Paclitaxel

TCE最近杀疯了。 不仅安斯泰来和Vir的CD3/PSMA数据和交易震撼了市场，德琪医药与优时比（UCB）的CD19/CD3交易再次为TCE续上热度，如今强生在最新ASCO GU大会上放出自家KLK2\CD3双抗Pasritamig（以下简称“Pasri”）一个爆炸性数据：在1b期中位治疗线数为3的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，Pasri联合多西他赛治疗无报告任何级别细胞因子释放综合征（CRS），并有64.7%患者实现了PSA水平降低50%或以上（PSA50），39.2%患者实现了PSA水平降低90%或以上（PSA90）。 （Zymeworks最新企业展示PPT） 如今，Pasri已经启动了2项三期临床，分别针对早线和≥2线治疗后进展的mCRPC患者。据Zymeworks/强生的口径，Pasri未来销售峰值区间在10亿-50亿美元。 说起来，50亿美金口径也算是强生的传统艺能了，但Pasri确实有这个潜力。 01 这个TCE安全性有点强 众所周知，TCE管线目前最大几个问题是安全性（CRS/ICANS）、实体瘤疗效有限、给药不便/半衰期短等。 Pasri通过锚定高组织特异性靶点（KLK2）并结合Azymetric平台特殊设计（低CD3亲和力、“2+1架构”保持细胞高选择性杀伤并显著降低细胞因子释放），在实体瘤mCRPC取得强疗效和优秀安全性的同时，可实现Q6W长周期并且门诊给药，在如今TCE大赛道上具备很强竞争力。 （Pasri介导KLK2+前列腺癌细胞的T细胞杀伤） 我们来回顾Pasri最近两次的数据来进一步验证疗效与安全性： 2025年6月在ASCO公布的单药一期数据，入组了174名治疗中位线数为4的mCRPC患者，RP2D剂量推荐为第1天3.5mg→第8天18mg→第15天静脉注射300mg→之后每六周一次，分为RP2D安全组和疗效组。 ● RP2D安全组（n=45，每三周或到六周治疗一次，100%接受过AR抑制剂、75.6%接受过紫杉醇化疗）：CRS发生率为8.9%且均为1级，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），主要常见治疗相关不良反应事件为1/2级注输相关反应，3级事件不常见（4.4%患者短暂AST/ALT及中性粒细胞减少） ● RP2D疗效组（n=33，每六周治疗一次）：PSA50应答率为42.4%，rPFS为7.9个月； 最新2月26日在ASCO GU公布的Pasri联合多西他赛一期数据，入组51名 治疗中位线数为4的mCRPC患者（100%患者接受过AR抑制剂、45%曾接受过至少一次基于紫杉烷的治疗方案）。 整体患者PSA50为64.7%，在紫杉烷初治患者中降低了75%；整体患者PSA90为39.2%，在紫杉烷初治患者中降低了53.6%。 在紫杉烷初治、仅骨转移患者亚组中，PSA50和PSA90分别达到88.2%和76.5%。而既往紫杉烷经治的患者中，观察到PSA50和PSA90应答，可测量病灶患者的ORR：非内脏病灶组28.6%（2/7），内脏病灶组6.7%（1/15）。 安全性上，联合治疗组与多西他赛单药对照组不良反应相似，其中至少10%的患者发生与Pasri相关不良事件的是疲劳和非慢性腹泻。在发生的3级或以上TRAEs中，29.4%的发生关于多西他赛，而仅有2%关于Pasri，无患者出现任何级别CRS或治疗死亡。 Pasri作为mCRPC药物，极易与其他PSMA TCE药物进行对比，跨试验进行比较来看，尽管目前看来Pasri的整体PSA50/PSA90、ORR水平不及Janux的JANX007和Vir的VIR-5500，但其在rPFS上的7.9个月与JANX007的7.3个月相近；目前TCE产品因为安全性问题影响患者的用药持续性，从而影响真实世界疗效，Pasri很机会通过良好安全性和不错的疗效抢到很大市场。 02 花样多，不如靶点干净？ 如今mCRPC领域热门开发靶点包括PSMA、B7H3、STEAP1等，其中PSMA算得上最热，核药、TCE、ADC各种形式都有，市场近来的焦点更多聚焦在TCE上。 如今新一代靶向PSMA的TCE开始设计的越来越复杂，不仅忌惮于CD3臂引起的T细胞过度活化导致的CRS/ICANS，同时还要考虑靶向肿瘤组织臂靶点准确在瘤内释放，以免引起脱靶毒性。 两款PSMA/CD3管线JANX007、VIR-5500都用了遮蔽技术，一个是仅遮蔽PSMA臂，另一个则是CD3臂和PSMA臂双遮蔽，国内目前数家TCE Biotech也采用了不同的遮蔽技术，其中基于空间位阻的遮蔽技术是一大热点、 （左为JANX007，右为VIR-5500） PSMA算是一个“干净”的靶点，其在前列腺癌细胞表面大量富集，开发治疗药物特异性较高；不过，PSMA还高表达在腮腺、下颌下腺和泪腺的上皮细胞中，所以最主要的靶毒就是口干和眼干，如果腺体受损患者会出现：唾液分泌大幅减少，患者吞咽困难、说话吃力，严重时部分患者出现口腔和味觉障碍，另还会有患者可能会出现听觉减退。在JANX007（没有遮蔽PSMA臂）最新的研究数据中，口干、味觉障碍和听觉减退的发生比例并不低。 相比较而言，KLK2在前列腺组织高度表达，在其他正常组织几乎不表达或存在极低表达，它有望给TCE前列腺癌开发药物带来更宽的安全窗，减少PSMA相关疗法出现的不良反应，这也是Pasri没有采用遮蔽技术的原因。 已有数据显示，Pasri的CRS发生率约9%（均为1级）且无ICANS和DLT，不仅显著低于JANX007的96%，甚至与双端遮蔽设计VIR‑5500的25–28%CRS发生率相比亦具优势。另外Pasri的≥3级TRAE发生率在4–5%左右，远低于多款已上市 BCMA/CD3 TCE通常的20–40%水平。 在前列腺癌TCE新药的开发中，看下来Pasri真的有点大道至简的感觉，只要你选择的靶点足够“干净”并且特异性高，可以避免很多不必要的复杂设计（设计越复杂生物机制同样也更复杂），从而提高研发成功率。 03 KLK2开发，目前一片蓝海 你不会想到强生对KLK2这个靶点多有信心，Pasri是跑的最快的管线，同时强生还开发了靶向KLK2的核药、CAR-T疗法和融合蛋白。 进度仅次于Pasri的是靶向KLK2放射性配体疗法JNJ-6420，在75例患者中ORR为18%，PSA50应答率为44%，不过该疗法安全性较差，≥3级TRAE发生率为 61.3%，且导致4例患者死亡。 目前来看全球最快的Follow就是岸迈生物的KLK2 TCE管线EM1031，虽然进度还在临床前，这条管线便是早早就达成了出海Newco交易，在2025年5月将EM1031的全球开发权利给了Juri Biosciences，总包2.1亿美金（4000万美元预付款）。 值得注意的是，尽管PSMA疗法开发较卷，KLK2靶向疗法还有很大的开发空间。Pasri的临床入组了一定比例的PSMA放射性配体疗法经治患者且仍有应答，验证了KLK2的优势在于与PSA治疗史相关性较弱（部分患者PSA低表达但KLK2高表达），未来可作为PSMA靶向治疗后的替代选择。 在目前仅有强生和岸迈生物TCE跟随者背景下，未来这个靶点可能会像B7H3、PSMA一样成为热门的BD交易靶点。 结语：在肿瘤TCE赛道，疗效固然重要，但在一个个已上市的前辈们打出了疗效标杆的背景下，如何让患者拥有更长的真实世界用药周期和更大程度还原临床疗效，绝对是一个务实的开发策略，这也是强生Pasri的独到之处。 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！