Paclitaxel

病例介绍 宫莹医生： 患者女，70岁，2021年10月来院就诊。 主诉：2006年10月左侧乳腺癌改良根治术，2021年10月复发来诊。 现病史： 2006年10月行左侧乳腺癌改良根治手术。 术后病理：左乳腺浸润性小叶癌，II级，肿物直径1.5cm，左侧腋窝淋巴结转移（2/18）。 免疫组化：ER（-），PR（3+,70%），HER2（0），ki-67 （30%+）。 术后辅助化疗：AT（紫杉醇+表柔比星）方案6周期，放疗25次，口服他莫昔芬8个月后自行停药。 既往史、个人史、家族史：2015年诊断白癜风，余无特殊。 相关检查： 2021年10月 影像检查：双肺多发转移瘤，较大者约1.2cm；肝内多发占位，较大者约2.4cm，穿刺病理示移性癌；未见脑实质及骨转移。 免疫组化：ER（强+80%），PR（-），HER2（3+），Ki-67（+45%）。 诊断：左乳浸润性癌改良根治术后复发 pT1N1M0 IIA期 → M1 IV期；原发灶 ER（-）PR（+）HER2（-）；肝转移Luminal B型 HER2阳性；肺转移。 治疗经过： 2021年10月 一线治疗：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+白蛋白紫杉醇8周期。肺、肝转移灶部分缓解（PR），中性粒细胞减少1级，周围神经炎1级。 一线治疗2周期肝、肺转移灶影像变化 2022年5月~2024年2月 维持治疗：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+来曲唑。肺、肝转移灶PR。 一线+维持 PFS 28个月。 2024年2月 随访检查：影像学示胸5右侧附件新见异常信号，考虑转移；肝转移瘤较前增大，考虑进展；头部核磁显示脑内新见多发异常强化灶，较大者约5mm，考虑转移瘤。 头部核磁显示脑内新见多发异常强化灶 2024年2月~2025年10月 二线治疗：德曲妥珠单抗（T-DXd）30+周期，并予地舒单抗。2周期后肝转移灶PR，肺、骨转移灶稳定，脑转移瘤减少、缩小（5x4mm→4x3mm）；6、8、12周期治疗后肝维持PR，肺、骨转移灶同前，脑转移瘤显示不清。 不良反应：轻度恶心，血小板减少3度。 二线PFS：20个月 2周期随访显示脑部病灶快速退缩 持续随访的脑转移灶疗效影像变化 2025年10月~今 三线治疗：伊尼妥单抗+吡咯替尼+长春瑞滨。 该患者在复发后原发灶与转移灶呈现异质性，一线采用双靶联合内分泌治疗，取得较好控制效果。一线及维持治疗28个月时出现脑转移，无脑转移症状，病灶较散在，故考虑全身治疗。基于DESTINY-Breast03、DESTINY-Breast12研究等前沿进展，予患者T-DXd二线治疗，不仅实现脑内转移灶快速缩瘤，也在12周期时缩小至显示不清状态，取得了长达20个月的PFS，可见新型HER2 ADC药物T-DXd有望为HER2阳性脑转移患者带来更深度、持久的生存获益。如今患者再次进展，予以大小双靶联合化疗方案，期待能够继续为患者带来稳定的疗效表现 专家点评 脑转移是HER2阳性乳腺癌常见的复发转移灶，约有30%-50%的患者会出现相关进展[1,2]。HER2阳性乳腺癌脑转移过去多以放疗为主，疗效不够理想；曲妥珠单抗等大分子单抗难以透过血脑屏障，无法发挥有效作用；抗HER2 TKI是常见系统治疗策略，mPFS为5.5个月~10.8个月，仍有提升空间；在生存期方面，研究显示患者自确诊中枢神经转移后患者的OS仅为1.51年，亟待开发全新治疗策略，延长患者生存[3,4]。基于DESTINY-Breast03研究，T-DXd在既往治疗≤2线患者中mPFS为37.3个月，确立了T-DXd二线治疗HER2阳性乳腺癌的标准治地位，是国内外指南一致推荐的首选方案[5]。 同时，对于伴脑转移的患者而言，DESTINY-Breast03研究脑转移人群分析显示，基线脑转移患者使用T-DXd较T-DM1的mPFS显著提升，为15.0个月 vs 3.0个月( HR 0.25, 95%CI 0.13-0.25) ；T-DXd治疗后的颅内完全缓解（CR）率达到28.6%，远优于T-DM1组的2.9%，为患者带来了显著获益[6]。 DESTINY-Breast03研究基线脑转移患者PFS 2023年ESMO年会披露的DESTINY-Breast01、-02、-03研究脑转移人群汇总分析显示，无论是稳定性或活动性脑转移，T-DXd治疗后均可获得良好的颅内缓解。T-DXd在稳定性脑转移的ORR为45.2%，CR率为16.3%；在活动性脑转移的ORR为45.5%，CR率为15.9%[7]。 DESTINY-Breast01、-02、-03研究颅内ORR 大样本IIIb/IV期DESTINY-Breast12研究进一步证实了T-DXd在脑转移患者的疗效，对于伴脑转移的HER2阳性晚期乳腺癌，12个月PFS率为61.6%，12个月CNS PFS率为58.9%，确认的CNS ORR为71.7%。亚组分析显示，无论是稳定性脑转移还是活动性脑转移，T-DXd均有良好表现：稳定性脑转移患者12个月 CNS PFS率为57.8%，确认的CNS ORR为79.2%；活动性脑转移12个月CNS PFS率为60.1%，确认的CNS ORR为62.3%[8]。 DESTINY-Breast12研究CNS PFS表现 基于此，在该患者脑转移后选择T-DXd进行治疗。患者病情取得迅速缓解，在T-DXd治疗第2周期颅内病灶即开始逐渐缩小，第12周期时患者颅内病灶已显示不清，最近一次疗效评估显示颅内病灶均消失，且病情稳定达20个月，带来了长期生存获益。 该患者为高龄患者，除脑转移外，还有肝、肺、骨等多发转移，且存在原发灶与转移灶病理异质性，具有多种高肿瘤负荷因素。在此背景下，患者在一线曲帕双靶治疗进展后，采用T-DXd不仅取得了病情的迅速缓解，PFS甚至长达20个月，使患者长期生存得以实现。因此，在一系列循证医学证据及临床实践病例的支持下，T-DXd是HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗优选，即使存在高肿瘤负荷，也能够为患者带来快速、深度缓解并实现长生存获益。 考虑到患者全生命周期管理，在患者二线使用T-DXd治疗进展后，仍有抗HER2 TKI药物（例如吡咯替尼、图卡替尼等）和其他靶点ADC药物（TROP-2 ADC等）可考虑应用。该患者的疾病旅程仍在继续，在T-DXd的治疗下极大延长了患者的生存，为患者争取了更多可能的治疗机会。相信随着精准诊断的持续深入和更多新药研发的拓展，HER2阳性乳腺癌患者将迎来更优化的整体治疗布局。 梁旭 教授 北京大学肿瘤医院 乳腺内科 医学博士，主任医师 中国女医师协会乳腺专业委员会 常委 北京医学会乳腺疾病学分会 委员 北京乳腺病防治学会内科专业委员会 委员 北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会 常委 宫莹 医生 北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科 主治医师 医学博士，毕业于北京大学医学部 第一作者发表SCI论文4篇 参考文献：（滑动查看） [1] Harbeck N, Penault-Llorca F, Cortes J, et al. Breast cancer. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):66. Published 2019 Sep 23. doi:10.1038/s41572-019-0111-2 [2] Lin NU, Amiri-Kordestani L, Palmieri D, Liewehr DJ, Steeg PS. CNS metastases in breast cancer: old challenge, new frontiers. Clin Cancer Res. 2013;19(23):6404-6418. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-0790 [3] Zimmer AS, Van Swearingen AED, Anders CK. HER2-positive breast cancer brain metastasis: A new and exciting landscape. Cancer Rep (Hoboken). 2022;5(4):e1274. doi:10.1002/cnr2.1274   [4] Yan, Min et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: 3-year follow-up results from the phase 2 PERMEATE trial. 2023 ASCO Abstract #1048 [5] Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117. doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5 [6] Hurvitz SA, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer patients with brain metastases from the randomized DESTINY-Breast03 trial. ESMO Open. 2024;9(5):102924. doi:10.1016/j.esmoop.2024.102924   [7] Hurvitz S.A, Modi S, Li W, et al. A pooled analysis of tRAStuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINYBreast (DB) -01, -02, and -03. 2023 ESMO 377O. [8] Harbeck N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial. Nat Med. 2024;30(12):3717-3727. doi:10.1038/s41591-024-03261-7   （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

摘要：乳腺癌是全球女性高发的癌症，其中 65 岁以上老年患者占新发病例近一半，因体弱、并发症多、多重用药使陷入治疗困境。抗体偶联药物（ADCs）作为“精准导弹”，彻底改变了患乳腺癌老年女性的治疗格局。本文结合 EMILIA、DESTINY-Breast 等多项重磅临床试验，拆解 T-DM1、T-DXd、SG 等主流 ADC 的疗效数据（无进展生存期 PFS、总生存期 OS 显著提升）与安全风险，梳理前沿 ADC 的潜力，分享临床用药的关键要点，为老年患者的个体化治疗提供了实用参考。 一、老年乳腺癌的治疗：困境与ADC 药物的破局 临床工作者们都有体会，乳腺癌在老年和年轻患者完全是“两种战场”。数据显示，在 2020 年全球乳腺癌新发病例有 230 万，预计 2040 年将增至 296 万，其中 65 岁以上的人群占比约 50%。这些患者不仅只患癌，还可能伴有高血压、糖尿病、慢性肺病，同时使用多种药物，治疗时一不留神就可能引发严重不良反应。 更让人头疼的是，以往的癌症临床试验里，老年患者常常“缺席”——EMILIA 试验中 65 岁以上患者仅占 13.9%，DESTINY-Breast 系列试验也只有 18%-23.9%。这使得医生仅凭经验用药，很难找到针对性的循证依据。 好在ADC药物的出现打破了僵局。这类药物就像“精准导弹”，把抗体的靶向性和化疗药物的细胞毒性结合起来，能精准打击癌细胞，减少对正常组织的损伤。对于体质较弱的老年患者来说，这种“高效低毒”的特性简直是量身定制，也让“因龄废治”的局面逐渐成为过去。二、主流ADC 药物：老年患者的疗效与安全实测（一）T-DM1：稳妥可靠的“老牌选手” T-DM1 是较早获批的抗 HER2 ADC的药物，将曲妥珠单抗的靶向能力和 DM1 的杀伤作用进行结合，能精准识别HER2阳性癌细胞。EMILIA 试验中，T-DM1 治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的晚期患者，整体中位 PFS 达到 9.6 个月，比传统化疗（拉帕替尼 + 卡培他滨）的 6.4 个月相比显著延长。 虽然 65 岁以上亚组的生存获益不如年轻群体明显，75 岁以上患者的 PFS 和 OS 改善甚至没有统计学意义，但 KAMILLA 试验给出了更安心的数据 ——373 名 65 岁以上患者使用后，3 级以上不良反应发生率 42.9%（年轻患者 33.2%），主要是血小板减少、肝毒性等，治疗中断率仅 14.3%。对于体能状态一般的老年患者，T-DM1 就像 “稳健派选手”，虽然不算惊艳，但安全性有所保障。 （二）T-DXd：疗效惊艳的 “后起之秀” T-DXd 是抗 HER2 ADC 的“明星药”，药物抗体比更高，还能通过“旁观者效应”杀伤周边的癌细胞，适用范围也更为广泛。DESTINY-Breast03 试验中，它治疗 HER2 阳性晚期患者，中位 PFS 高达29.0个月，是 T-DM1（7.2 个月）的 4 倍多，OS 也从 42.7 个月提升到 52.6 个月。 其中老年患者也能分到了这份“红利”：65 岁以上群体的中位 PFS 25.1 个月，OS 未达到，和年轻患者（30.4 个月 PFS）差距不大（原文表 3）。在药物安全性方面，老年患者 3 级以上不良反应发生率为 65.5%（年轻患者 53.6%），最需要警惕的是间质性肺病（ILD），65 岁以上不良反应发生率为 17.5%。但 TREX-Old 真实世界研究显示，70 岁以上患者使用后，ILD 多为 1-2 级，调整剂量后都能坚持治疗，不用过度恐慌。 （三）SG：难治性亚型的 “攻坚利器” SG 是靶向 TROP2，专门针对三阴性乳腺癌（TNBC）和 HR+/HER2 - 乳腺癌这类难治亚型。在ASCENT 试验中，65 岁以上难治性 TNBC 患者使用 SG 后，中位 PFS 从化疗的 2.4 个月显著提升到 7.1 个月，OS 从 8.9 个月延长至 14.7 个月，45% 的患者出现了治疗应答，比年轻患者的 28% 还高。 TROPiCS-02 试验中，HR+/HER2 - 老年患者也获得了 6.7 个月的中位 PFS，远超化疗的 3.5 个月。不过 SG 的 “毒性也更突出”，65 岁以上患者发生的 3 级以上不良反应有所增加，如：中性粒细胞减少、腹泻发生率较高，其中37% 需要调整用药剂量，但治疗中断率仅 2%（原文表 7）。简单说，SG 疗效足够好，只要做好毒性管理，老年患者也能安全有效的使用。 三款ADC 药物不良反应直观对比 下面两张图清晰展示了 T-DM1、T-DXd、SG 在普通人群和 65 岁以上人群中不良反应的差异：左图是所有级别不良反应的发生频率，右图是 3 级以上严重不良反应，能明显看出老年患者的不良反应发生率整体是偏高的，但不同药物的 “短板” 不同 ——T-DXd 要注意 ILD，SG 要警惕腹泻和中性粒细胞减少。 三、新兴ADC：老年患者的未来新选择 除了上述的三款常用药物，几款新兴ADC也展现出潜力。Dato-DXd同样靶向TROP2，在 TROPION-PanTumor01 试验中，HR+/HER2 - 和 TNBC 老年患者的客观缓解率（ORR）分别达到26.8%和31.8%，中位 PFS 最高 8.3 个月，不良反应以口腔炎、恶心为主，严重毒性相对较少。 ARX-788是另一款抗 HER2 ADC，血液毒性和胃肠道反应比 T-DM1、T-DXd 要更加的轻微，特别适合体质弱的老年患者，但目前还没公布年龄相关亚组数据。 RC48在真实世界研究中，老年 HER2 阳性患者的中位 PFS 5.9个月，ORR29.6%，安全性尚可，只是样本量较小，需要更多数据验证。 这些新兴药物就像“潜力股”，虽然目前针对老年患者的证据不足，但凭借更优的安全性或更广的适用范围，未来可能成为老年患者的重要选择。四、老年患者用ADC：这 3 个关键点不能少 聊了这么多相关药物，其实老年乳腺癌治疗的核心不是“选什么药”，而是“怎么安全用药”。 首先，老年综合评估（GA）是前提。不能只看年龄，更需要评估患者的体能状态、并发症、用药史，可使用 G8 评分或 G-CODE 工具来判断耐受度——有的 80 岁患者体能状态好，可以耐受标准剂量；有的 65 岁患者体弱多病，就需要减量使用。 其次，剂量调整需灵活。比如 T-DXd 可以根据患者体能从低剂量开始，SG 出现腹泻时要及时减量，这样能大幅降低不良反应的发生。还要注意药物之间的相互作用，老年患者多重用药，要避免 ADC 和其他药物的叠加毒性。 最后，多学科协作是保障。肿瘤科医生要和老年病科、药剂科医生配合，监测肝肾功能、心脏功能，及时处理并发症。曾经临床上有一位 72 岁的 HER2 阳性患者，用 T-DXd 后出现轻度 ILD，呼吸科医生及时介入调整用药，患者最终完成治疗，PFS 达到 18 个月。五、总结：老年乳腺癌治疗，ADC 带来新希望 老年乳腺癌患者不再是“治疗禁区”，ADC 药物凭借精准靶向性和可控安全性，成为这个群体的“福音”——T-DM1 稳妥可靠，T-DXd 疗效惊艳，SG 专攻难治亚型，新兴 ADC 更带来更多可能。 但目前老年患者的临床试验数据不够充足，很多结论来自亚组分析，未来需要开展更多专门针对老年群体的研究，优化剂量方案和毒性管理。在临床应用中，我们不能因年龄放弃治疗，而要通过综合评估、个体化用药和多学科协作，让每一位老年患者都能获得有质量的生存。 希望这篇文章能给大家带来启发，也期待未来有更多突破性进展，让老年乳腺癌患者的治疗之路更顺畅、更安心！ 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。