Paclitaxel

01 CTLA-4的基础特性(结构、功能与表达) CTLA-4的基因与表达机制 ● 基因结构：人类CTLA-4基因位于2q33，含4个外显子，编码前导肽(外显子1)、B7结合位点与二聚化位点(外显子2)、跨膜区(外显子3)和胞质尾(外显子4)；存在全长(flCTLA-4)和可溶性(sCTLA-4，缺失外显子3)两种亚型，小鼠还存在配体非依赖性亚型(liCTLA-4)。 图1 CTLA-4基因在2号染色体上的位点以及其蛋白的组成部分 ● 表达调控：TCR结合抗原后1小时即可检测到CTLA-4mRNA，24-36小时达峰值；NF-AT、cAMP等信号分子正向调控其转录；细胞表面表达依赖TRIM、ARF-1等分子介导的转运，内吞通过网格蛋白依赖(CAP-1/2)和非依赖(动力蛋白)通路，磷酸化可延长其膜表面滞留时间。 CTLA-4的分子结构 CTLA-4(又称CD152)属于CD28免疫球蛋白超家族，是一种关键的单链跨膜糖蛋白，分子量约为25kDa。其分子结构包含四个核心部分：含前导肽、配体结合域、跨膜域和胞质尾，对应基因外显子1-4，这些结构特征为其发挥免疫调控功能奠定了基础。 图2 CTLA-4的信号基序和相互作用蛋白 CTLA-4的表达特点 ● 主要表达细胞：CTLA-4主要表达于活化的CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞表面，在这些效应T细胞活化后发挥免疫抑制作用。 ● Treg中的高表达：在调节性T细胞(Treg)中，CTLA-4始终维持高表达状态，且其表达水平受多种因素精细调控，包括基因多态性、表观遗传改变、转录调控因子以及信号级联反应等。 CTLA-4的核心免疫调节机制 ● 竞争性结合B7分子：CTLA-4对CD80/CD86的亲和力高于CD28，优先结合APCs表面配体，阻断CD28介导的共刺激信号，同时招募SHIP2等磷酸酶去磷酸化CD3/LAT，抑制T细胞活化、细胞因子(IL-2、IFN-γ)分泌及NF-κB等转录因子活性。 ● 调控下游信号通路 ①CTLA-4/SYP/p52^SHC通路：CTLA-4胞质尾与酪氨酸磷酸酶SYP结合，SYP去磷酸化p52^SHC，破坏其与GRB2/SOS/Ras复合物的结合，阻断TCR-Ras信号传导。 ②CTLA-4/PI3K/AKT通路：CTLA-4通过结合PP2A和SHIP2，分别直接去磷酸化AKT或抑制PI3K活性，下调AKT通路功能，减少IL-2分泌和Bcl-xL表达，维持T细胞耐受并增强Treg抑制功能。 ● 结构与结合特征：CTLA-4以同源二聚体形式存在，通过FG环(99MYPPPY104)与CD80/CD86结合；抗CTLA-4抗体(如ipilimumab)通过占据结合位点阻断其功能，部分抗体可能诱导CTLA-4溶酶体降解。 CTLA-4对免疫细胞的功能影响 ● T细胞：抑制效应T细胞增殖、活化及细胞因子(IL-2、IFN-γ)分泌，促进T细胞失能和凋亡；诱导naiveT细胞向Foxp3+Treg分化，维持Treg的免疫抑制活性。 图3 CTLA-4在调节T细胞活化和Treg细胞功能中的作用 ①调控T细胞活化与增殖：CTLA-4通过与抗原呈递细胞(APCs)表面的B7分子(CD80/CD86)竞争性结合，拮抗CD28介导的效应T细胞激活通路，从而显著下调T细胞的活化水平与增殖能力。 图4 T细胞活化和CTLA-4表面表达的信号通路 ②维持免疫耐受与Treg功能：CTLA-4能够支持调节性T细胞(Treg)的分化与功能维持，帮助机体维持免疫耐受和免疫稳态，避免过度免疫反应对自身组织造成损伤。 ③影响T细胞存活与记忆：该分子可诱导T细胞发生周期停滞和凋亡，减少T细胞的存活数量，同时降低T细胞形成免疫记忆的能力，进一步调控免疫应答的强度和持续时间。 ④调节细胞因子与信号通路：CTLA-4还能对细胞因子(如IL-2)的分泌进行调控，并影响AKT等关键信号通路的活性，进而作用于T细胞的极化过程和功能发挥。 图5 T细胞中的CTLA-4信号传导和功能 ● B细胞：通过调控Tfh细胞功能，抑制B细胞活化、自身抗体产生及免疫球蛋白分泌，CTLA-4缺陷会导致B细胞过度活化。 ● NK细胞：活化的NK细胞表达CTLA-4，其缺陷会导致NK细胞脱颗粒能力下降、IFN-γ分泌减少，CTLA-4与CD28表达水平分别负向和正向调控NK细胞功能。 ● DC细胞：Treg表面CTLA-4与DC细胞CD80/CD86结合，可下调DC的共刺激分子表达，上调吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)，赋予DC免疫耐受特性。 02 CTLA-4介导肿瘤免疫逃逸的机制 CTLA-4通过多维度调控免疫应答关键环节，为肿瘤细胞创造“免疫庇护所”，其介导肿瘤免疫逃逸的核心机制可分为以下四类，均基于对T细胞活化、调节性T细胞(Treg)功能及免疫微环境的干预： 竞争性阻断T细胞激活信号，削弱抗瘤免疫启动 T细胞活化依赖抗原呈递细胞(APCs)表面B7分子(CD80/CD86)与T细胞表面受体的协同作用，而CTLA-4通过“竞争结合+分子清除”双重方式破坏这一过程： ● 优先结合B7分子，拮抗CD28功能：CTLA-4对B7分子的亲和力显著高于共刺激分子CD28，可优先与APCs表面的CD80/CD86结合，阻断CD28-B7相互作用——这一关键共刺激信号的缺失，直接抑制T细胞活化所需的“第二信号”，导致T细胞无法有效启动抗瘤免疫应答。 ● 内吞降解B7分子，减少免疫激活靶点：CTLA-4可通过跨胞吞作用(transcytosis)将APCs表面的CD80/CD86内吞至自身表达细胞内，随后通过溶酶体降解这些分子，导致APCs表面可结合CD28的B7分子数量锐减，进一步削弱T细胞活化能力，形成“信号耗竭”型免疫抑制。 图6 CTLA-4与CD80和CD86与CD28的相互作用 强化Treg的免疫抑制效应，构建“免疫抑制微环境” Treg是肿瘤微环境(TME)中主要的immunosuppressive细胞类型，而CTLA-4是Treg发挥功能的核心分子，通过以下方式增强Treg介导的免疫抑制： ● 竞争夺取B7分子，剥夺效应T细胞活化机会：Treg表面高表达CTLA-4，使其在与效应T细胞(Teff)竞争结合APCs表面B7分子时占据优势，直接削弱Teff的共刺激信号，抑制Teff增殖与功能活化。 ● 分泌抑制性因子+捕获关键细胞因子：Treg通过CTLA-4信号调控，一方面分泌IL-10、TGF-β、IL-35等抑制性细胞因子，直接抑制Teff和自然杀伤(NK)细胞活性；另一方面通过高表达IL-2受体捕获TME中的IL-2(Teff活化必需的细胞因子)，导致Teff因“细胞因子饥饿”无法活化。 ● 诱导Teff凋亡，清除抗瘤免疫细胞：CTLA-4高表达的Treg可释放颗粒酶A、颗粒酶B等物质，直接诱导Teff和NK细胞凋亡，减少抗瘤免疫效应细胞数量；同时通过上调转录因子FoxP3，抑制PI3K/AKT/mTOR通路，改变Treg代谢模式(增强无氧发酵)，提升其在营养匮乏TME中的存活能力，持续维持免疫抑制状态。 图7 肿瘤微环境中的CTLA-4 直接抑制T细胞信号通路，降低免疫效应细胞功能 CTLA-4不仅通过“竞争”和“依赖Treg”间接抑制免疫，还可直接作用于Teff的信号通路，阻断其活化与增殖：当CTLA-4与B7分子结合后，会招募酪氨酸磷酸酶(SHP-2)和丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(PP2A)，这些磷酸酶可将Teff内下游信号分子(如PI3K/AKT通路相关分子)去磷酸化，导致该通路活化受阻——而PI3K/AKT通路是T细胞增殖、存活和细胞因子分泌的核心通路，其抑制会直接导致Teff增殖能力下降、存活时间缩短，最终无法形成有效抗瘤免疫应答。 调控细胞因子分泌与T细胞极化，扭曲免疫应答方向 CTLA-4可通过影响细胞因子分泌模式，改变T细胞极化方向，使其向“非抗瘤型”分化：具体而言，CTLA-4抑制Teff分泌IL-2(促进T细胞增殖的关键细胞因子)，同时调控AKT等信号通路，导致T细胞向免疫抑制性亚型(而非促炎、抗瘤的Th1亚型)极化，进一步削弱TME中的抗瘤免疫氛围，为肿瘤细胞逃避免疫清除提供条件。 图8 调节性T细胞诱导的肿瘤细胞逃逸机制 03 靶向CTLA-4的肿瘤治疗策略及临床进展 CTLA-4作为肿瘤免疫逃逸的核心调控分子，其靶向治疗已从传统单克隆抗体向“精准激活、毒性可控、多靶点协同”方向升级。以下从药物类型分类出发，系统梳理当前治疗策略的设计创新、临床数据及进展，涵盖已上市、在研及新型技术平台。 图9 CTLA-4生物学史 抗CTLA-4单克隆抗体：传统基石与改良探索 单克隆抗体是靶向CTLA-4的主流策略，通过阻断CTLA-4与B7分子结合或增强效应功能发挥作用，分为已上市药物和在研改良药物两类。 ● 已上市药物：临床应用成熟，覆盖多癌种 目前全球共3款CTLA-4单抗/双抗获批，其中2款为传统单靶点抗体，1款为双特异性抗体，核心信息如下： ● 在研改良药物：聚焦“降毒增效”，优化传统设计 针对传统单抗(如Ipilimumab)系统性毒性高的问题，在研药物通过Fc段改造、局部激活等方式优化，代表药物如下： ①BMS-986288：Ipilimumab的岩藻糖基化变体(Fc改造)，增强ADCC效应以选择性清除Treg，同时降低外周毒性。2019年进入Ⅰ期临床，旨在减少3-4级irAE(如结肠炎)。 ②BMS-986249：Ipilimumab的“遮蔽肽”修饰版，仅在肿瘤微环境(TME)中被蛋白酶切割激活，避免外周组织损伤。2020年进入Ⅱ期临床，用于晚期实体瘤。 ③Evalstotug(BA3071)：全球首个pH响应型CTLA-4单抗(条件性激活生物制剂)，在血液(pH7.5)中失活，在肿瘤酸性微环境(pH≤6.5)中恢复结合活性。2024年Ⅰ期临床显示：89%患者仅1-2级毒性，350mg剂量组观察到1例宫颈癌CR、2例黑色素瘤/胃癌PR，消化道毒性较Ipilimumab降低50%以上。 双特异性抗体：同步阻断多通路，协同增强免疫应答 双特异性抗体通过同时靶向CTLA-4与另一免疫检查点(如PD-1/PD-L1)，实现“早期激活T细胞+晚期阻断逃逸”的协同作用，且毒性低于传统双药联合。除已上市的卡度尼利单抗外，多款药物处于临床阶段： 前体抗体：肿瘤局部精准起效，大幅降低系统毒性 前体抗体(Probody)通过“可切割连接肽”遮蔽抗原结合位点，仅在TME中被肿瘤相关蛋白酶(如MMP、uPA)激活，是当前“降毒增效”的核心创新方向，代表药物为ProCTLA-4。 ● 设计创新：MMP切割介导的“局部激活” 由清华大学付阳新/王文艳团队开发，通过在抗体轻链恒定区(CL)与重链可变区(VH)之间插入MMP可切割连接肽，实现： ①外周组织：未切割状态下亲和力比Ipilimumab低14倍，避免结合正常T细胞引发irAE； ②肿瘤微环境：被MMP14切割后恢复亲和力，富集于瘤内并增强Treg耗竭。 ● 临床前数据：疗效优于传统抗体，安全性显著提升 ①毒性控制：PBMC移植小鼠模型中，Ipilimumab导致体重下降＞20%、细胞因子风暴(IFNγ升高)及100%死亡率，而ProCTLA-4存活率100%，无组织炎症(胰腺炎、肺纤维化)； ②疗效优势：MC38结肠癌模型(免疫原性强)中，ProCTLA-4肿瘤消退率比Ipilimumab高30%；B16F10黑色素瘤模型(免疫原性差)中，可有效控制肿瘤进展，而Ipilimumab几乎无效； ③Treg精准耗竭：优先清除TME中ICOS高表达的“超级抑制性Treg”(同时高表达CTLA-4)，对外周淋巴结Treg无影响，且依赖ADCC效应(Fc受体结合)； ④ADCC增强版(ProCTLA-4ADCC)：通过Fut8敲除CHO细胞表达无岩藻糖基化抗体，ADCC活性比Ipilimumab高200倍。低剂量即可实现MC38肿瘤完全消退，且仍保持100%存活率。 ● 与现有Probody的对比：激活效率更高 相较于BMS-986288(uPA切割)，ProCTLA-4在更低蛋白酶浓度下即可激活(5:1uPA浓度即可恢复亲和力，BMS-986288需2:1)，且在MC38/B16F10模型中抗肿瘤活性显著更优。 Fc增强型抗体：强化效应功能，针对免疫难治性肿瘤 通过Fc段突变增强与FcγR的结合，提升ADCC/ADCP效应，优先清除TME中的Treg，同时激活髓系细胞，适用于对传统ICI耐药的肿瘤，代表药物为Botensilimab。 ● 设计核心：Fc突变增强FcγR依赖功能 Botensilimab为全人源IgG1抗体，引入S239D/A330L/I332E突变，显著增强与FcγRIIIA(V158/F158)的亲和力，且不影响CTLA-4结合能力。 ● 临床数据：覆盖免疫难治性癌种 ①单药疗效：在MSS结直肠癌(CRC，传统ICI耐药)、铂耐药卵巢癌、PD-(L)1难治性NSCLC中，ORR达18%-25%，显著高于Ipilimumab的5%-10%； ②联合疗效：联合PD-1抗体Balstilimab治疗黑色素瘤，ORR达42%，且无新增毒性； ③生物标志物：FCGR2A/FCGR3A基因高表达患者对Botensilimab响应率更高，可作为疗效预测指标。 ● 免疫重塑作用 治疗后TME中，CD8+T细胞(尤其是效应记忆T细胞)比例增加，Treg减少，趋化因子(CXCL9、CXCL10)表达升高，且可激活树突状细胞和单核细胞，增强抗原呈递。 表1 正在开发的抗CTLA-4抗体 小分子降解剂：口服给药+深度降解，突破抗体局限 小分子降解剂通过“泛素-蛋白酶体系统”直接降解CTLA-4蛋白，避免抗体的“靶向不足、穿透性差”问题，代表药物为GK201。 ● 研发背景与机制 由苏州国匡药业开发，全球首个CTLA-4小分子降解剂，2023年获NMPA临床批准用于晚期实体瘤。其机制为：通过“靶蛋白结合基团+E3泛素连接酶招募基团”的双功能设计，将新合成的CTLA-4导向溶酶体降解，解除免疫抑制。 ● 核心优势与临床前数据 ①口服便利性：小分子剂型可口服，患者依从性优于抗体注射； ②肿瘤穿透性：分子量小，易穿透实体瘤间质，在MC38结肠癌模型中，瘤内药物浓度比Ipilimumab高5倍； ③疗效与安全性：30mg/kg口服剂量对MC38肿瘤的生长抑制率(TGI)达85%-90%，且可增加瘤内CD8+T细胞、减少CTLA-4+T细胞；无抗体相关的ADCC效应和免疫原性。 联合治疗策略：多维度协同，拓展适应症边界 CTLA-4靶向药与其他疗法(PD-(L)1抑制剂、化疗、靶向药)的联合，是当前临床研究的重点，可覆盖单药无效的“冷肿瘤”，核心组合及数据如下： ● 与PD-(L)1抑制剂联合：双免疫协同 ①Ipilimumab+Nivolumab：获批用于黑色素瘤、NSCLC、恶性胸膜间皮瘤。CheckMate-9LA试验(NSCLC)：联合2周期化疗的mOS达11.0个月，优于化疗的5.8个月，2年生存率38%vs26%； ②Tremelimumab+Durvalumab：获批用于uHCC。HIMALAYA试验：mOS16.4个月vs索拉非尼13.8个月，且3级irAE发生率仅12%； ③ProCTLA-4+抗PD-1：临床前模型中，联合治疗的肿瘤消退率比单药高40%，且无严重结肠炎(Ipilimumab联合组发生率30%)。 表2 针对CTLA-4/PD-L1的抗体研究 ● 与靶向药联合：增强TME重塑 ①CTLA-4抗体+抗血管生成药(仑伐替尼)：AK104联合仑伐替尼治疗uHCC的ORR44.4%；KN046联合仑伐替尼治疗胰腺癌的DCR达65%； ②机制：抗血管生成药改善肿瘤血管紊乱，增加T细胞浸润，与CTLA-4抗体协同激活免疫。 ● 与化疗联合：提升免疫原性 ①Durvalumab+Tremelimumab+化疗：POSEIDON试验(NSCLC)：死亡风险降低23%，mOS14.0个月vs化疗11.7个月； ②机制：化疗诱导肿瘤细胞凋亡，释放肿瘤抗原，增强CTLA-4抗体介导的T细胞活化。 04 抗CTLA-4纳米抗体在癌症免疫治疗中的应用 抗CTLA-4纳米抗体的应用场景 ● 单独靶向CTLA-4治疗 ①阻断CTLA-4与CD80/CD86结合，解除T细胞抑制，增强抗肿瘤免疫。例如，抗CTLA-4纳米抗体Nb16在黑色素瘤小鼠模型中显著延缓肿瘤生长、延长生存期； ②筛选自骆驼免疫文库的抗CTLA-4纳米抗体，对PHA刺激的人T细胞结合率高，可识别CTLA-4独特表位，具备临床转化潜力。 图10 纳米抗体在肿瘤靶向中的机制 ● 联合治疗策略 ①与PD-1/PD-L1纳米抗体联合：在B16黑色素瘤模型中，双免疫检查点阻断效果优于单一CTLA-4阻断； ②与细胞因子融合：如抗CEA纳米抗体融合IL-12，增强抗肿瘤活性； ③与化疗/放疗联合：中和TNF-α的纳米抗体与紫杉醇联用，减少肺癌转移； ④调节肿瘤微环境：与M2巨噬细胞靶向纳米抗体联用，重塑免疫抑制微环境。 ● 新型治疗技术融合 ①CAR-T细胞工程：将抗CTLA-4纳米抗体作为CAR的抗原结合域，或设计分泌抗CTLA-4纳米抗体的CAR-T细胞，增强其在TME中的持久性和杀伤功能； ②siRNA递送：抗EGFR纳米抗体与CTLA-4siRNA偶联，通过受体介导内吞进入靶细胞，沉默CTLA-4基因，提升CD8+T细胞比例； ③Fc片段改造：将抗CTLA-4纳米抗体与IgG2aFc段融合(如H11IgG2a)，恢复CDC、ADCC等Fc依赖功能，增强Treg耗竭效果。 抗CTLA-4纳米抗体的递送方式 ● 静脉注射：传统主流方式，但需通过融合血清白蛋白结合域(如H11-HLE)延长半衰期，避免快速肾清除； ● 局部递送： ①工程益生菌递送：如大肠杆菌Nissle1917分泌抗CTLA-4纳米抗体，实现肿瘤局部持续释放，协同GM-CSF增强系统免疫； ②口服/动脉给药：口服纳米抗体已显示潜力，动脉注射可提升脑肿瘤靶向效率，突破血脑屏障限制； ● 载体介导递送：借助脂质体、聚合物囊泡、白蛋白纳米粒等载体，提升稳定性和靶向性，减少脱靶效应。 当前挑战与局限性 ● 药代动力学缺陷：小分子导致半衰期短(数小时)，易被肾脏快速清除，需通过Fc融合、白蛋白结合等方式改造； ● 生产与成本问题：依赖骆驼科动物免疫，饲养成本高，且难以大规模制备修饰型纳米抗体； ● 功能局限性：天然无Fc段，缺乏CDC、ADCC活性，需通过融合改造弥补； ● 靶向特异性不足：部分递送系统(如T3SS细菌载体)的靶向性有待优化，可能引发脱靶毒性； ● 临床数据匮乏：目前仅处于临床前研究阶段，缺乏III期临床试验验证，CTLA-4纳米抗体的人体安全性和有效性尚未明确。 未来方向 ● 优化半衰期与靶向性：开发更多长效改造策略(如FcRn结合域融合)，提升肿瘤组织富集度； ● 拓展联合疗法：探索与CAR-T、癌症疫苗、小分子抑制剂的协同作用； ● 推进临床转化：开展针对黑色素瘤、肝癌等癌种的临床试验，验证安全性与有效性； ● 解决生产难题：建立无动物依赖的纳米抗体制备平台，降低成本。 05 CTLA-4与各类自身免疫性疾病的关联 ● 关联核心特征：CTLA-4基因多态性(如+49A/G、CT60等)、表达下调或功能缺陷，会导致免疫耐受失衡，是多种ADs的重要致病因素。 图11 自身免疫性疾病的病理生理学方面受CTLA-4的影响 ● 具体疾病机制 ①类风湿关节炎(RA)：RA患者PBMC、脾和淋巴结中CTLA-4表达降低，Treg细胞CTLA-4内吞增加；基因多态性(rs3087243等)与发病风险相关；CTLA-4缺陷导致Treg抑制功能减弱，IDO通路激活失败，加重关节炎症。 ②系统性红斑狼疮(SLE)：亚裔人群中CTLA-4+49A/G、-1722T/C等多态性风险显著；患者CD4+CD25+FoxP3+Treg细胞CTLA-4表达降低，与疾病活动度负相关；CD8+CD28+T细胞CTLA-4低表达导致其过度活化，促进自身抗体产生。 ③多发性硬化(MS)：患者PBMC中CTLA-4表达下调，CD4+CD25+T细胞表面CTLA-4减少而胞内蓄积；rs231775等多态性影响发病风险；CTLA-4信号肽可诱导Treg细胞，抑制疾病进展。 ④1型糖尿病(T1D)：CTLA-4+49A/G多态性与发病相关，患者Treg细胞CTLA-4表达降低；阻断CTLA-4加速NOD小鼠糖尿病进程，而CTLA-4Ig可通过调节巨噬细胞极化、增加抗炎细胞因子改善胰岛素敏感性。 ⑤重症肌无力(MG)：rs733618等多态性增加患病风险；患者Treg细胞CTLA-4和CD25表达降低，CTLA-4启动子甲基化导致其功能异常，促进Th1/Th17细胞及自身抗体(抗AChR)产生。 ⑥自身免疫性甲状腺病(AITD)：CTLA-4+49A/G、CT60多态性与桥本甲状腺炎(HT)、格雷夫斯病(GD)相关；阻断CTLA-4会加重甲状腺组织浸润和损伤，Tfr细胞CTLA-4表达不足可能导致Tfh细胞过度活化。 抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体 关于仁域生物 成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。 公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制； ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务； ◆ 文库相关产品经销商。 protocol 获取 / 产品咨询 邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园 关注我们，小编将持续更新相关内容～ 参考文献 Fu J, Mao L, Jiao Y, Mei D, Chen Y. 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关注无癌家园 我们战癌到底 2025年，对于中国数百万癌症患者和家庭而言，注定是载入史册的一年。2025年12月7日，国家医疗保障局正式发布了新版《国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录》，本次目录调整新增114种药品，其中50种为1类创新药，成功率高达88%，显著高于2024年的76%。其中新增抗肿瘤药物高达35种，医保谈判目录中 16 种抗肿瘤药物适应证进行了扩展。几乎同步，首版《商业健康保险创新药品目录》也重磅出炉，纳入了19种药物，其中13种为临床价值高但价格昂贵的创新抗肿瘤疗法。 这场被业界称为“抗癌双目录”的官宣，如同在抗癌战役中投下了两枚“重磅保障弹”。它不仅意味着更多患者能用上新药、好药，更通过“基本医保保基本，商业保险补高额”的双层设计，为应对癌症这一沉重疾病构建了更为坚固的社会保障网，这让肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、消化道肿瘤等患者，迎来了前所未有的治疗曙光。值得一提的是，之前冲刺医保、商保创新药“双目录”的5款CAR-T细胞疗法均入选商保目录，将造福更多癌症患者。 图源医保局官网 医保扩容：35款新药进场，精准治疗“飞入寻常百姓家” 国家医保目录的动态调整，始终以临床需求为导向。本次新增的35款抗肿瘤药物，涵盖了靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗、细胞治疗等多个前沿领域，精准覆盖了十多种高发或难治的癌症类型。 01 肺癌：靶向“钻石突变”，攻克脑转移难关 肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的癌症。本次目录更新，针对肺癌的精准靶向治疗取得了突破性进展。 针对常见EGFR突变：利厄替尼片被纳入，可用于EGFR敏感突变（19del或L858R）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，以及对一代TKI耐药后出现T790M突变患者的后续治疗，提供了新的高效选择。 破解脑转移难题：盐酸佐利替尼片的纳入具有里程碑意义。它专门针对伴有中枢神经系统（CNS）转移的EGFR突变肺癌患者，能有效穿透血脑屏障，控制脑转移病灶，解决了肺癌治疗中的一大痛点。 覆盖罕见靶点：针对被称为“钻石突变”的RET基因融合，普拉替尼胶囊和塞普替尼胶囊双双入选，为这部分晚期肺癌患者带来了生存希望。同样，针对ROS1融合、KRAS G12C突变等难治靶点，也有己二酸他雷替尼胶囊、氟泽雷塞片等多款药物入围，标志着肺癌精准治疗进入了“罕靶不罕治”的新阶段。 免疫治疗拓展：派安普利单抗注射液新增用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗，为无驱动基因突变的患者提供了新的免疫治疗方案。 详情请戳：登陆中国！2025年众多肺癌新药新疗法来袭！细胞疗法、癌症疫苗成热门，国产抗癌药获新突破！ 目前无癌家园有多款针对KRAS G12C的靶向药正在招募中！想要评估病情是否符合上述招募条件可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部400-626-9916进行初步评估！ 02 乳腺癌：内分泌“增效”时代来临，后线治疗不再无药可用 乳腺癌是女性健康的头号威胁。本次新增药物极大丰富了HR+/HER2-这一最常见亚型的治疗武器库，重点在于克服内分泌耐药。 CDK4/6抑制剂“三箭齐发”：吡洛西利片、枸橼酸伏维西利胶囊、盐酸来罗西利片三款CDK4/6抑制剂被纳入，与氟维司群或芳香化酶抑制剂联用，用于不同阶段的晚期乳腺癌患者，为内分泌治疗提供了“增效剂”，显著延长无进展生存期。 破解PIK3CA/AKT通路耐药：对于内分泌治疗后出现PIK3CA/AKT1/PTEN等通路改变的患者，伊那利塞片（PI3K抑制剂）和卡匹色替片（AKT抑制剂）的纳入，提供了精准的克服耐药策略。 新型内分泌药物：恩替司他片作为一种新型口服选择性雌激素受体下调剂，限联合芳香化酶抑制剂用于治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体 2（HER2）阴性，经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者，为内分泌治疗进展后的患者提供了新选择。 三阴性乳腺癌新希望：注射用芦康沙妥珠单抗是一种靶向TROP-2的抗体偶联药物（ADC），为既往多线治疗失败的三阴性乳腺癌患者带来了突破性疗法。 03 血液肿瘤：BTK抑制剂更新迭代，CAR-T疗法初露头角 淋巴瘤、白血病等血液肿瘤的治疗日益精准化、慢性化。 BTK抑制剂“升级”：马来酸阿可替尼片用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）/ 小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和套细胞淋巴瘤（MCL），提供了更选择性的抑制。匹妥布替尼片则用于既往BTK抑制剂治疗失败的复发难治MCL患者，解决了临床耐药难题。 多发性骨髓瘤新方案：艾沙妥昔单抗注射液（靶向BCMA的ADC药物）的纳入，为不适合移植或经多线治疗后的患者带来了新武器。 弥漫大B细胞淋巴瘤：格菲妥单抗注射液（双特异性抗体）为多线治疗失败的复发难治患者提供了新的免疫治疗选择。 急性髓系白血病：针对携带易感异柠檬酸脱氢酶 1（IDH1）突变的艾伏尼布片，为复发性或难治性AML患者提供了靶向治疗可能。 04 消化道肿瘤及其他实体瘤 胃癌：紫杉醇口服溶液为一线含氟尿嘧啶类方案治疗期间或治疗后出现疾病进展晚期胃癌患者提供了便捷的口服化疗选择。 胰腺癌：盐酸伊立替康脂质体注射液（Ⅱ） 为吉西他滨治疗失败的晚期胰腺癌患者提供了二线标准治疗。 结直肠癌：西妥昔单抗 N01 注射液明确用于RAS野生型转移性结直肠癌的一线治疗，巩固了靶向治疗地位。 卵巢癌：注射用苏维西塔单抗（靶向FRα的ADC）和塞纳帕利胶囊（PARP抑制剂用于维持治疗），为卵巢癌患者提供了重要的后线治疗和维持治疗手段。 宫颈癌：苹果酸法米替尼胶囊联合免疫疗法、艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液为复发或转移性宫颈癌带来了靶向+免疫的新组合。 前列腺癌：尼拉帕利阿比特龙片（PARP抑制剂联合内分泌治疗）用于BRCA突变患者，醋酸阿比特龙片（Ⅱ）及氘恩扎鲁胺软胶囊为不同阶段的去势抵抗性前列腺癌提供了更优选择。 罕见肿瘤：芦沃美替尼片用于儿童神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤等罕见病，体现了医保对罕见病患者群体的关爱。 医保新增35种抗癌药目录 商保突破：13种天价疗法纳入，尖端科技不再遥不可及 如果说医保目录解决的是“有药可用”的问题，那么首版商业健康保险创新药品目录则旨在解决“用得起天价药”的痛点。纳入的13种疗法，大多是单价极高、但疗效显著的突破性创新药，特别是CAR-T细胞疗法和高价值靶向/免疫药物。 01 CAR-T细胞疗法：癌症治疗的“活体导弹” 本次商保目录最大亮点是纳入了多款CAR-T细胞产品，这种“天价”但可能“治愈”某些血液肿瘤的疗法，终于有了支付渠道。 阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液：用于复发难治性大B细胞淋巴瘤，为经多线治疗失败的患者带来了重生希望。 纳基奥仑赛注射液：用于成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病，填补了该领域治疗空白。 伊基奥仑赛注射液、泽沃基奥仑赛注射液：用于多发性骨髓瘤，为经多线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）后进展的患者提供了强大的新武器。 CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）作为肿瘤治疗的最前沿技术，其个性化定制特性导致高昂成本——需提取患者自身T细胞进行基因改造，再回输体内攻击癌细胞。 这类药物生产工艺复杂，涉及基因编辑、细胞培养等高精尖技术，必须在符合GMP标准的洁净实验室完成。研发周期普遍超过十年，平均投入达数十亿元。 目前无癌家园医学部急招肝癌、胃癌、卵巢癌、食管鳞癌、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤等！ 想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部400-626-9916进行初步评估！ 02 高价值靶向与免疫药物 胆道癌新突破：注射用泽尼达妥单抗是一种靶向HER2的ADC药物，用于HER2高表达的晚期胆道癌，改变了该领域缺乏靶向药的困境。 神经母细胞瘤的福音：达妥昔单抗β注射液和那西妥单抗注射液是专门用于高危或复发难治性神经母细胞瘤的免疫治疗药物，为儿童肿瘤患者家庭带来了巨大希望。 多发性骨髓瘤双靶点：埃纳妥单抗注射液（靶向BCMA和CD30）和塔奎妥单抗注射液（靶向GPRC5D和CD3），为经过多线治疗（包括抗CD38单抗）的复发难治患者提供了新的双靶点选择。 免疫“双雄”拓展：伊匹木单抗注射液（CTLA-4抑制剂）与纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）的“O+Y”组合，其适应症（恶性胸膜间皮瘤、MSI-H/dMMR结直肠癌、肝细胞癌）被纳入，强化了双免疫疗法在多种实体瘤一线的地位。 小细胞肺癌新药：注射用芦比替定为含铂化疗后进展的转移性小细胞肺癌患者提供了新的化疗机制选择。 淋巴瘤表观遗传靶点：氢溴酸他泽司他片用于EZH2突变阳性复发或难治性滤泡性淋巴瘤，开启了表观遗传靶向治疗的新篇章。 商保纳入13种抗癌药 患者如何受益？一份实用的“求生指南” 面对如此多的新选择，患者和家属该如何行动？ 01 明确判断与基因分型 现代抗癌治疗已进入“精准时代”。确诊癌症后，务必进行全面的病理检查和基因检测。例如，肺癌患者需检测EGFR、ALK、ROS1、RET、KRAS、HER2、NTRK等基因；乳腺癌患者需明确HR、HER2状态，并可能需检测PIK3CA、BRCA等基因。这是选择是否能用上、以及用哪款医保/商保目录内药物的根本依据。 目前无癌家园有多款新药临床试验正在招募中，如果您有意愿参加临床试验或对目前的治疗有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）进行病情初步评估或申请国内外专家会诊。 02 主动查询与医生深度沟通 携带检测报告与您的主治医生进行深入沟通。您可以主动询问： “医生，我的基因检测结果是XX突变，根据最新的医保/商保目录，有没有适合我的、已经纳入报销的新药或疗法？” “这个药物进入医保后，我个人大概需要承担多少费用？” “如果考虑商保目录里的CAR-T疗法，我的病情和保险条件是否符合？” 03 了解报销流程与自付比例 医保药物：在定点医院，由医生开具处方，通常可直接进行医保结算，个人仅需支付自付部分。不同地区报销比例略有差异。 商保药物：流程相对复杂。首先需确认自己购买的商业健康险产品是否覆盖了“创新药品目录”。使用时，通常需要保险公司的事先授权（预审批），在指定的特药药店或医疗机构购买和使用，然后根据保险条款进行理赔。 从”望药兴叹”到“希望可及” 2025年抗癌“双目录”的更新，是一次具有里程碑意义的医疗惠民实践。它不仅通过医保谈判让35种好药的价格“大跳水”，更通过商保机制为13种尖端疗法支付了“入场券”。这背后，是国家对人民生命健康的高度重视，是医保、商保与医药产业协同创新的成果。 对于数百万癌症家庭而言，这不仅仅是药品名单的增减，而是实实在在的生命续航机会和生存质量改善。 本文为无癌家园原创，转载需授权 参考文献 1.https://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/202512/content_7050533.htm 2.https://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/202512/P020251207694651387946.pdf 无癌家园提醒癌友们 国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。 无癌家园 抗癌资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家 热门临床试验 相关文章 Review past  ▶▶▶ 1.【实体瘤细胞疗法招募】急招宫颈癌患者！实体瘤“杀手锏”TILS细胞治疗临床试验强势来袭！ 2.【TCR-T疗法免费招募】TC-N201注射液终于启动临床啦！现正急招滑膜肉瘤等NY-ESO-1阳性实体瘤患者！ 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