或极少数中危病理因素的可切除HNSCC。试验组的纳武利尤单抗给予方式为：CRT前1次诱导+CRT期间联合+CRT后6个周期维持（共10次），对照组为标准CRT。在计划的期中分析（中位随访约3年）中，试验达到主要终点：3年DFS由对照组约52.5%提升至约63.1%，HR约0.76，统计学有显著性差异。亚组分析显示，口腔、喉、HPV阴性口咽癌，特别是下咽癌等不同亚区肿瘤均有获益，提示在以手术+术后CRT为标准路径的高危人群中，术后继续在CRT平台上强化PD-1抑制剂可进一步降低复发风险。复发模式分析显示，纳武利尤单抗主要降低了局部区域复发的累积发生率，3年局部复发由约20%降至约13%，HR=0.63，而远处转移无显著性差异。OS数据仍未成熟，但曲线已呈现与DFS一致的差异趋势。安全性方面，纳武利尤单抗联合CRT的≥3 级治疗相关不良事件比例虽略高于对照组，但并未影响CRT的完成率，也未增加治疗相关死亡。总体而言，NIVOPOSTOP证明了在可切除患者根治治疗时继续给予有限周期纳武利尤单抗，可以在高危可切除HNSCC中进一步提高DFS并降低局部区域复发风险，为术后辅助免疫的应用提供了首个阳性的III期临床证据。 ADRISK研究是德国发起的前瞻性、多中心、随机对照IIb期试验，入组III-IV期口腔、口咽、下咽及喉癌患者，术后病理为中/高危（高危占比64%）。所有患者术后均接受IMRT+顺铂同步放化疗（aRCH），随后按1:1随机分配至单纯aRCH组或aRCH+帕博利珠单抗组，后者在放化疗期间及之后加用帕博利珠单抗，最长维持12个月[35]。在2025年ESMO公布的首份疗效分析（中位随访约30个月、实际事件数仅约62例）中[36]，aRCH+帕博利珠单抗组相较aRCH单药仅呈现数值上的EFS/OS改善：EFS HR约0.81，OS HR=0.85，均未达到统计学显著。探索性亚组分析提示，在HPV阴性且PD-L1 CPS≥10的患者中EFS有一定获益趋势，而在p16阳性或PD-L1低表达亚组中疗效差异非常有限。分析其与NIVOPOSTOP研究结果的差异，考虑该研究队列中口咽癌比例超过65%，p16阳性比例约44%，使得两项研究结果出现差异。另外，该研究中中危患者占据比例较高，提示仅高风险人群可能能在辅助免疫治疗中获益。安全性方面，免疫维持组治疗相关死亡率与对照组相近。该研究提示在未经过生物标志物筛选的整体人群中放化疗加免疫未能显著改善EFS/OS，但针对HPV阴性且PD-L1高表达亚组有获益的趋势。 RTOG-0920（NRG/RTOG 0920）是一项北美多中心、随机III期研究，针对完全切除后的中危口腔/口咽/喉部鳞癌，1:1随机比较术后IMRT联合每周西妥昔单抗 vs 术后IMRT单独治疗的疗效[37]。研究共入组702例、其中577例符合随机/可评估，84.6%肿瘤EGFR高表达，中位随访7.2年时死亡事件少于预期（184例），结果显示OS未达显著改善（5年OS 76.5% vs 68.7%，HR=0.81），但DFS有显著改善（5年DFS 71.7% vs 63.6%，HR=0.75），且获益主要见于HPV阴性人群；安全性方面，联合组急性3-4 级毒性显著增加（70.3% vs 39.7%，主要为皮肤/黏膜反应），而晚期≥3 级毒性差异不显著（33.2% vs 29.0%）。总体提示：在术后中危HNSCC中，PORT+西妥昔单抗可以换取DFS提升但未证实OS获益，可能更适合作为HPV阴性且复发风险更高患者的可选强化方案之一。 2.3.2 术后放疗降强度 MC1675是美国Mayo Clinic开展的一项开放标签、III期随机对照研究，评估HPV相关口咽癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma，OPSCC）术后在严格分层基础上是否可以大幅降低辅助放疗剂量而不降低肿瘤控制概率。入组对象为经口机器人手术（TORS）、经口激光手术或开放手术获得R0切除的p16阳性OPSCC，且存在需要术后放疗的中/高危因素（如多发淋巴结受累、较大淋巴结、近切缘或有限的包膜外侵犯等）。228例患者按2:1随机分配至两种术后方案：去强化组接受大幅减量的辅助放疗（总体30-36 Gy+多西他赛，每日2次分割，2周），对照组接受标准辅助治疗（60-66 Gy常规剂量放疗，是否合并含铂同步化疗由危险因素及研究中心常规决定）[38]。结果显示，去强化组在3-24个月慢性3级及以上毒性发生率上明显低于标准辅助组（3% vs 11%），长期严重吞咽障碍、胃管依赖以及顽固性口干、颈肩纤维化等迟发并发症均显著减少，而2年局部控制率在两组间高度相近（去强化组约98.1%，标准组约95.7%）；无论是无病生存还是总生存，随访至中期时两组曲线几乎重叠，均维持在较高水平。这项研究提示在严格手术和病理分层前提下，降低HPV相关OPSCC术后放疗剂量并避免同步化疗，仍可以维持较好的局控率和生存率，且可以显著降低长期晚期毒性和功能损伤，为未来HPV阳性OPSCC术后减量放疗策略奠定了重要基础。 ECOG-ACRIN E3311是美国多中心开展的前瞻性、随机分组II期试验，针对可切除的p16阳性局部晚期OPSCC，探讨能否根据术后病理风险分层降低或省略术后放（化）疗强度而不牺牲肿瘤控制。研究纳入III-IVA期、p16阳性且适合经口手术的OPSCC，所有患者均接受TORS/TLM联合颈清扫，按病理特征分为：低危（T1-2、R0切除、切缘≥3 mm、N0-1[≤1枚阳性淋巴结]且无ENE/PNI/LVI）直接进入随访（A组，仅观察）；中危（T1-2、如阴性但接近切缘＜3 mm、N1-2（2-4枚阳性淋巴结)、且≤1mm ENE、或存在PNI/LVI，但无ENE、无阳性切缘）术后按1:1随机接受50 Gy（B组）或60 Gy（C组）单纯IMRT；高危（阳性切缘或＞1mm ENE或≥5枚阳性淋巴结）接受66 Gy IMRT联合同步含铂放化疗（D组）[39]。359例入组患者低危/中危/高危分别占11%/58%/31%。随访2年时，四个队列的PFS均在90%以上：A/B/C/D组2年PFS分别约96.9%、94.9%、96.0%和90.7%。毒性与功能结局方面，50 Gy组急性3-5 级毒性显著低于60 Gy组，吞咽相关生活质量（如MDADI）在6-12个月恢复更快、长期评分略优，提示在严格病理分层前提下，50 Gy术后IMRT能在维持优异PFS的同时明显减轻治疗负担。值得注意的是，未行辅助放疗的低危患者经过52.4个月的中位随访时间发现，N1患者复发概率为14.8%，提示临床治疗中需要进一步甄别真正的低危人群。总体而言，E3311首次验证了对于术后p16阳性OPSCC，低危患者可以免除术后放疗，中危患者在不合并同步化疗的前提下将剂量降至50 Gy仍可获得>90%的2-3年PFS，为后续TORS/TLM主导的风险自适应减强方案提供了一定的研究基础。 2.4 减容手术的研究进展 新辅助治疗后能否“缩小手术切除范围/降阶手术”目前仍缺乏成共识。新辅助免疫联合治疗后肿瘤体积与浸润范围通常会发生显著改变，手术边界难以评判。目前仅有少数前瞻性单臂研究、单中心队列和病理学研究支持在深度应答+严格MDT评估前提下尝试减容或降强度手术，且随访时间有限。因此，在不增加复发和死亡风险的前提下能否缩小手术切缘以保证生活质量，需要结合人群和具体方案谨慎解读和分析。 REMATCH2201研究是华中科技大学协和医院实施的单中心、前瞻性II期研究，纳入HPV阴性的局部进展期HNSCC（以喉癌、下咽癌为主），探索“新辅助PD-1抑制剂+AP化疗后，依据应答缩小手术切缘”的可行性与中期结局。52例患者接受3个周期派安普利单抗联合白蛋白紫杉醇+顺铂，新辅助2周期后经喉镜+MRI评估，肿瘤缩小＞50%且MDT评估可行者进入减容手术队列：按治疗后残余病灶边界外扩5-10 mm设计切缘，对临床CR区域则切除原发亚区并行多点术中冰冻活检，若阳性再在保留喉功能前提下扩大切除；其余高危或应答不足者实施传统范围切除[28]。在50例可评估患者中，ORR高达96%，47例接受手术，pCR率40.7%；进入减容手术队列的42例中，pCR率进一步升至44.2%，喉/下咽患者喉功能保留率达到100%。中期随访显示，减容手术组2年OS为92.8%，而5例标准切除患者为20%，提示在局晚喉及下咽鳞癌人群中，深度应答+严格影像/内镜+冰冻质控前提下缩小切缘，并未观察到局控或DFS的明显劣势，且器官功能获益显著。不过减容手术的治疗效果及对生存的长期影响仍需大规模随机试验进一步验证。 中山大学肿瘤防治中心的一项基于2019-2023年的单中心回顾性队列，系统评估了“新辅助化疗+PD-1抑制剂→降强度手术（De-escalated Surgery, DES）”在局晚期口腔鳞癌（OSCC）中的真实世界效果[40]。111例OSCC接受2-3周期含铂化疗联合PD-1抑制剂后手术，手术范围由新辅助后残余肿瘤范围实施手术而非采用新辅助前基线肿瘤边界。新辅助后ORR 77.5%，pCR 40.5%；在原计划需要联合下颌骨切除或大范围切除的患者中，最终有70.8%免于下颌骨切除，72.1%免于游离皮瓣重建，整体R0切除率仍维持在100%。中位随访约27个月，3年EFS约80.9%，3年OS约91.3%，局部复发与远处转移率并未因降阶手术而明显上升。该研究提示在严格MDT评估和规范术中判断前提下，适度缩小手术范围并不必然带来局控与生存不利的代价，尤其在功能和整形需求突出的OSCC中具有临床应用前景。 来自中山大学肿瘤防治中心在ESMO 2025公布的1344P试验，是一项针对局部晚期舌鳞癌（T3-4）的前瞻性单臂II期研究[41]。31例可切除舌癌患者接受2个周期替雷利珠单抗联合顺铂+白蛋白紫杉醇的新辅助免疫化疗后行手术，研究重点即在于评估新辅助应答是否允许缩小舌切除范围、减少游离皮瓣重建。结果显示，mPR 58.6%，pCR 31.0%，R0切除率100%；其中89.7%患者实现手术范围缩小，16例原本计划需要游离皮瓣重建者在新辅助后可改为较小范围切除并免予游离皮瓣。新辅助治疗并未增加围手术期并发症，3级及以上不良反应发生率约14.3%；平均9.6个月随访中仅见极少数复发/转移事件。该研究提示在舌癌这样高度依赖功能保留的部位，高比例病理缓解可能可以转化为切除范围与重建方式的实质性降阶，为后续以器官功能保留的随机试验提供了先导数据。 上海九院发表的一项I期试验纳入20例III-IVA期可切除OSCC，采用卡瑞利珠单抗（q2w）联合阿帕替尼新辅助3周期，主要终点为mPR[42]。研究中 mPR率40%，pCR约15%，ORR 64.3%，高PD-L1（CPS>10）患者全部达到mPR，提示免疫+抗血管生成在新辅助阶段具有一定缩瘤潜力。手术策略设计上该研究规定即便影像缩瘤明显，仍按“基线肿瘤边界外0.5 cm”实施切除，不允许因新辅助应答而缩小切缘。术后采用准连续whole-mount 取材（每3 mm取1张切片），计算残余肿瘤体积比例（RVT%）评估病理缓解。该研究虽然本身并未尝试降阶手术，但通过严谨的术前标记、按基线范围切除及高密度取材，为后续“缩小切缘”的前瞻性试验提供了可复制的病理评估技术流程。 中山大学光华口腔医院团队发表的前瞻性试点研究纳入52例接受新辅助化疗加免疫后手术的可切除HNSCC，通过whole-mount全切片+pan-CK染色系统刻画新辅助后的肿瘤退缩模式[43]。所有患者接受2周期联合顺铂+紫杉类联合PD-1抗体新辅助治疗，总体ORR 75%，pCR 15.4%，mPR 40.4%。在此基础上，作者将原发灶沿最大径每2-3 mm连续切片，并在整片数字病理上标注残余肿瘤细胞，发现约71.2%患者呈“向心性退缩”（完全退缩或残余灶集中于原肿瘤中心），而约28.8%为“非向心/散在退缩”，即残余癌细胞呈斑片状分布，可跨越影像学缩小边界。这一结果提示：对大部分向心退缩患者，理论上存在安全缩小切缘的可能；但近三成患者若按“新影像边界+少量安全距”切除，存在遗漏散在残灶的风险。进一步分析显示，基线CPS评分较高及PET/CT SUVmax降幅较大的患者更易出现向心性退缩，可能成为潜在的“可降阶”的生物标志物，但目前证据仍属探索性。 2.5 TORS手术 ORATOR研究是北美多中心开展的前瞻性、开放标签、随机对照II期试验，比较早期OPSCC（T1-2 N0-2）采用根治放疗还是TORS+颈清扫作为初始治疗在吞咽功能和生存上的差异[44]。共68例患者按1:1随机分入两组：一组接受IMRT根治放疗（淋巴结阳性可联合同步化疗），另一组接受TORS+颈清扫，并根据术后病理决定是否行辅助放疗或放化疗。最新结果显示，中位随访约5.1年两组MDADI总分逐渐趋同，长期随访期间整体曲线无显著差异（P=0.11），提示长期吞咽相关生活质量两种策略总体相当，但细分量表存在“毒性/功能方向不同”：RT组口干症更明显，而TORS组咽痛和吞咽困难更突出。Grade 2-5治疗相关不良事件发生率两组相近（约91% vs 97%，P=0.61），但RT组中性粒细胞减少、听力损伤更多，TORS组则以吞咽障碍和疼痛相关毒性更为常见（均P<0.05）。在肿瘤学结局方面，两组OS和PFS曲线高度重叠、均处于较高水平，未观察到统计学差异，提示两种治疗模式在长期肿瘤控制上同样有效，更多体现为毒性谱和生活质量侧重点不同。该研究提示早期OPSCC人群RT与TORS+颈清扫均可作为一线根治治疗选择，具体方案应结合患者偏好、器官功能保护需求、基础疾病以及团队经验，通过多学科讨论进行个体化抉择。 2025年ASCO发布了TORS手术相关指南[45]：在HPV相关OPSCC生存率显著提升、功能保留需求越来越高的背景下，明确TORS在多学科综合管理中的位置。该指南首先强调，TORS的首要前提是肿瘤学安全：能否在良好暴露前提下获得可靠切缘，是决定是否实施TORS的关键；因此术前必须通过口腔/咽喉视诊、柔性内镜和影像学综合评估张口、颈椎活动度、牙列/下颌、腭舌弓及翼内肌区等，若预期无法获得R0切除，或暴露不佳、肿瘤跨中线、需大范围软腭切除、累及咽旁脂肪、肿瘤贴近舌骨或侵犯舌外肌、或围手术期无法停用抗凝/抗血小板药物，则不推荐TORS，而应优先选择放疗或同步放化疗。对于T1-T2（HPV阳性或阴性）且具备充分经口暴露、肿瘤位于一侧、术前综合评估提示具有较高R0切除概率的OPSCC，指南认为TORS联合颈淋巴结清扫是合理的一线选择之一，其优势主要体现在：通过完整标本获取精细的病理风险分层（切缘状态、阳性淋巴结数、ENE、PNI/LVI等），为后续是否给予术后放疗/放化疗提供依据；对于HPV阴性或高T分期、腭弓/舌根深部或咽后壁受累明显的病例，指南更为谨慎，认为这类患者往往仍需高强度术后PORT/CRT，且TORS带来的功能获益未必足以抵消手术创伤及并发症风险，是否选择TORS应根据局部解剖、需要的切除范围、预期功能及患者意愿，在MDT框架下逐例决策。该指南强调与放疗/CRT的治疗等效前提下的个体化选择：在严格纳入标准下，TORS为主的策略在局控和生存方面与IMRT为主的保器官治疗总体疗效相近，但毒性谱不同，因此决策时应将患者对治疗方式、短期毒性（黏膜炎、胃管）、长期吞咽功能和二次治疗可能性的偏好纳入考量。该指南也专门讨论了TORS在复发/持续性病灶及未知原发中的角色：对于既往接受放/放化疗后的局限性复发OPSCC，TORS可作为选择性挽救手术方式之一，但必须充分告知出血、咽瘘和吞咽障碍等并发症风险；在颈部转移但原发灶不明的患者中，经口机器人/经口舌根扁桃体切除有助于提高原发灶检出率，从而优化后续局部治疗范围。文章还强调中心经验和学习曲线的重要性，建议TORS应在有规范培训和足够手术量的机构开展，由头颈外科、放疗科、肿瘤内科、影像、病理和康复等组成的MDT共同决定适应证、手术范围与围手术期管理，并建立并发症上报和质量控制体系。总体来看，这份ASCO指南探索了TORS对部分OPSCC患者在功能和分层决策上的价值，但同时明确了适应证边界、禁忌证及与放疗/CRT的关系，强调在严格选择、充分暴露、经验中心和MDT管理前提下使用。 2025年我国也提出了TORS手术中国专家共识[46]，共识指出：无论HPV状态，经选择的T1-2期扁桃体、软腭、咽侧壁及舌根肿瘤为TORS适应证；对于T3-4a期，HPV相关病例需满足≥2个疗程及以上新辅助治疗后原发肿瘤降期，且预计经口可完成根治性切除’方可考虑TORS；HPV不相关T3-4a原则上不推荐TORS，但新辅助降期且预计可经口完整切除者可慎重选择。喉及下咽方面，共识认为TORS目前主要适用于声门上早期癌和选择性的下咽T1-2病变，对cT3-4a喉/下咽癌，同样强调先系统治疗降期，再在严格选择前提下可考虑TORS保喉。国内外多中心前瞻性及大样本回顾性队列研究提示，早期口咽、喉及下咽恶性肿瘤经TORS手术后均具有较高的肿瘤局部控制率和生存率，同时在吞咽功能保留、气管切开率、长期胃管依赖等方面具有潜在优势。共识同时强调了TORS的安全性，术后出血被列为最重要的特异性风险，建议高危病例同步行颈清扫并选择性结扎甲状腺上动脉、舌动脉等分支、术后严密监测；对预计出血或上气道梗阻风险较高的患者，推荐预防性气管切开或延迟拔管，同时大部分患者术后短期留置鼻饲管，T3-4a或大范围切除者更易出现胃管依赖；此外，还需警惕误吸、呼吸困难及咽瘘等并发症，并在术中发现咽腔与颈部切口相通时立即修补。总体来看，该共识认为，对于早期咽喉部肿瘤及选择性的局晚肿瘤，在充分把握好适应症和个体化治疗决策支持下，TORS具有较高的安全性和较好的治疗效果。 3. 局部晚期无法手术头颈部鳞癌 3.1 根治性放化疗的治疗进展 3.1.1 放化疗联合免疫治疗进展 局部晚期、不可切除HNSCC的根治治疗仍以顺铂同步放化疗（CRT）为基础，尽管这一策略确立了长期局部控制的基石，但5年OS仍仅约50%-60%，p16阴性及其他高危亚组的局部及远处失败率依旧较高。因此，多项研究围绕在CRT平台上叠加免疫治疗或靶向治疗展开，意在改善EFS、DMFS及OS等长期结局。 KEYNOTE-412纳入未经系统治疗、适合顺铂CRT的高危LA-HNSCC，比较帕博利珠单抗联合CRT+帕博利珠单抗维持与CRT+安慰剂[47]。中位随访47.7个月时，帕博利珠单抗组中位EFS未达到（95%CI 44.7个月-未达到），对照组为46.6个月，整体人群仅呈数值改善趋势,未达到显著性差异。在此基础上，2025年公布的长期随访显示[48]，帕博利珠单抗组中位EFS延长至71.8个月，对照组为49.8个月（HR=0.79），5年EFS率55% vs 47%；DMFS方面，免疫组中位DMFS未达到，对照组约64.3个月（HR=0.80）。OS尚未成熟，但3年后曲线逐渐分离，5年OS率约64.4% vs 59.8%（HR约0.86）。亚组分析中，PD-L1 CPS≥1和CPS≥20人群获益更加明显：CPS≥20人群中位EFS在免疫组尚未达到，对照组约65.9个月，对应HR约0.70，OS HR约0.73，提示高表达人群可能是主要获益亚组。安全性方面，两组≥3 级不良事件发生率相近（约92% vs 88%），以中性粒细胞减少、口腔黏膜炎、贫血、吞咽困难和淋巴细胞减少为主；HRQoL预设分析提示帕博利珠单抗+CRT组与单纯CRT组在基线至45周随访期间变化曲线基本重叠，并未因免疫治疗叠加导致生活质量持续恶化[49]。总体而言，KEYNOTE-412虽未在初次主要分析中达到统计学阳性，但长期随访，尤其在PD-L1高表达亚组中显示出更清晰的EFS/DMFS改善趋势，为“CRT联合PD-1抑制剂”在不可切除LA-HNSCC中的应用提供了重要的随机对照证据。 JAVELIN Head and Neck 100则评估了在标准顺铂CRT平台上联合PD-L1抗体阿维鲁单抗的价值。研究纳入697例III-IV期局晚患者接受根治性放化疗，并按1:1随机分配至阿维鲁单抗10 mg/kg或安慰剂组；阿维鲁单抗/安慰剂在CRT前7天给予1次，CRT期间q2w，之后继续维持，总疗程最长1年[50]。中位随访约15个月时，两组中位PFS均未达到，PFS HR=1.21（95%CI 0.93-1.57），24个月PFS率约53%（阿维鲁单抗组）vs 57%（对照组）；OS曲线高度重叠，中位OS均未达到，24个月OS率约77% vs 78%，未见明显差异。客观缓解率两组间亦相近（74% vs 75%），提示在根治放化疗基础上叠加阿维鲁单抗并未带来额外的肿瘤控制优势。事后亚组分析显示，仅在极少数PD-L1高表达患者中观察到名义性HR下降趋势，大多数PD-L1低表达/阴性亚组均未显示明确获益。整体安全性方面，阿维鲁单抗组≥3 级不良事件发生率略高（约88% vs 82%），主要为CRT相关毒性（如重度黏膜炎、吞咽困难、中性粒细胞减少等），免疫相关不良事件（皮疹、甲状腺功能异常、肝酶升高）在联合组更常见，但多数可经对症处理控制，治疗相关死亡发生率两组接近。该研究为标准CRT平台上全人群常规叠加PD-L1抑制剂提供了阴性证据。 GORTEC 2017-01（REACH）研究从PD-L1抑制剂+EGFR单抗+放疗三联策略出发，进一步探索免疫增强CRT的可能。研究纳入顺铂适用与不适用两类LA-SCCHN患者，分别以IMRT+顺铂或IMRT+每周西妥昔单抗作为对照，实验组则在两类人群中统一采用IMRT+西妥昔单抗+阿维鲁单抗，并在放疗结束后继续阿维鲁单抗维持12个月[51]。共随机入组370例患者，顺铂适用队列的期中分析基于前317例89个事件的分析显示，阿维鲁单抗+西妥昔单抗+IMRT与标准顺铂+IMRT相比，中位PFS未达到，期中分析显示1年PFS分别约为64% vs 73%，HR=1.27，趋势不利于实验组，IMRT同步联合标准顺铂仍为LA-HNSCC患者首选方案；顺铂不适用队列中，阿维鲁单抗+西妥昔单抗+RT在2年PFS上呈现一定数值改善（约44% vs 31%，HR=0.85），并显著降低远处转移发生率（远处转移HR=0.31），但主要终点PFS未达到统计学显著，对OS亦无明确差异。总体来看，REACH证实了阿维鲁单抗+西妥昔单抗+放疗方案在顺铂适用及不适用LA-SCCHN患者中的可行性和安全性，但未能在任一队列中实现明确的生存终点阳性。 NRG-HN004专门纳入因肾功能、听力损害或合并症不适合顺铂的局部区域晚期HNSCC，比较度伐利尤单抗+RT与西妥昔单抗+RT[52]。在已公布的II期结果中，度伐利尤单抗组未能优于西妥昔单抗组：2年PFS率分别为51% vs 66%，未达到预设标准；2年OS率分别为69.6% vs 79%，局部区域失败率约31.3% vs 18.9%。安全性方面，grade 3-4不良事件发生率为61.4%（度伐利尤单抗-RT）与79%（西妥昔单抗-RT），毒性以放疗相关黏膜炎、皮炎为主，并伴随免疫相关甲状腺功能改变及皮疹。总体而言，NRG-HN004与REACH的结果类似：在顺铂不适用人群中，仍然延续以西妥昔单抗-RT为基础的治疗方案。 3.1.2 放化疗续贯免疫治疗进展 近年来多项临床研究探讨放化疗联合免疫治疗均未在整体人群中显示明确的生存获益，使该治疗模式面临临床瓶颈。是否可以在根治性治疗结束后采用PD-1/PD-L1抑制剂辅助维持，以进一步降低复发和远处转移风险，成为另一种可能性的选择。 CompARE则聚焦于中高危口咽鳞癌的III期临床研究，探索PD-L1抑制剂度伐利尤单抗在CRT前后夹心式介入的价值。试验纳入18-70岁、ECOG 0-1的中危HPV阳性口咽癌（oropharyngeal cancer）（如N2b+合并重度吸烟史、N3或T4）及高危HPV阴性OPC，随机分配至标准CRT或CRT前1次度伐利尤单抗1500 mg+CRT后2-6周内启动度伐利尤单抗1500 mg q4w维持6个月的夹心序贯方案[53]。在约594例患者、37个月中位随访的中期分析中，整体人群3年OS约84%（CRT）vs 82%（度伐利尤单抗组），HR=0.97，EFS未见显著改善趋势；中危HPV阳性亚组3年OS约90% vs 84%，HR≈1.24，而高危HPV阴性亚组3年OS约52% vs 65%，HR≈0.60（95%CI 0.30-1.24），仅提示非显著的数值改善趋势。两组CRT完成率和剂量强度相近，度伐利尤单抗并未显著增加严重毒性。综合而言，CompARE研究采用了PD-L1抗体而非传统的PD-1抗体，其在总体人群中未改善OS/EFS，仅在HPV阴性高危亚组中初步呈现生存获益趋势，需要进一步的生物标志物驱动研究来明确其价值。 3.2 根治性放化疗减量的研究进展 局部晚期不可切除HNSCC的根治性放化疗在局部区域控制和长期生存方面奠定了基础，但高剂量、大体积照射不可避免地带来显著的皮肤黏膜、吞咽困难等急性及远期毒性。因此，能否在不显著牺牲肿瘤控制前提下，通过降低放疗剂量或缩小照射体积，尽量减轻长期毒性，尤其是针对预后差的HPV阴性高危人群和预后良好的HPV阳性低危人群，分别探索不同的“放疗减强”策略，成为目前研究的焦点。 3.2.1 非HPV相关头颈部鳞癌人群研究 UPGRADE-RT是荷兰多中心开展的随机对照III期研究，旨在评估在根治性放疗中下调预防性淋巴结放射剂量是否既能保持肿瘤控制，又有机会改善吞咽功能等长期结局[54]。研究纳入未经治疗的cT2-4 N0-2 M0咽喉部HNSCC，所有患者接受加速IMRT根治性放疗，原发及高危区统一照射68 Gy/34次/5.5周，不合并同步化疗，仅在预防照射颈淋巴结剂量上按2:1随机为43 Gy（减量组，n=196）或50 Gy（对照组，n=99）。结果显示，1年时减量组与对照组饮食正常化评分几乎重叠（91.6分 vs 92.6分）。在肿瘤控制方面，减量组2年颈淋巴瘤复发率为4.9%，对照组相应复发率约4.3%，两组区域控制和总生存曲线几乎重合。探索性分析显示，减量组部分急性吞咽困难和口干相关生活质量评分略优，但差异有限。总体来看，UPGRADE-RT研究提示在无同步化疗、分期与影像评估严格前提下，将预防照射区放疗剂量从50 Gy降至43 Gy在肿瘤学上是安全的，为未来在合并系统治疗背景下进一步降低预防照射剂量奠定了基础。 DEPEND研究是一项由芝加哥大学牵头的单中心、II期非随机临床试验，旨在评估HPV阴性的局部晚期HNSCC新辅助纳武利尤单抗+化疗后，根据影像学应答分层给予定制CRT剂量的可行性和疗效[55]。研究首先给予纳武利尤单抗联合卡铂+紫杉类新辅助化疗，再按RECIST v1.1评估肿瘤缩小程度，以缩小≥50%定义为深度缓解（deep response），并据此分流：深度缓解者接受66 Gy降强度CRT，尽可能缩小预防性颈淋巴结照射体积；其余患者接受常规70-75 Gy CRT。在共36例入组、20个月中位随访中，新辅助阶段客观缓解率86%，深度缓解率53%，最终19例进入66 Gy降剂量组，16例接受标准剂量CRT。全队列2年PFS为66%，2年OS为73%，虽然未提供两亚组PFS/OS的正式比较，但报道指出在深度缓解者中实施66 Gy降剂量未见明显局控劣势。毒性方面，降剂量组与标准组相比，≥3 级黏膜炎（约74% vs 94%）、放射性皮炎（约68% vs 88%）和严重口干（约37% vs 63%）均明显减少，显示在应答良好的HPV阴性高危患者中，通过降低总剂量和缩小照射体积可带来实质性的急性放射毒性减负。整体而言，DEPEND为HPV阴性LA-HNSCC中，新辅助免疫化疗+应答分层降剂量CRT提供了重要的前瞻性证据，但受限于样本量小及缺乏对照，目前仍属探索性结论。 一项单中心回顾性队列研究，在“传统高危亚组”（喉癌、下咽癌及p16阴性OPC）中，探讨根治性放化疗时，将选择性颈淋巴结照射（Elective Nodal Irradiation，ENI）剂量下调至40 Gy、同时适度缩小放疗靶体积的安全性[56]。研究将采用40 Gy ENI+CRT的患者与本中心以往采用常规剂量ENI（多为50 Gy）+CRT的历史对照进行比较，结果显示，区域控制率和颈部复发模式与标准剂量队列基本相当，并未观察到只发生在减量ENI野内的明显过度复发；总体生存和远处转移风险亦未见显著差异。毒性与功能结局方面，40 Gy ENI组在急性黏膜炎、长期吞咽相关不适和部分晚期颈部纤维化指标上呈现一定的减轻趋势，但受限于样本量及回顾性设计，多数差异仅为数值趋势，尚不足以单独改变实践。由于证据等级较随机对照试验为低，目前更适合作为MDT讨论时的参考依据。 3.2.2 HPV阳性人群研究 EVADER研究是一项多中心、前瞻性、单臂II期试验，旨在针对低危HPV相关OPSCC探索仅缩小预防照射靶体积（ENI），而不降低原发剂量的放疗减量策略。研究纳入T1-3 N0-1 M0的HPV相关OPSCC，所有患者原发灶及转移淋巴结均接受70 Gy根治剂量，仅在未受累颈淋巴结区域按照肿瘤部位、T分期及阳性淋巴结分布方面定制化缩小ENI靶体积[57]。在99例符合分析条件的患者中，2年EFS为91.8%，2年OS为94.7%，随访期间仅5例局部或区域复发，其中真正照野外颈部复发仅1例。功能学随访显示，放疗后24个月FACT-HN总评分几乎恢复至基线（平均变化+0.41），MDADI综合吞咽评分仅轻度下降，明显优于传统大体积ENI后常见的长期吞咽功能持续恶化。EVADER证明，在低危HPV相关OPSCC中，仅通过缩小ENI体积的根治性放疗剂量即可在保持极高EFS/OS和局控率的同时，也可改善中长期吞咽功能和生活质量。 OPTIMA II是芝加哥大学团队开展的一项单中心的非随机II期研究（NCT03107182），旨在评估新辅助纳武利尤单抗+化疗，继以应答分层局部减量治疗在HPV相关局部晚期口咽癌中的疗效与减毒潜力[58]。研究共纳入77例III-IVB期p16阳性OPC患者（可评估73例），多为T3-4或N2-3高负荷疾病，统一接受3周期新辅助纳武利尤单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇治疗方案。研究提示，新辅助结束后深度缓解率（deep response rate，DRR，缩小≥50%）达70.8%，使86%患者得以接受减强局部治疗：缩小≥50%且基线低危者进入A组，仅给予单一局部治疗（TORs或50 Gy单纯放疗）；低危缩小30%-50%或高危缩小≥50%者进入B组，接受45-50 Gy中剂量同步放化疗；其余进入C组，行常规70-75 Gy CRT。全队列2年PFS约90.0%，OS约91.4%；A组2年PFS/OS均为96.4%，B组分别约88.0%和91.0%，说明在良好影像学应答基础上适度降低放疗剂量或去除同步化疗，并未牺牲短中期肿瘤控制。接受TORs的患者中，病理pCR率约67%，功能结局方面，减强局治组在体重变化、管饲依赖率和吞咽评分方面均优于保留高强度CRT的C组[4]。该研究为HPV阳性高负荷OPC患者在新辅助纳武利尤单抗+化疗筛选后实施局部放疗减量策略提供了重要的证据。 IChoice-01是来自复旦肿瘤医院的单臂、前瞻性II期研究，旨在评估以诱导化疗应答为动态生物标志物，选择性降低放疗剂量并去除同步化疗在HPV相关OPSCC中的安全性与有效性[59]。研究纳入48例p16阳性III-IV期OPSCC，统一接受2周期TP诱导化疗，再根据原发灶与颈淋巴结联合影像学评估：两者均缩小≥50%视为主要应答者，进入去强化队列，接受60 Gy/30 次IMRT单纯放疗；未达到主要应答者进入标准队列，给予70 Gy/35 次同步放化疗。中位随访约30个月时，54.2%（26/48）患者达到主要应答，进入去强化队列；全队列2年PFS约85%，OS约94%，而去强化队列2年PFS和OS均为100%。毒性方面，诱导化疗期3-4级白细胞/中性粒细胞减少约40%；放疗期3-4级黏膜炎在标准CRT队列约60%，在60 Gy单纯放疗队列约20%。两队列MDADI吞咽功能评分在治疗后3个月均出现一过性下降，至12个月基本恢复至基线水平，提示在严格选择基础上适度降低剂量并去除同步化疗，可显著减轻急性黏膜毒性而不影响短中期吞咽功能恢复[5]。 30 ROC试验是一项由纪念斯隆-凯特琳癌症中心主导的前瞻性、单臂、精确放疗探索性研究，旨在利用乏氧功能影像筛选出可安全大幅降低放疗总剂量的HPV相关OPSCC患者[60]。研究纳入19例HPV相关局部晚期OPSCC，所有患者计划接受含铂同步放化疗，并在治疗前及治疗中行¹⁸F-FMISO PET评估肿瘤乏氧情况：若基线未见显著乏氧，或治疗中乏氧完全消失，则在完成30 Gy CRT后即停止放疗；若乏氧持续存在则继续标准70 Gy。结果显示，19例中有15例符合条件在30 Gy时停放疗；这15例中接受计划性颈淋巴结清扫的患者里，11例达到病理完全缓解，其余仅残留极少可疑活肿瘤灶。全队列2年局部区域控制率约94.4%，2年OS约94.7%，在降至30 Gy的人群中未观察到急性3级放射相关黏膜炎。多模态分析提示，乏氧PET在预测病理缓解方面优于单纯体积或ctDNA指标，并与部分DNA损伤修复缺陷相关分子特征相吻合。总体来看，30 ROC试验在小样本中提示，在严格的功能影像选择前提下，将总剂量从70 Gy降至30 Gy在短中期并未明显牺牲局控和生存，为未来“乏氧影像+基因组学”指导极限放疗降强度提供了概念验证基础。 NRG-HN005是一项正在进行的多中心、随机II/III期非劣效试验，评估HPV相关口咽鳞癌在同步放化疗平台上降剂量或改用免疫的可行性与安全性。入组人群为非吸烟或轻吸烟（≤10 包/年）的p16阳性局部晚期口咽鳞癌患者，全部接受IMRT根治性放疗，并按1:1:1随机分配至三组：对照组为标准CRT；试验组1为60 Gy/30 次+顺铂；试验组2为60 Gy/30 次+纳武利尤单抗[61]。2024 ASTRO/ASCO 公布的中期分析（中位随访约2.2年）提示，对照组2年PFS约98.1%，而60 Gy+顺铂及60 Gy+纳武利尤单抗两试验组2年PFS分别约88.6%和90.3%，均未达到预设的非劣效界值，且局部区域失败和死亡事件在减量/改治组略多。急性和中期毒性在三组间整体相近，并未出现明显“安全但疗效等同”的理想情形。该研究提示：在未进一步精细分层的HPV阳性局晚OPSCC人群中，简单将70 Gy降至60 Gy或以纳武利尤单抗替代顺铂，并不能保证PFS与OS的非劣效，支持目前临床实践中仍以标准70 Gy顺铂CRT作为这类患者的一线根治方案。 4. 局部晚期头颈部鳞癌多模式治疗后辅助治疗研究进展 IMvoke010是一项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入AJCC 8版分期的高复发风险LA-SCCHN，在多模式根治性治疗（手术、放疗和/或含铂CRT）完成并确认无疾病进展状态后，按1:1随机给予阿替利珠单抗或安慰剂q3w，治疗最长1年[62]。在406例患者中位随访46.5个月的分析中，中位EFS为59.5个月 vs 52.7个月（HR=0.94，P=0.68），2年OS率82.0% vs 79.2%，HR约0.96，未达显著性差异；各预设亚组EFS/OS曲线基本重叠，未识别出明确的获益人群。安全性方面，治疗相关≥3 级不良事件约9.9% vs 5.9%，AE导致停药约8.9% vs 4.4%，总体耐受性良好但缺乏生存获益支持。IMvoke010的结果提示：在完成根治性治疗且高复发风险未进展的整体人群中，单纯一年PD-L1抗体维持难以显著改善EFS及OS。 PATHWay为美国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验（NCT02841748），纳入AJCC 7版III-IVb或多原发/多次复发、估计复发风险＞40%且不再适合进一步根治性局部治疗的高危HNSCC，按6种高危情形分层（高危淋巴结或放疗中断n=10、带阳性切缘的挽救手术n=37、寡转移根治处理后n=10、术后微小残留n=4、多原发/多次复发n=37、不确定是否存在远处转移病灶n=0），受试者在完成最后一次根治性局部/综合治疗后4-16周内，1:1随机接受帕博利珠单抗200 mg q3w或安慰剂，最长18个周期[63]。研究共100例患者入组，中位随访33个月，PFS HR=0.61（80%CI 0.43-0.86，单侧P=0.021)，1年/2年PFS率分别为65%/54%对照组48%/33%；而OS HR=1.00（80%CI 0.60-1.68），两组生存率相近。预设亚组中，挽救手术后（B组）和多次复发/多原发（F组）获益最为突出：B组PFS HR=0.34（80%CI 0.18-0.67），F组HR=0.48（80%CI 0.27-0.88），提示在这些高危人群中，序贯1年PD-1辅助治疗可延长无复发生存。安全性方面，帕博利珠单抗组≥3 级治疗相关不良事件与安慰剂组相近。总体而言，PATHWay研究虽样本量有限、尚未证实OS获益，但对挽救术后及多原发/多次复发高危人群行序贯PD-1抑制剂辅助治疗提供了研究的方向。 【参考文献】 References [1] Bray F,Laversanne M,Sung H,et al.Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 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