01
B7-H3的基本特征:结构、表达与调控机制
No.1
分子结构与二聚化
B7-H3是B7家族孤儿成员,是I型跨膜糖蛋白,与其他B7家族成员有20%-27%氨基酸同源性,核心功能是通过共刺激或共抑制调控免疫细胞应答,CD编号为CD276。
图1 B7家族成员及其受体
表1 B7家族的成员、受体、结构和分布
◆ 结构组成:胞外区含免疫球蛋白可变区(IgV)和恒定区(IgC)(人2对、鼠1对)、跨膜区,以及45个氨基酸组成的短胞内尾,N端含信号肽。无已知信号基序,无法启动明确信号级联。
◆ 物种差异:人B7-H3定位于15号染色体,鼠B7-H3定位于9号染色体,同源性80%、相似度93%;鼠B7-H3晶体为特殊二聚体结构,IgV域连接段为非经典FG环构象。
◆异构体类型:
①4Ig-B7-H3(人类主要形式):534个氨基酸,含两对IgV-IgC结构,为主要形式,与肿瘤免疫逃逸密切相关,仅通过结合受体发挥免疫功能。
②2Ig-B7-H3:306个氨基酸,结构为单对IgV-IgC,目前无证据表明参与人类肿瘤免疫。
图2 B7-H3的遗传背景和分子结构
No.2
表达形式与亚细胞定位
B7-H3以多种形式存在并分布于不同亚细胞区域,参与生理和病理过程:
◆ 三种主要表达形式:
①膜结合型:表达于肿瘤细胞、抗原呈递细胞(APCs)、免疫细胞表面,也存在于细胞质囊泡和细胞核中,是其发挥免疫调控和肿瘤相关功能的主要形式。
②可溶性型:通过膜结合型的胞外域酶解脱落或可变剪接产生,存在于血浆中,主要由单核细胞、单核细胞衍生树突状细胞、活化T淋巴细胞分泌。
③外泌体相关型:肿瘤细胞和免疫细胞分泌的外泌体中含B7-H3,可通过信号通路调控肿瘤进展。
◆ 亚细胞定位的功能意义:
①核B7-H3:在30%结直肠癌病例中检出,与患者不良总体生存率相关,是结直肠癌进展的有价值预后标志物。
②外泌体B7-H3:结直肠癌中通过AKT1/mTOR/VEGFA通路促进血管生成和转移;神经母细胞瘤中影响外泌体的产生和包装,推动肿瘤进展。
◆ 肿瘤内/间差异:同一癌种不同患者及同一肿瘤内部表达存在异质性;亚细胞定位影响功能(如NSCLC中主要定位于细胞膜/细胞质,结直肠癌中定位于细胞核/肿瘤血管)。
◆ 分布特征
①正常组织:mRNA广泛表达于各组织器官,但蛋白水平极低,眼和肌肉组织中无蛋白表达;非免疫细胞(成纤维细胞、成骨细胞)表面可有少量表达,免疫细胞表面表达需诱导。
②肿瘤组织:蛋白广泛高表达,与肿瘤进展、不良预后密切相关,且在肿瘤微环境中通过多种机制参与免疫逃逸。
图3 人体中B7-H3的分布与表达
No.3
表达调控机制
B7-H3的表达受多层级调控,且肿瘤细胞与正常细胞存在调控差异:
◆ 细胞内在调控(DNA至蛋白水平):
①转录水平:转录因子SP1直接结合CD276启动子增强转录;肿瘤微环境缺氧稳定HIF-1α,上调CD276表达;JAK/STAT通路下游的STAT3在肿瘤中频繁激活,促进CD276转录。
②表观遗传水平:组蛋白乳酸化可上调肿瘤细胞B7-H3表达,抑制肿瘤浸润CD8+T细胞功能;IDH突变低级别胶质瘤中,CD276启动子甲基化与B7-H3表达降低相关。
③miRNA调控:miR-29家族(miR-29a/b/c)、miR-214、miR-124等直接结合CD276的3'UTR,抑制其表达;TGF-β1可通过上调miR-155、抑制miR-143,间接促进B7-H3表达(结直肠癌)。
④lncRNA激活:lncRNANEAT1、LINC01123、NUTM2A-AS1通过“海绵吸附”miRNA,解除其对B7-H3的抑制,上调表达。
◆ 翻译后修饰
①m6A修饰:PRMT5介导ALKBH5甲基化,稳定B7-H3mRNA(结直肠癌)。
②泛素化修饰:UBE2T通过泛素化CDC24,间接上调B7-H3(三阴性乳腺癌脑转移)。
③组蛋白乳酸化:肿瘤细胞内乳酸通过组蛋白乳酸化促进B7-H3表达,抑制CD8+T细胞功能。
◆ 信号通路与转录因子调控:
①核心通路:PI3K/AKT/mTOR(ILT4激活)、mTORC1/YY2(磷酸化转录因子YY2)、JAK2/STAT3、p38/MAPK-eIF4E通路,均正向调控B7-H3表达。
②转录因子:ELK-1(肺腺癌)、SP1(PTEN/TP53缺陷型前列腺癌)、CEBPB(结直肠癌)直接结合CD276启动子,增强转录活性。
③细胞因子诱导:TGF-β1、IL-6、IFN-γ等可通过SMAD3/4、STAT3等下游分子,上调B7-H3表达。
图4 B7-H3转录后及翻译后调控机制
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02
B7-H3的核心功能
B7-H3的核心功能围绕免疫调控、代谢调节两大维度展开,同时其糖基化修饰是功能实现的关键支撑,具体如下:
No.1
免疫调节机制(双向调控,以共抑制为主)
◆ 对T细胞的调控:
①共抑制作用(主流):直接抑制CD4+/CD8+T细胞增殖,减少IL-2、IFN-γ、颗粒酶B分泌,下调NF-κB、NFAT、AP-1信号通路;卵巢癌中与TNF-α+IFN-γ+CD8+T细胞数量负相关,介导PD-1抑制剂耐药。
②共刺激作用(特定场景):结合受体TLT-2(髓系细胞样转录本2),可促进CD8+T细胞细胞毒性和IFN-γ产生,小鼠结直肠癌模型中腺病毒介导B7-H3表达可缩小肿瘤体积。
◆ 对NK细胞的调控:直接抑制NK细胞细胞毒性,通过Myc/miR-29c/B7-H3反馈环、CXCL1-CXCR2-NETs通路(食管鳞癌)或下调ULBP2(NKG2D配体),削弱NK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。在神经母细胞瘤中,miR-29家族可靶向降解B7-H3mRNA,恢复NK细胞激活效率。
◆ 对巨噬细胞的调控:
①诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)从M1型(抗肿瘤)向M2型(免疫抑制)极化,通过CCL2-CCR2轴(卵巢癌)、NF-κB-HIF-1α通路(肺癌)增强免疫抑制。
②增强巨噬细胞抗凋亡能力,促进其在肿瘤微环境(TME)中聚集,进一步强化免疫抑制网络。
◆ 对其他免疫细胞的调控:
①Treg细胞:肾透明细胞癌中B7-H3表达与FOXP3+Treg密度正相关;乳腺癌CAF-S1亚群通过B7-H3促进T细胞向CD25+FOXP3+Treg分化。
②MDSCs:头颈部鳞癌中B7-H3与CD11b+CD33+MDSCs标志物正相关,敲除B7-H3可减少80%的PMN-MDSC群体,解除免疫抑制。
图5 B7-H3的免疫功能
No.2
非免疫促瘤机制:直接促进肿瘤进展
◆ 促进肿瘤进展
①驱动肿瘤增殖:激活ERK、PI3K、STAT3等致癌通路,抑制凋亡(下调CDK4、CDK6、cyclin-D1),上调增殖标志物磷酸化AKT,导致细胞周期异常。
②促进肿瘤迁移与侵袭:通过JAK2/STAT3/Slug、PI3K/AKT、p38/ERK等通路,上调MMP-2、波形蛋白、N-钙粘蛋白等EMT标志物,下调E-钙粘蛋白,诱导上皮-间质转化(EMT),参与肿瘤细胞增殖、转移过程。通过调控肿瘤微环境的免疫抑制状态,为肿瘤生长创造有利条件。
◆ 介导代谢紊乱:
①糖代谢:通过上调己糖激酶2(HK2)、稳定HIF-1α等,促进肿瘤细胞有氧糖酵解(Warburg效应),提升能量供给。
②脂代谢:通过SREBP1/FASN通路促进脂质合成,推动肺癌进展。
③谷胱甘肽代谢:胃癌中通过AKT/Nrf2通路调控GSH代谢,增强肿瘤干性。
◆ 促进血管生成
①直接诱导:通过NF-κB/VEGFA(结直肠癌)、Ang/Tie-2(肾透明细胞癌)通路,促进血管内皮细胞管形成。
②间接调控:脑转移瘤中,肿瘤血管内皮高表达B7-H3,阻断后可降低血脑屏障通透性,抑制转移灶血供。
◆ 诱导治疗耐药:
①化疗耐药:乳腺癌中通过激活Jak2/Stat3通路上调抗凋亡蛋白,驱动紫杉醇耐药;卵巢癌中激活PI3K/AKT/BCL-2通路,降低化疗敏感性;黑色素瘤中通过p38MAPK通路增强对达卡巴嗪、顺铂的耐药性。
②放疗耐药:下调LC3、Atg5、Beclin-1等自噬相关蛋白,抑制细胞自噬;胃癌中通过抑制细胞凋亡和DNA双链断裂修复,增强放疗抵抗。
③免疫治疗耐药:抑制CD8+T细胞功能,介导PD-1/PD-L1抑制剂耐药(卵巢癌、黑色素瘤);通过histone-lactylation增强自身转录,维持“冷肿瘤”表型。
◆ 抗凋亡与干细胞干性维持:上调Bcl-2、Bcl-XL等抗凋亡蛋白,抑制肿瘤细胞凋亡;通过MVP-MEK通路增强肿瘤干细胞富集,提升肿瘤复发能力。
图6 B7-H3的非免疫功能
表2 B7-H3在塑造肿瘤免疫格局中的作用
No.3
糖基化依赖的功能调控
◆ 保障蛋白稳定性:N-糖基化(尤其是人类N91/N309、N104/N322位点)是B7-H3正确折叠、贩运及避免内质网降解的关键,非糖基化形式周转更快、稳定性显著降低。
◆ 介导免疫抑制:糖基化(尤其是FUT8酶介导的核心岩藻糖基化)是B7-H3发挥免疫抑制作用的必要条件,可增强肿瘤细胞免疫逃逸能力。
◆ 可靶向干预:针对糖基化位点的单抗(如Ab-82)、FUT8抑制剂(如2F-Fuc、FDW028)可阻断糖基化,促进B7-H3降解并激活T细胞,增强抗肿瘤效果。
No.4
非癌症领域的作用
◆ 移植免疫:肝移植受者高表达与急性排斥风险增加相关;造血干细胞移植中清除B7-H3反应性T细胞可降低移植物抗宿主病(GVHD)发生率。
◆ 代谢疾病:高表达于人类脂肪细胞前体,敲除后导致脂质积累异常,小鼠自发肥胖并出现脂肪组织炎症,参与脂肪稳态和能量平衡调控。
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03
靶向B7-H3的治疗策略
B7-H3(CD276)作为免疫检查点分子和肿瘤相关抗原,因在多数实体瘤高表达、正常组织低表达的特性,成为抗肿瘤治疗的核心靶点。目前靶向B7-H3的治疗策略已覆盖抗体-药物偶联物(ADCs)、CAR免疫细胞疗法、T细胞衔接器/多特异性抗体等方向,部分疗法已进入晚期临床试验,且中国原研药物在该领域展现出国际竞争力。以下结合综述文献与最新临床进展,分维度解析其研发格局。
图7 B7-H3/CD276的免疫与非免疫作用、阻断效果及其靶向方法
No.1
抗体-药物偶联物:进展最快的靶向策略
ADCs通过“抗体靶向+毒素有效载荷释放”实现精准杀伤,同时兼具免疫检查点阻断和抗体依赖的细胞毒性(ADCC)效应,是当前B7-H3靶向治疗中进展最快、临床数据最丰富的方向。
图8 B7-H3的抗体-药物偶联物(ADCs)
◆ 核心药物与设计
①Ifinatamab-deruxtecan(I-DXd):载荷拓扑异构酶I抑制剂DXd,旁观者效应显著,对GBM、神经母细胞瘤细胞的IC50<1nM。
②Vobramitamab-duocarmazine(MGC018):载荷杜卡霉素,对B7-H3阳性神经母细胞瘤、前列腺癌细胞的抑瘤率达90%,无交叉反应。
③HS-20093:新型连接子+拓扑异构酶I抑制剂,SCLC模型中部分缓解率77.87%,无剂量限制性毒性(DLT)。
◆ 协同效应探索:双载荷ADC(细胞毒性+免疫激活剂):在三阴性乳腺癌模型中,兼具直接杀伤和T细胞浸润增强作用,抑瘤率超85%。
◆ 临床试验
表3 针对B7-H3的ADC疗法临床试验正在进行
No.2
CAR免疫细胞疗法:实体瘤治疗的潜力方向
CAR免疫细胞(以CAR-T为主,辅以CAR-NK、CAR-γδT)通过基因工程改造,可精准识别B7-H3阳性肿瘤细胞,目前聚焦脑/CNS肿瘤、儿科实体瘤等难治性领域,临床前创新设计不断,临床试验以安全性验证为核心。
图9 靶向B7-H3的嵌合抗原受体(CAR)T细胞
◆ 核心设计与机制优化
①双特异性CAR-T:靶向B7-H3与GPC2、FGFR4等靶点组合,克服单一靶点逃逸,对神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤模型的抑瘤率达85%以上。
②功能增强修饰:嵌入IL-7Ra信号域、CXCR2趋化因子受体,提升肿瘤归巢效率和持久性;整合诱导型caspase-9(iC9)自杀基因,降低脱靶毒性。
③局部递送策略:脑室内、瘤内输注用于中枢神经系统(CNS)肿瘤,减少全身不良反应,增强颅内肿瘤浸润。
◆ 关键疗效数据
①胶质母细胞瘤(GBM)模型:CAR-T联合溶瘤病毒(oAD-IL7)可使CD8+T细胞浸润增加3倍,M2型巨噬细胞向M1型转化,肿瘤体积缩小70%。
②神经母细胞瘤模型:双靶点CAR-T(B7-H3/GPC2)对单一靶点缺失的肿瘤仍有杀伤活性,小鼠生存期延长50%以上。
◆ 临床试验:
表4 针对B7-H3的CAR-T细胞疗法正在进行临床试验
No.3
单克隆抗体(mAbs)
◆ 核心药物与机制
①Enoblituzumab(MGA271):Fc段工程化增强CD16A结合,ADCC效应提升2倍,在膀胱癌、肾癌模型中抑制肿瘤生长40%-60%。
②Omburtamab(8H9):结合B7-H3的FG环,介导放射性核素靶向递送,对CNS肿瘤的靶向性达90%以上。
◆ 联合效应:与PD-1抑制剂联用可将“冷肿瘤”转为“热肿瘤”,CD8+T细胞浸润增加3倍。
◆ 临床试验
No.4
双特异性抗体(BsAbs)
◆ 核心设计与机制
①B7-H3×CD3BiTE:脂质纳米粒(LNP)递送mRNA编码,在黑色素瘤模型中激活旁观者T细胞,转移灶减少80%。
②B7-H3×CD28(XmAb808):协同PD-1抑制剂,T细胞激活效率提升2倍,减少系统毒性。
③B7-H3×4-1BB:选择性激活肿瘤内CD8+TILs,与PD-1联用ORR提升至75%(单药40%)。
◆ 双靶点协同:GD2×B7-H3BisAb降低GD2靶向治疗的神经毒性,对神经母细胞瘤的选择性杀伤率达95%。
◆ 临床试验
No.5
放射免疫治疗(RIT)
◆ 临床前研究
①核心药物与靶向性:131I-omburtamab、212Pb标记抗体,对CNS肿瘤、腹膜肿瘤的肿瘤/正常组织摄取比>10:1,局部辐射剂量提升3倍。
②免疫重塑效应:131I-omburtamab可诱导M2巨噬细胞向M1转化,CD4+/CD8+T细胞浸润增加2倍。
◆ 临床试验
No.6
联合治疗策略
◆ 临床前探索
①ADC+BiTE:ICAM-1-ADC联合B7-H3×CD3-BiTE,三阴性乳腺癌模型中肺转移灶减少90%,MDSCs比例降低50%。
②CAR-T+放疗:B7-H3-CAR-T联合放疗,脊索瘤模型中清除放射抵抗性干细胞,抑瘤率达85%。
③双靶点CAR-T:B7-H3/FGFR4-CAR-T,横纹肌肉瘤模型中ORR较单靶点提升30%。
◆ 临床试验
表5 已完成针对B7-H3的临床试验
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04
B7-H3在不同癌症中的特异性研究进展
No.1
黑色素瘤
◆ 核心功能:促进肿瘤生长、化疗耐药,与疾病进展及不良预后相关。
◆ 表达特征
①原发性和转移性病灶中均高表达,mRNA水平随疾病分期升高而显著增加,与肿瘤纤维化、低肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)浸润的“装甲冷肿瘤”表型密切相关。
②基于TCGA、GEPIA等公共数据集及免疫组化(IHC)验证,蛋白表达在转移灶中显著高于原发灶。
◆ 关键机制
①免疫抑制:抑制CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒性,减少IFN-γ、颗粒酶B分泌,介导对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药。
②促转移与增殖:通过STAT3通路上调MMP2,增强肿瘤迁移和侵袭能力;激活MAPK/AKT/mTOR通路,促进肿瘤干细胞增殖。
③耐药机制:下调DUSP10介导p38-MAPK激活,增强对达卡巴嗪(DTIC)、MEK抑制剂等的耐药性;激活MAPK/AKT/mTOR通路,降低化疗敏感性。
◆ 临床关联与治疗潜力
①黑色素瘤中B7-H3-mRNA水平显著高于正常皮肤、良性痣,且随癌症分期升高而增加,高表达预示缩短的疾病特异性生存期(DSS),是独立不良预后标志物。敲低B7-H3可恢复癌细胞对化疗药物的敏感性。
②靶向策略:B7-H3-CAR-T(含iC9自杀基因)在小鼠模型中减少肝转移;B7-H3×CD3-BiTE的mRNA-脂质纳米粒(LNP)疗法显著缩小肿瘤;ADC药物Vobramitamab-duocarmazine对B7-H3阳性细胞有特异性杀伤作用。
No.2
脑肿瘤(重点研究领域)
◆ 胶质瘤
①表达特征:4Ig-B7-H3为主要异构体,3Ig型罕见;2Ig型主要存在于高度恶性肿瘤,脑脊液(CSF)和肿瘤组织中表达水平与肿瘤分级、IDH突变状态相关,IDH野生型胶质瘤表达更高。
②核心机制:通过JAK2/STAT3/Slug通路上调MMP-2/-9、下调E-钙粘蛋白,促进上皮-间质转化(EMT);抑制T细胞抗瘤活性,塑造免疫抑制微环境。
③临床潜力:131I标记B7-H3抗体可将“冷肿瘤”转为“热肿瘤”,增加CD4+/CD8+T细胞浸润;CAR-T联合溶瘤病毒(oAD-IL7)提升颅内肿瘤杀伤效率。
◆ 胶质母细胞瘤(GBM)
①表达特征:4Ig-B7-H3为特异性异构体(非癌性脑组织中仅表达2Ig型),与胶质瘤干细胞(GSC)相关基因、Myc表达正相关。
②核心机制:激活Myc通路促进肿瘤增殖;通过NF-κB-HIF-1α轴增强巨噬细胞抗凋亡能力,促进其肿瘤浸润。
③临床潜力:PhaseI试验(NCT04077866)评估B7-H3CAR-T安全性,局部给药(颅内/脑室内)耐受性良好;MMAE载荷ADC在小鼠模型中选择性富集于肿瘤组织,强效杀伤肿瘤细胞。
◆ 弥漫性内生性桥脑胶质瘤(DIPG)
①表达特征:蛋白质组学分析证实高表达,9例患者标本均显示中度至强阳性IHC染色,但仅1例患者肿瘤细胞阳性率超50%。
②核心机制:未完全明确,推测通过抑制T细胞浸润、诱导M2型巨噬细胞极化塑造免疫抑制微环境。
③临床潜力:BrainChild-03试验(NCT04185038)显示,反复局部输注B7-H3CAR-T患者耐受性良好,小鼠模型中显著延长生存期。
◆ 神经母细胞瘤(NB)
①表达特征:95%与GPC2共表达,高表达与晚期分期、不良预后正相关,血清可溶性B7-H3(sB7-H3)水平可作为疾病进展标志物。
②核心机制:通过Stat3/c-Met通路增强葡萄糖代谢;抑制NK细胞激活,减少肿瘤细胞凋亡;lncRNA-NUTM2A-AS1抑制B7-H3降解,介导顺铂耐药。
③临床潜力:双靶点CAR-T(B7-H3/GPC2)可克服单一靶点逃逸;ADC药物m276-SL-PBD、Vobramitamab-duocarmazine在临床前模型中延缓肿瘤生长。
◆ 髓母细胞瘤(MB)
①表达特征:96%病例表达B7-H3,71%病例阳性细胞占比超25%,高表达与γδT细胞、CD3+T细胞浸润减少相关。
②核心机制:促进外泌体分泌,外泌体富含JAK/STAT、血管生成相关分子,诱导肿瘤血管生成和转移;EZH2靶向治疗可下调B7-H3表达,降低肿瘤细胞活力。
③临床潜力:αB7-H3-αCD3化学自组装纳米环(CSANs)可穿越血脑屏障,激活T细胞杀伤肿瘤细胞。
◆ 颅咽管瘤(CP)
①表达特征:132例标本均呈B7-H3阳性,高表达与更差生存期、低T细胞浸润、高IBA1+巨噬细胞密度相关。
②核心机制:通过诱导M2型巨噬细胞极化,抑制T细胞浸润,促进肿瘤侵袭。
③临床潜力:B7-H3-BiTE抗体可抑制CP细胞增殖并诱导裂解;ADC在3D类器官模型中展现强效肿瘤抑制作用。
No.3
乳腺癌
◆ 核心功能:促进肿瘤增殖、脑转移及化疗耐药,与肿瘤免疫浸润特征相关。
◆ 表达特征
①不同亚型表达率差异显著:导管原位癌(DCIS)73.4%,浸润性导管癌/小叶癌90.6%;三阴性乳腺癌(TNBC)中基质细胞和肿瘤细胞均高表达,呈“高B7-H3+低PD-L1”的“冷肿瘤”表型。
②脑转移灶中B7-H3表达率达90%,与增殖标志物Ki67正相关。
◆ 核心机制
①免疫抑制:抑制CD4+/CD8+T细胞增殖,减少IFN-γ分泌;肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)高表达B7-H3,促进血管生成并抑制T细胞浸润。
②促转移与耐药:通过Raf/MEK/ERK通路促进肺转移;激活JAK2/STAT3通路,降低对紫杉醇、mTOR抑制剂的敏感性;FUT8介导的异常N-糖基化稳定B7-H3,增强免疫抑制。
③免疫特征:在三阴性乳腺癌(TNBC)中,高表达于“Cold&Armored”肿瘤(低TILs、高胶原沉积),与胶原含量、免疫细胞浸润度相关。
④干细胞干性:通过MVP-MEK通路增强肿瘤干细胞富集,提升肿瘤侵袭性。
◆ 临床关联
①90%乳腺癌脑转移病例中检测到B7-H3表达,其表达与增殖标志物Ki67呈正相关,与高肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)相关。
②TNBC组织中B7-H3表达水平高于其他亚型,与肿瘤恶性程度密切相关。
No.4
前列腺癌
◆ 核心功能:促进肿瘤生长、免疫抑制及转移,是PTEN/TP53缺陷型前列腺癌的关键免疫靶点。
◆ 表达特征:癌组织中表达显著高于良性前列腺组织,93%去势抵抗前列腺癌(CRPC)、97%激素敏感前列腺癌(HSPC)病例阳性;与ATM、BRCA2等DNA修复基因缺陷、ERG和雄激素受体(AR)高表达相关。
◆ 关键机制
①免疫抑制:PTEN/TP53缺陷激活转录因子Sp1,上调B7-H3表达,抑制T/NK细胞功能;B7-H3mRNA与FOXP3+Treg密度正相关。
②转移调控:B7-H3-siRNA可抑制PC-3细胞的纤连蛋白黏附,减少癌细胞转移;与ETS相关基因(ERG)表达正相关,与DNA修复基因表达负相关。
③调控通路:雄激素受体可抑制B7-H3表达,转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)中B7-H3表达显著高于原发前列腺癌。
④耐药与进展:AR在ADT早期负调控B7-H3,晚期正相关促进CRPC进展;miR-187下调B7-H3,抑制JAK3-STAT3-Slug通路,减少肿瘤侵袭。
⑤诊断价值:B7-H3靶向荧光探针(Ab_B7-H3-800CW)可精准定位手术中肿瘤病灶及转移淋巴结。
◆ 临床关联
①2111例前列腺癌样本分析显示,B7-H3基因表达位列前19%;可通过外泌体(EVs)液体活检检测,反映表达动态并指导治疗。
②几乎所有前列腺癌患者(包括神经内分泌分化亚型)均表达B7-H3,是潜在治疗靶点。
③ADC药物DS-7300a在CRPC/NEPC小鼠模型中缩小肿瘤;B7-H3CAR-T对PC3/LNCaP细胞有强效细胞毒性。
No.5
胃癌
◆ 核心功能:影响患者预后,增强肿瘤干细胞干性,抑制免疫应答并促进抗凋亡。
◆ 关键机制
①干细胞干性:通过AKT/pAKT/Nrf2通路调控谷胱甘肽代谢,提升胃癌细胞干性。
②免疫抑制:基质细胞B7-H3表达与肿瘤内CD8+T细胞密度负相关,抑制T细胞免疫功能。
③抗凋亡:激活PI3K/AKT通路,上调抗凋亡蛋白;通过E7/Rb通路调控PARP-1、Caspase-8等凋亡相关蛋白。
◆ 临床关联
①102例胃癌样本分析显示,B7-H3表达与患者年龄、性别、淋巴转移等无关,但与预后及生存时间显著相关。
②胃癌间质干细胞可通过调控B7-H3促进肿瘤糖酵解和化疗耐药,为靶向治疗提供新方向。
No.6
肺癌
◆ 核心功能:促进淋巴转移、EMT、抗凋亡及免疫抑制,与不良预后相关。
◆ 非小细胞肺癌(NSCLC)
①表达特征:32%-80.4%病例表达B7-H3(不同队列差异),血清和胸腔积液中可检测,水平与TNM分期、淋巴转移正相关;与PD-L1、B7-H4共表达率低,提示独立免疫逃逸通路。
②核心机制:通过PI3K/AKT/SIRT1通路促进EMT;巨噬细胞表面B7-H3通过NF-κB-HIF-1α通路抑制自身凋亡,增强肿瘤浸润;circRNAhsa_circ_0000896海绵吸附miR-15a-5p,上调B7-H3表达。
③临床关联:高表达与较差组织学分化、晚期分期相关,但对总生存期(OS)的影响仍存争议(Meta分析未证实显著关联)。
◆ 小细胞肺癌(SCLC)
①表达特征:60%以上病例阳性,表达率显著高于PD-L1(7%-13%),与肿瘤大小正相关,高表达预示缩短的OS。
②核心机制:作为主要免疫逃逸靶点,介导对PD-1抑制剂的原发性耐药;激活糖酵解通路,增强肿瘤细胞缺氧适应能力。
③临床潜力:ADC药物Ifinatamab-deruxtecan(I-DXd)进入PhaseIII试验(NCT06203210),为复发SCLC核心治疗方向。
No.7
宫颈癌
◆ 表达特征:宫颈鳞癌中73%病例阳性,透明细胞癌仅16%阳性;肿瘤细胞和stromal细胞均有表达,高表达与晚期分期、较大肿瘤体积、缩短的OS相关,血清B7-H3水平显著升高。
◆ 核心机制
①免疫抑制:通过p-JAK2/STAT3通路增加IL-10、TGF-β分泌,塑造免疫抑制微环境。
②促癌功能:增强宫颈癌细胞干细胞干性,介导顺铂耐药;miR-199a直接靶向B7-H3mRNA,其低表达可通过AKT/mTOR通路促进肿瘤增殖、迁移。
◆ 临床潜力:B7-H3可作为宫颈鳞癌特异性预后标志物,靶向其的CAR-T疗法在临床前模型中抑制肿瘤生长。
No.8
卵巢癌
◆ 表达特征:93%病例表达B7-H3,高表达与患者年龄(>60岁)、肿瘤侵袭性、高转移风险正相关;血清sB7-H3≥11.6ng/mL时,患者OS显著缩短。
◆ 核心机制
①免疫抑制:通过CCL2-CCR2轴诱导M2型巨噬细胞极化,抑制CD8+T细胞和NK细胞功能;GOLM1调控B7-H3分泌,可溶性B7-H3进一步增强免疫抑制。
②促血管生成:诱导VEGF表达,促进肿瘤血管内皮细胞管形成,增强肿瘤营养供应。
③耐药机制:激活PI3K/AKT/BCL-2通路,降低化疗敏感性;miR-29c可通过下调B7-H3恢复NK细胞活性。
◆ 临床潜力:miR-29c模拟物在小鼠模型中改善生存;双特异性抗体(B7-H3×CD3)临床前验证有效。
No.9
肾细胞癌(RCC)
◆ 表达特征:透明细胞RCC(ccRCC)中96.9%呈膜表达,79.1%呈胞质表达;肿瘤血管内皮中54%病例高表达,与肿瘤分级、TNM分期、微血管密度(MVD)正相关;男性患者表达高于女性。
◆ 核心机制
①免疫抑制:高表达与FOXP3+Treg浸润、T细胞耗竭评分正相关,通过TNF、IL-2、NF-κB通路缺陷削弱免疫应答。
②促转移与耐药:与纤连蛋白结合激活PI3K/AKT/p38通路,促进EMT;下调B7-H3可增强对阿昔替尼的敏感性。
③血管生成:与Tie-2共表达,通过Ang/Tie-2通路促进肿瘤血管生成。
◆ 临床关联:高表达预示较差OS、DSS;nivolumab治疗患者中,B7-H3高表达与更短OS、PFS相关,可作为免疫治疗疗效预测标志物。
No.10
膀胱癌与尿路上皮癌(UCC)
◆ 表达特征:膀胱癌细胞中表达显著高于非肿瘤组织,非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)中47%患者血清sB7-H3升高;上尿路上皮癌(UTUC)中13%病例IHC阳性,与高分级、高T分期、淋巴转移相关。
◆ 核心机制
①免疫抑制:与CD163+TAM浸润正相关,增强免疫抑制。
②促侵袭:通过PI3K/Akt/STAT3通路上调MMP2/9,促进肿瘤侵袭、迁移;高表达与化疗耐药相关(B7-H3低表达组新辅助化疗pCR率更高)。
◆ 临床潜力:血清sB7-H3可作为NMIBC复发和PFS的预后标志物;B7-H3CAR-T在小鼠模型中减少肿瘤体积。
No.11
头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)
◆ 表达存在争议:部分队列中与PD-L1表达相当,部分队列呈显著高表达;HPV阴性HNSCC中高表达与改善的生存期相关(提示亚型特异性功能);口腔舌鳞癌中,仅免疫“热肿瘤”亚组高表达与较差生存期相关。
◆ 核心机制
①免疫抑制:通过LINC01123/miR-214-3p轴上调B7-H3,抑制CD8+T细胞激活;促进MDSCs、TAMs浸润。
②促癌功能:异常糖基化增强B7-H3与DC-SIGN/Langerin结合,重塑免疫微环境;激活PI3K/Akt/mTOR通路诱导有氧糖酵解,促进肿瘤生长;癌症干细胞高表达B7-H3,介导免疫逃逸。
◆ 临床潜力:双特异性ADC(B7-H3×PD-L1)载荷auristatin-E,在喉鳞癌模型中诱导免疫原性细胞死亡(ICD);B7-H3×CD3BiTE可增强TIL浸润。
No.12
急性髓系白血病(AML)
◆ 核心功能:影响患者预后,抑制NK细胞介导的杀伤作用,参与免疫逃逸。
◆ 关键机制
①免疫抑制:高表达B7-H3可抑制NK细胞活性,减少AML细胞凋亡;Fc优化的抗B7-H3抗体可激活NK细胞,诱导AML细胞死亡。
◆ 临床关联
①77例AML样本分析显示,低B7-H3表达患者OS显著优于高表达患者,可作为预后标志物。
②68例AML样本中,靶向B7-H3的免疫治疗药物可有效诱导NK细胞激活,为复发/难治性AML提供治疗方向。
No.13
其他癌症
◆ 胰腺癌
①功能:促进肿瘤侵袭、转移及血管生成,通过TLR4/NF-κB通路促进VEGF分泌。
②临床关联:胰腺癌组织中B7-H3表达显著高于正常胰腺组织,高表达与不良预后及治疗难度增加相关。
◆ 上皮样间皮瘤
①功能:参与糖酵解调控,促进ATP生成,驱动肿瘤代谢重编程。
②临床关联:高B7-H3-mRNA表达与患者不良预后密切相关,是潜在的诊断和治疗靶点。
◆ 子宫内膜癌
①功能:抑制T细胞浸润,参与免疫逃逸。
②临床关联:B7-H3表达与肿瘤内T细胞密度负相关,高表达者OS和无病生存期(DFS)显著缩短。
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参考文献
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