Paclitaxel

“ 点击蓝字 关注我们 北京大学夏青团队应用tRNA不仅“修复”还能“增强”p53功能，联合化疗实现肿瘤近乎完全消退 PPS  在精准肿瘤学的版图中，癌基因与抑癌基因的治疗逻辑截然不同。前者可以通过小分子抑制剂或降解剂直接“关掉”异常蛋白，后者却需要“重建”一个功能蛋白——尤其是无义突变，它在翻译层面提前终止蛋白合成，产生截短的、功能缺失的产物。全球每年约有100万新发癌症患者携带 TP53 无义突变，与不良预后和更高恶性程度密切相关，但长期以来被视为“不可成药”。 2026年10月23日，北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室夏青教授团队在Nature Communications在线发表题为“Suppressor tRNAs restore functionally enhanced tumour suppressor protein to induce tumour regression”的研究论文。该研究系统性地开发了基于抑制性tRNA（sup-tRNA）的无义突变通读策略，不仅恢复了全长p53蛋白表达，还通过精确掺入特定氨基酸产生了功能增强型p53变体；在多种小鼠肿瘤模型中，sup-tRNA单药疗效超越白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX），联合用药使肿瘤体积最多缩小93%，接近完全消退。 一、问题的提出：抑癌基因无义突变为何难治？ 与可直接抑制或降解异常蛋白的癌基因靶向疗法不同，抑癌基因突变的挽救需要恢复功能性蛋白，而用单一药物恢复异质性截短蛋白的功能极为困难。作者首先基于COSMIC和IntOGen数据库分析了抑癌基因突变类型与癌症驱动能力的关系，提出假说：无义突变最常导致功能完全丧失，错义突变可能完全或部分丧失功能，同义突变则影响较小——这解释了不同突变类型与驱动能力的相关性。 由此，研究团队将sup-tRNA疗法的核心拆解为两个维度：(i) 通读效率，决定全长蛋白恢复的量；(ii) 掺入氨基酸的结构与功能影响，决定恢复蛋白的功能质量。当掺入氨基酸对p53天然构象扰动较小时，高效率sup-tRNA效果更优；当通读效率相近时，氨基酸身份成为功能恢复的主要决定因素。 二、三层次策略：primary / super / superb-sup-tRNA 基于上述框架，作者将策略细分为三类：（1）primary-sup-tRNA：将无义突变恢复为野生型氨基酸，适用于精氨酸、谷氨酰胺等具有高活性tRNA^Arg UGA、tRNA^Gln UAG的位点；（2）super-tRNA：针对约43%无法用对应tRNA高效通读的 TP53 无义突变，改用高效率sup-tRNA将无义突变转换为中性错义突变；（3）superb-tRNA：更进一步，刻意将S121*、H214*、Q144*恢复为已知凋亡活性更强的变体（S121F、H214Q、Q144R），产生功能增强的p53。 实验结果支持这一分层设计。以 TP53 W146*为例，tRNAArg UGA较tRNATrp UGA将恢复蛋白表达提高5.7倍、转录功能提高27倍。而superb-tRNA策略产生的增强型p53，抑瘤效果全面优于恢复野生型p53，克隆面积最多减少82%。 与此同时，作者划出了明确的安全红线：应避免使用将无义突变恢复为有害错义突变的"lower-sup-tRNA"。实验中，用tRNAArgUGA通读G266*、tRNAGlnUAG通读Y234*虽恢复了蛋白表达，却无法恢复功能——因为产生的是致病性变体（G266R、Y234Q），而九种计算算法均能准确识别这些有害变体。 三、计算模型：为每个无义位点配“用药说明书” 面对数百种不同的无义突变位点，如何为患者选择最合适的sup-tRNA？研究团队对TP53、RB1、PTEN、APC 四个核心抑癌基因中的715个非精氨酸/非谷氨酰胺无义突变进行了计算机饱和突变，生成122,265条致病性预测，并公开发布了“super-tRNA手册”，为每个无义位点提供所有可能氨基酸替换的致病性热图及最优sup-tRNA选择建议。值得注意的是，单一super-tRNA理论上可治疗10种不同氨基酸类型的无义突变，有望显著降低药物开发成本。 四、内源突变验证与体内疗效 在携带内源性TP53 无义突变的Calu-6和Caco-2细胞中，sup-tRNA显著恢复全长p53蛋白及下游CDKN1A表达，效果优于传统通读药物G418。机制上，sup-tRNA还能阻止携带无义突变的TP53 mRNA被NMD降解。在 p53-null的NCI-H1299细胞中，sup-tRNA仅在存在靶向无义突变时发挥抑瘤作用，证实其作用具有突变特异性。 体内实验中，团队采用脂质纳米颗粒（LNP）递送sup-tRNA。在与化疗的正面比较中，sup-tRNA单药在Calu-6模型中使肿瘤体积减少79%、瘤重减少75%，与Nab-PTX相当甚至更优；两者联合实现接近完全的肿瘤消退，全长p53表达提升4.7倍，未观察到相关毒性。组织学证实疗效源于p53功能的真实恢复。 五、局限与展望 作者在讨论中坦率指出该策略的局限：概念验证阶段采用的瘤内注射在临床中受限，需依赖肿瘤靶向RNA递送技术的进步；superb-tRNA策略受制于临床相关增强型位点的稀缺；此外，部分天然tRNA本身具有促瘤活性，临床开发中须谨慎选择tRNA支架，并在PDX和基因工程小鼠等更广泛模型中完成验证。 该研究得到临港实验室、国家重点研发计划和国家自然科学基金资助。北京大学药学院夏青教授为论文责任作者，与论文第一作者孔邦彦已就抑制性tRNA恢复抑癌蛋白的技术申请专利，相关转化在启夏解码公司进行。 论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-78578-7 文章来源：北京大学 美编排版：朱玲欣 文章审核：周碧远 朱玲欣 罗琪 【免责声明】以上内容来源于互联网，不代表本平台立场或观点；如有侵犯作者著作权，请及时与我们联系（Tel：025-83271227，或直接在微信平台留言），我们将及时更正或删除。 《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.311，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕 承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟

点击蓝字，关注我们 编者按：普米妥单抗是中国普米斯原研的免疫检查点PD-L1和血管内皮生长因子VEGF-A双靶点抗体新药，代号PM-8002。2021年11月，世界卫生组织更新抗体药通用名命名规则，单克隆抗体MAB后缀被分为4类：未修饰抗体后缀为TUG、可结晶片段引入突变抗体后缀为BART、双靶点和多靶点抗体后缀为MIG、抗体片段后缀为MENT，普米妥单抗通用名为PUMITAMIG。2022年6月，普米妥单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌的Ib/II期临床研究PM8002-B004C-TNBC-R开始入组。2023年12月，美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）首次披露该研究初步结果。2024年9月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会以口头报告形式报告该研究惊艳数据，进一步呈现随访中的总生存趋势。2024年11月，全球新冠大流行期间凭借mRNA疫苗商业化大获成功的德国百欧恩泰（BioNTech，BNT）宣布以8亿美元预付款全资收购普米斯，普米妥单抗被命名为BNT327。2025年6月，百欧恩泰与美国百时美施贵宝（BMS）达成共同开发与商业化合作，普米妥单抗又被命名为BMS986545，共同启动针对各种癌症的数十项全球临床研究。 PM8002-B004C-TNBC-R (NCT05918133): A Study of PM8002 Plus Nab-paclitaxel as First Line Therapy for TNBC Official Title: A Phase Ib/II Study of PM8002 Injection Plus Nab-paclitaxel as First Line Therapy for Unresectable, Locally Advanced or Metastatic Triple-negative Breast Cancer ChiCTR2200060400：PM8002注射液联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）一线治疗晚期三阴性乳腺癌的Ib/II期临床试验 研究课题的正式科学名称：评价PM8002注射液联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）在三阴性乳腺癌受试者中的安全性、药代动力学特征及初步疗效的Ib/Ⅱ期临床试验 北京时间2026年11月6日上午，英国《柳叶刀》肿瘤学分册在线发表复旦大学附属肿瘤医院张剑*†、杜益群†、孟艳春†、吴炅*✉️、天津医科大学附属肿瘤医院史业辉†、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛†、山东第一医科大学附属肿瘤医院王永胜、重庆医科大学附属第一医院程巧、宜宾市第二人民医院陈昕、南昌市人民医院李志华、江苏省人民医院殷咏梅等学者的PM8002-B004C-TNBC-R研究最终分析。 该全国多中心Ib/II期临床研究于2022年6月27日至2023年3月15日从中国10家医院入组年龄18至75岁、经组织学证实为三阴性乳腺癌局部晚期不可切除或已远处转移、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分≤1分且根据实体肿瘤疗效评价标准1.1版有可测量病灶患者42例（女性，中位年龄53岁、四分位41至60岁）一线治疗给予普米妥单抗（每2周静脉注射20mg/kg）联合白蛋白紫杉醇（每28天第1、8和15天静脉注射100mg/m²）直至疾病进展或毒性反应不可耐受，主要终点为确认客观缓解率和安全性。 结果，截至2026年3月12日： 中位治疗：9.0个月（95%置信区间：6.9～11.7） 中位随访：35.2个月（95%置信区间：33.0～36.1） 确认客观缓解率：73.8%（95%置信区间：58.0～86.1） 完全缓解：1例 部分缓解：30例 疾病控制率：95.2%（95%置信区间：83.8～99.4） 中位缓解持续时间：11.7个月（95%置信区间：7.2～19.9） 中位无进展生存：13.5个月（95%置信区间：9.4～19.3） 中位总生存：33.4个月（95%置信区间：20.3～未达上限） 最常见的≥3级治疗相关不良事件发生率： 中性粒细胞计数减少：31% 白细胞计数减少：26% 蛋白尿：14% 发热性中性粒细胞减少：12% 治疗相关严重不良事件：21%（谷丙转氨酶升高2例、发热性中性粒细胞减少2例、胰腺炎2例、腹水1例、谷草转氨酶升高1例、腹胀1例、γ谷氨酰转移酶升高1例、碱性磷酸酶升高1例、白内障1例、黄斑水肿1例、视网膜静脉阻塞1例） 治疗相关不良事件导致同时停用白蛋白紫杉醇和普米妥单抗：10% 仅停用白蛋白紫杉醇：7% 仅停用普米妥单抗：5% 治疗相关死亡：0 因此，该研究结果表明，普米妥单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗三阴性乳腺癌局部晚期不可切除或已远处转移患者的抗肿瘤活性令人鼓舞，且安全性与两种药物的作用机制相符，故有必要进一步开展全球II期和III期临床研究进行验证。 对此，美国哈佛大学医学院和德纳法伯癌症研究院学者发表同期评论：乳腺癌血管生成和免疫检查点联合靶向治疗。 研究者详细解读 该研究不仅以73.8%的确认客观缓解率和33.4个月的中位总生存刷新晚期三阴性乳腺癌一线免疫联合治疗的生存纪录，更以全PD-L1表达水平一致获益的明确信号，首次在三阴性乳腺癌系统印证PD-L1和VEGF-A双特异性抗体这一策略的临床价值。此次最终分析是中位随访35.2个月定稿答卷，数据成熟，结论清晰。 核心疗效：不止于高缓解率，更在于全人群与长生存 在42例可评估的中国三阴性乳腺癌患者中，确认客观缓解率达到73.8%，其中完全缓解1例、部分缓解30例，中位无进展生存13.5个月。最值得关注的是中位总生存达到33.4个月，为目前已报告的晚期三阴性乳腺癌一线治疗患者最长总生存。 更关键的信息藏在PD-L1亚组：PD-L1联合阳性评分＜1的患者确认客观缓解率仍有76.9%，联合阳性评分1～9的患者为56.3%，联合阳性评分≥10的患者达到100%。这意味着，即使传统被认为对免疫检查点抑制剂不敏感的PD-L1阴性或低表达三阴性乳腺癌，普米妥单抗联合化疗依然给出具有临床意义的缓解信号。全人群获益，而非仅限PD-L1阳性，是这项研究颇具分量的结论之一。 复旦分型再添力证：免疫调节型客观缓解率100% 该研究还根据邵志敏教授、江一舟教授团队开发的复旦三阴性乳腺癌分型体系进行事后分子亚型分析。对于35例有分型信息患者，免疫调节型4例患者全部获得客观缓解，基底样免疫抑制型12例患者确认客观缓解率为58.3%，管腔雄激素受体型13例患者为69.2%，间质样型2例患者为100%。免疫调节型作为以肿瘤内淋巴细胞浸润和免疫检查点高表达为特征的亚型，对PD-L1和VEGF-A双靶点抗体联合化疗呈现出全缓解的效果，从分子层面为双靶点抗体策略的免疫增敏机制提供了直接的临床注脚。 与依沃西单抗：两条双靶点抗体路径的互相印证 普米妥单抗并非孤例。该研究入组结束前36天，PD-1和VEGF双靶点抗体依沃西单抗联合化疗一线治疗三阴性乳腺癌的II期临床研究也正式启动入组，同样在三阴性乳腺癌中展现了高度一致的疗效轮廓。将两项研究并置，传递出的信号是清晰的：无论靶向PD-1还是PD-L1，VEGF中和＋免疫检查点阻断的双靶点抗体架构在三阴性乳腺癌一线中反复复现出客观缓解率70%～80%、中位无进展生存13～15个月的量级，且均在PD-L1阴性或低表达人群中观察到实质缓解。普米妥单抗的33.4个月中位总生存，则为该策略的长期生存转化能力提供了首个成熟的III期临床研究前证据。两条独立开发路径的相互印证，比任何单一研究的一枝独秀都更具说服力。 为什么值得等总生存？ 普米妥单抗该研究是第一个在三阴性乳腺癌中开展、并以成熟数据系统验证抗血管生成＋免疫检查点阻断双靶点抗体策略价值的前瞻试验。此前抗VEGF与免疫治疗在三阴性乳腺癌中的联合探索（如ATRACTIB研究等）多为“两药叠加”或单臂早期信号，而普米妥单抗以单分子双靶点的设计，在机制上实现了PD-L1锚定与VEGF-A局部中和的同步化，并在临床终点上给出了从客观缓解率、无进展生存到总生存的完整证据链。研究团队选择在总生存数据成熟后才提交《柳叶刀》肿瘤学分册发表，该决策本身就传递了对数据质量的审慎态度。中位无进展生存13.5个月、中位总生存33.4个月的组合，在三阴性乳腺癌一线中呈现出无进展生存获益向总生存转化的清晰轨迹。对于长期缺乏总生存突破的三阴性乳腺癌一线治疗而言，这一信号的意义不亚于缓解率本身。 III期临床研究已入组完毕，等待新的一页 根据该1b/2期临床研究的全人群获益信号，普米妥单抗联合化疗的中国III期临床研究已于2026年7月完成入组，不设PD-L1表达限制，随机分组比较普米妥单抗＋白蛋白紫杉醇与安慰剂＋白蛋白紫杉醇的一线治疗价值。与此同时，聚焦PD-L1阴性（联合阳性评分＜10）人群联合化疗的全球III期临床研究ROSETTA Breast-01也在同步推进。 PM8002-C013C-TNBC-R (NCT06419621): PM8002 or Placebo Plus Nab-Paclitaxel as First-line Treatment in Inoperable Locally Advanced/Metastatic TNBC Official Title: A Multicenter, Randomized, Double-blind Phase III Study of PM8002 or Placebo in Combination With Nab-Paclitaxel as First-line Treatment in Inoperable Locally Advanced/Metastatic Triple-negative Breast Cancer(TNBC) ROSETTA Breast-01 (NCT07173751): The Effects and Safety of Pumitamig in Patients With Triple-Negative Breast Cancer Official Title: A Phase III, Multisite, Randomized, Double-Blind Trial of BNT327 in Combination With Chemotherapy Versus Placebo With Chemotherapy in Patients With Previously Untreated Locally Recurrent Inoperable or Metastatic TNBC Determined Ineligible for PD(L)1 Therapy Based on PD-L1 Negative Disease 值得注意的是，普米妥单抗的联合版图并不止于“双靶点抗体＋化疗”。在2026年ESMO乳腺癌年会上，张剑教授以口头报告形式报道了普米妥单抗联合中国映恩生物（DualityBio）原研TROP2抗体缀合药物DB-1305（BNT325）一线免化疗形式治疗晚期三阴性乳腺癌的1/2期临床研究，结果显示：确认客观缓解率76.7%，疾病控制率96.7%；全部可评价患者靶病灶缩小，6个月时95.2%的患者仍然持续缓解；无进展生存和总生存尚未成熟，早期缓解信号令人鼓舞。 多条路径从不同维度围合，均指向同一个目标：将1/2期临床研究中看到的缓解＋长生存信号，在随机对照的框架下转化为三阴性乳腺癌一线治疗的新标准。 相关链接 双靶点新药一线治疗三阴性乳腺癌 Lancet Oncol. 2026 Nov 5. IF: 33.7 Activity and safety of first-line pumitamig plus nab-paclitaxel in triple-negative breast cancer: a single-arm, phase 1b/2 trial. Jian Zhang, Yehui Shi, Qingyuan Zhang, Yiqun Du, Yanchun Meng, Yongsheng Wang, Qiao Cheng, Xin Chen, Zhihua Li, Yongmei Yin, Jie Dong, Juan Zhang, Feifei Wang, Yankui Ou, Petra Rietschel, Claudia-Nanette Gann, Ilhan Celik, Jiong Wu. Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China; Tianjin Medical University Cancer Hospital, Tianjin, China; Harbin Medical University Cancer Hospital, Heilongjiang, China; Shandong Cancer Hospital, Shandong, China; The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, China; The Second People's Hospital of Yibin, Sichuan, China; Nanchang People's Hospital, Jiangxi, China; Jiangsu Province Hospital, Jiangsu, China; BioNTech Pharmaceuticals R&D, Zhuhai, Guangdong, China; BioNTech, Cambridge, MA, USA; BioNTech, Mainz, Germany. BACKGROUND: Pumitamig, an investigational bispecific antibody targeting programmed death ligand-1 and vascular endothelial growth factor A, has shown preliminary efficacy across several tumour types. We aimed to evaluate the safety and activity of pumitamig plus nab-paclitaxel as first-line treatment in patients with advanced or metastatic triple-negative breast cancer. METHODS: In this single-arm, phase 1b/2 trial conducted at ten sites (hospitals and cancer centres) in China, patients aged 18-75 years with histologically documented, unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer, an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 1 or less, and one or more measurable lesion (as per Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, version 1.1) received first-line pumitamig (20 mg/kg intravenously once every 2 weeks) plus nab-paclitaxel (100 mg/m2 intravenously on days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle) until disease progression or unacceptable toxicity. In phase 1b, six patients received pumitamig (20 mg/kg once every 2 weeks intravenously plus nab-paclitaxel 100 mg/m2 intravenously on days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle) and were monitored for treatment-emergent adverse events, before subsequent enrolment in phase 2. The primary endpoints were confirmed objective response rate and safety, assessed in the efficacy-evaluable population, defined as all patients who received one or more doses of study drug and had measurable disease at baseline and at least one efficacy assessment. This trial is registered with chictr.org.cn (ChiCTR2200060400) and ClinicalTrials.gov (NCT05918133), and is closed to recruitment. FINDINGS: Between June 27, 2022, and March 15, 2023, 42 patients were enrolled, received one or more doses of pumitamig plus nab-paclitaxel (median duration of exposure 9.0 months, 95% CI 6.9-11.7) and had one or more tumour assessments. All patients were Chinese and female; median age was 53 years (IQR 41-60). At a median followup of 35.2 months (95% CI 33.0-36.1), the confirmed objective response rate was 73.8% (95% CI 58.0-86.1; 31 of 42 patients), including one complete response and 30 partial responses. The most frequent treatment-related adverse events of grade 3 or worse were decreased neutrophil count (13 [31%] of 42 patients), decreased white blood cell count (11 [26%]), proteinuria (six [14%]), and febrile neutropenia (five [12%]). Nine (21%) patients reported 14 treatmentrelated serious adverse events (alanine aminotransferase increased n=2; febrile neutropenia n=2; pancreatitis n=2; and ascites, aspartate aminotransferase increased, abdominal distension, γ-glutamyltransferase increased, blood alkaline phosphatase increased, cataract, macular oedema, and retinal vein occlusion all n=1). Treatment-related adverse events led to discontinuation of both nab-paclitaxel and pumitamig in four (10%) patients, discontinuation of nab-paclitaxel only in three (7%) patients, and discontinuation of pumitamig only in two (5%) patients. There were no treatmentrelated deaths. INTERPRETATION: Treatment with first-line pumitamig plus nab-paclitaxel showed encouraging antitumour activity in patients with advanced or metastatic triple-negative breast cancer and a safety profile consistent with the mode of actions of both agents. These findings warrant further clinical evaluation in global phase 2 and 3 trials. FUNDING: Biotheus (BioNTech group) DOI: 10.1016/S1470-2045(26)00378-5 Lancet Oncol. 2026 Nov 5. IF: 33.7 Co-targeting angiogenesis and immune checkpoints in breast cancer. Carmine Valenza, Sara M Tolaney. Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; Harvard University, Boston, MA, USA. DOI: 10.1016/S1470-2045(26)00526-7 （来源：SIBCS） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。