Paclitaxel

点击蓝字 关注我们 编者按 当前，在中国乃至全球，宫颈癌仍是疾病负担较重的癌种，而子宫内膜癌的疾病负担也正悄然增加。2024年美国Cancer Statistics显示，子宫内膜癌新发病例数已经超过宫颈癌，跃居女性生殖道恶性肿瘤第一位；其死亡率也首次跻身女性恶性肿瘤前十，死亡率已经超过卵巢癌。 在子宫内膜癌群体中，特殊类型子宫内膜癌（非子宫内膜样子宫内膜癌）属于侵袭性强、预后差的小众亚型，主要包含浆液性癌、透明细胞癌、未分化/去分化癌、癌肉瘤等。其恶性度高，早期发生转移，复发风险高，传统治疗手段疗效有限。随着分子分型的普及与靶向、免疫药物的快速迭代，这一“难啃的骨头”正迎来诊疗范式的转机。在2026年中国抗癌协会子宫体肿瘤专业委员会（CUCS）年会上，重庆大学附属肿瘤医院周琦教授结合最新进展与实战经验，作了题为《特殊类型子宫内膜癌诊治》的专题报告，为这一高危群体的精准管理提供了系统的诊疗思路与破局之策。 一、理清病理与分子分型，跳出单纯组织学判断 子宫内膜样癌占全部子宫内膜癌80%～90%，非子宫内膜样癌，也就是我们所说的特殊类型子宫内膜癌类型，占比仅为10%～15%。 依据2020年WHO子宫内膜癌病理分类，全部非子宫内膜样癌，均归为侵袭性肿瘤。FIGO 2023指南明确：当分子分型结果未知时，子宫内膜样癌G3按侵袭性肿瘤管理；分子检测可以进一步完成风险分层。特殊类型子宫内膜癌的分子分型亦可以用TCGA、ProMisE分型体系进行分型，分子检测为侵袭性肿瘤带来临床价值包括：①辅助鉴别诊断、评估预后：POLE超突变型整体预后较好；p53突变型预后差，非子宫内膜样癌，TP53突变型占绝大多数，分子分型可以给出超越组织学类型的预后信息；②指导辅助治疗决策：p53异常的患者，均应采取更积极的术后放化疗等辅助治疗；③遗传风险评估：MSI-H/dMMR提示林奇综合征，为遗传性肿瘤筛查提供线索；④筛选靶免获益人群：以未分化/去分化癌为例，约70%患者存在错配修复缺陷，肿瘤突变负荷高，是免疫检查点抑制剂的潜在获益人群。而子宫内膜癌肉瘤（UCS）是一种双相恶性肿瘤，由上皮性癌和间质性肉瘤成分组成，且具有共同的克隆来源，肉瘤成分是癌成分经上皮–间质转化（EMT）形成的，分子分型为其指导治疗提供依据。 不同特殊亚型的分子特征存在差异： 二、各亚型临床特点与治疗 1 子宫浆液性癌（USC） USC占子宫内膜癌3%～10%，属于非激素依赖型肿瘤，ER、PR大多阴性，好发于老年女性，文献报道77岁以上子宫内膜癌中USC约占25%。这一肿瘤恶性程度高，即便早期，也容易出现深肌层浸润、脉管侵犯以及子宫外播散，87%患者确诊时已经处于Ⅲ-Ⅳ期。晚期患者预后极差，Ⅲ期5年生存率仅41%，Ⅳ期低至3%，该亚型贡献了子宫内膜癌39%的死亡病例。部分USC患者存在BRCA突变，有乳腺癌、卵巢癌家族聚集倾向。p53突变是其最主要驱动事件，亦认为肿瘤起源于输卵管上皮病变。 诊疗要点 USC缺乏早期诊断手段和监测指标，肿瘤诊断时多为晚期，预后较差。USC组织病理学上类似于卵巢浆液性乳头状癌，CA125水平可用于USC的早期诊断指标。 确诊依赖于内膜活检，确诊后需进一步行影像学检查，明确肿瘤侵犯范围，分期同子宫内膜癌。分子分型：p53abn>90%，关键分子事件为：ARID1A缺失、HER2扩增、HNF-1β阳性、Napsin A阳性，HER2阳性患者可从化疗联合曲妥珠单抗或抗HER2 ADC获益。 手术是初始治疗的首选，充分进行手术分期，尽可能实现最大限度肿瘤减灭。 术后根据分期，选择系统化疗、盆腔外照射放疗、阴道后装放疗等综合方案。 一线系统治疗首选卡铂+紫杉醇；HER2阳性患者，化疗联合曲妥珠单抗可以显著延长无进展生存期。 后线治疗中，T-DM1、T-DXd等HER2-ADC针对HER2阳性表达的USC展现出较好的抗肿瘤活性；WEE1抑制剂Adavosertib针对p53突变肿瘤开展的针对复发转移的子宫内膜浆液性癌的ADAGIO研究，观察到CCNE1 扩增 / 高 Cyclin E1 表达有应答趋势，ORR可达26%，但治疗相关不良反应发生率较高，还需要探索更低起始剂量和联合化疗或免疫的方案。 2 子宫内膜透明细胞癌（ECCC） ECCC占子宫内膜癌2%～5%，肿瘤容易出现深肌层浸润、脉管侵犯、远处转移，整体预后不佳，且对化疗相对不敏感。诊断主要依靠组织学病理检查，典型免疫组化特征：HNF-1β阳性、Napsin A阳性，WT-1阴性，ER/PR大多阴性。分子层面p53异常占30%～50%，常伴随ARID1A、PIK3CA等染色质重构相关基因突变。 诊疗要点 手术是ECCC最主要的治疗手段，此病理类型患者不适合保留生育功能，早期患者也应进行标准的子宫内膜癌分期手术；晚期转移患者具备手术条件者应尽量减瘤，目标是R0；主张行系统性淋巴清扫术，也有少数指南如NCCN、ESGO/ESTRO/ESP指南对于早期中低危型患者，可考虑前哨淋巴结切除而非系统性淋巴结切除；关于大网膜切除术，早期子宫内膜透明细胞癌不必行大网膜切除，晚期可切除大网膜。 术后辅助治疗推荐：早期ECCC分层治疗：若病变局限于内膜且无肌层浸润，Ⅰ期低危，术后首选密切随访或行VBT；肌层浸润<50%者，单独VBT即可，≥50%者，建议全身系统治疗，可联合EBRT或VBT；若病变超出子宫，达满意肿瘤细胞减灭术，术后宜辅助化疗，推荐TC方案，联用EBRT或VBT减少阴道残端复发，化疗不适宜者，则推荐使用EBRT。对合并组织学高级别等潜在风险者，可辅以阴道近距离放疗降低局部复发率；Ⅰ期高危、Ⅱ期，以EBRT±VBT为标准辅助方案；对于具有远处转移高危因素者，建议同步或序贯铂类为基础的化疗；Ⅲ-Ⅳ期，以铂类联合紫杉醇化疗为核心治疗；对术后残留病灶或局部症状明显者，联合放疗进行局部控制或姑息治疗。 复发后治疗 复发后手术：手术对复发性ECCC的影响文献较少，尚无明确的数据表明手术在治疗复发患者中的潜在益处。推荐在以下情况时给予手术治疗：阴道残端或盆腔局部复发、孤立的远处复发、腹膜后或腹腔局部复发，经评估预计通过手术能够达到无病灶残留者；如预计不能达到满意手术效果，可以进行姑息手术以减轻肠梗阻或异常出血等症状，术后给予适当的放疗或化疗。 复发后放疗：既往未接受过放疗者，可选择EBRT±VBT或手术探查+切除病灶±术中放疗；既往接受放疗者，根据本次肿瘤复发部位给予不同的治疗，阴道残端中心性复发者可在行手术切除后辅以EBRT±VBT；若为腹膜后盆腹腔淋巴结复发，术后建议给予辅助EBRT±全身治疗；若为上腹部及远处复发，建议以全身化疗为基础，辅以EBRT。 复发术后补充治疗策略：新兴治疗与研究探索，如靶向治疗中抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）对复发或转移性UCCC显示出一定疗效，可作为化疗耐药后的选择。免疫治疗中PD-1/PD-L1抑制剂的临床研究正在积极开展中，为晚期或复发患者提供了新的治疗希望。 复发后化疗：化疗是治疗复发性ECCC的基础，有研究认为在决定是否进行化疗前应考虑手术或放疗的可行性，必要时联合治疗；复发经评估后不宜手术或放疗的患者应接受化疗，复发性ECCC的化疗方案仍以卡铂和紫杉醇为主，当该方案治疗失败或存在禁忌时，可选择尝试其他化疗方案、免疫治疗、抗血管形成药物治疗等。 复发后免疫治疗：NCCN指南推荐的免疫治疗仅有免疫检查点阻断剂应用于复发或转移疾病的二线治疗，包括PD-1抑制剂帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、多塔利单抗用于MSI-H/dMMR或高肿瘤突变负荷（TMB-H）患者；以及帕博利珠单抗与仑伐替尼联合用于治疗非MSI-H或dMMR的患者。 3 未分化/去分化癌（UEC/DEC） 这是一类罕见但高度侵袭性的亚型，以确诊时晚期、化疗不敏感、复发率高为特点。未分化癌是无明确上皮分化的高级别恶性肿瘤，去分化癌由低级别内膜样癌成分叠加未分化癌成分构成。ER、PR大多阴性，dMMR/MSI-H发生率高达44%～70%，同时高频出现SWI/SNF复合体失活，POLE超突变比例也高于普通子宫内膜癌，这也意味着该亚型免疫治疗机会多。该疾病术前活检确诊率低，很多病例是术后完整标本结合免疫组化才最终明确诊断，需要与高级别内膜样癌、癌肉瘤、神经内分泌肿瘤、肉瘤等仔细鉴别。发病年龄多为50~59岁，40岁以下子宫内膜癌中，7%为此类肿瘤。 诊疗要点 诊断依据：确诊多通过手术切除后的完整标本，经组织病理学结合免疫组化检测，或基因生物学分析，与高级别子宫内膜样癌、神经内分泌癌、癌肉瘤、子宫内膜肉瘤及其他少见病理类型肿瘤鉴别后方可证实 手术治疗：目前的治疗经验基于小型回顾性研究，以手术切除、传统化疗和放疗为主。NCCN指南及ESMO-ESTRO指南均建议适合手术的早期病例（FIGO分期 I~Ⅱ期）应进行全面分期手术，包括子宫全切术、双侧输卵管卵巢切除术、系统淋巴结切除术（腹主动脉旁淋巴结切除达肾血管水平），建议同时行大网膜切除术。晚期可以进行手术的患者（FIGO分期为Ⅲ-Ⅳ期）行肿瘤细胞减灭术，参照卵巢恶性肿瘤的手术范围，应尽可能达到R0切除。对于术前评估不能切除的病灶，需经多学科会诊，可考虑先行体外放疗或宫腔内近距离治疗，或手术切除前的新辅助化疗。 术后辅助治疗：推荐IA期患者术后给予经典紫杉醇和卡铂联合3周化疗方案，共3～6个周期；IA期合并淋巴血管间隙浸润（LVSI）患者，在辅助化疗的同时给予近距离放疗；≥IB期患者，建议盆腔外照射放疗+近距离放疗+化疗，对于盆腔或主动脉旁淋巴结阳性患者，应扩大放疗范围。 靶向与免疫治疗：约半数的UEC/DEC患者存在dMMR和PD-L1表达，免疫疗法可供选择。基于UEC/DEC的真实世界研究或大型数据库资料，推荐dMMR和PD-L1表达患者使用免疫检查点抑制剂。SWI/SNF复合物亚基的失活是肿瘤形成和演进的重要分子事件，存在于约半数UEC/DEC患者中，具有该特征还提示侵袭性生物学行为和不良预后，针对SWI/SNF复合物的靶向治疗可能成为UEC/DEC的潜在治疗方向。 UEC/DEC复发治疗：目前关于复发性UEC/DEC治疗的数据有限，建议其治疗基于合并症、体力状态、对既往治疗的反应以及转移病灶的大小、位置，选择个体化治疗。 4 子宫癌肉瘤（UCS） 子宫癌肉瘤是一种双相上皮与间质肿瘤，同时包含癌成分与肉瘤成分，两种成分来源于同一克隆，由上皮－间质转化演变而来。恶性程度极高，5年总生存率仅14%，复发大多发生在1年之内，且以远处转移为主。 诊疗要点 手术为治疗基石：经综合评估适宜手术的UCS患者，推荐手术范围包括子宫全切术+双侧输卵管卵巢切除术+盆腔和/或主动脉旁淋巴结清扫+腹腔冲洗液检查/随机腹膜活检+大网膜切除术，晚期及转移的患者建议行最大限度肿瘤细胞减灭术，手术目标为达到R0切除。 术后辅助治疗：由于UCS的肉瘤类型和所占比例可能与肿瘤的生物学行为相关，手术是否切净以及淋巴结的转移情况等因素都应当作为辅助治疗决策的考量因素。GOG-261研究结果表明，紫杉醇+卡铂/顺铂方案化疗目前仍然是UCS中最好的联合化疗方案，相较于紫杉醇+异环磷酰胺化疗，OS提高8个月。因此，NCCN指南推荐紫杉醇+卡铂方案作为一线化疗方案，术后辅助化疗6～9个疗程。而对于有远处转移的患者，如对化疗无反应，需考虑是否以肉瘤成分转移为主，进行转移部位再活检，以进行更有针对性的化疗方案设计。由于UCS的发病率低，患者的异质性高，难以进行大规模的临床试验，其治疗需要根据具体情况进行临床决策，MDT协作的模式可能更适合UCS患者。 复发性UCS的治疗：既往仅接受化疗的复发患者，在条件许可的情况下，推荐手术切除复发病灶，再补充放化疗。已有研究证实，复发性UCS患者接受卡铂联合紫杉醇方案治疗具有有效性和安全性，推荐采用三维调强适形放疗进行全腹放疗，以降低胃肠道及泌尿生殖道不良反应。推荐复发性UCS患者参加临床试验。 三、特殊类型子宫内膜癌的治疗新趋势 1.传统铂类化疗对于特殊类型子宫内膜癌疗效有限，容易耐药。如今，分子分型指导下的精准治疗正在改写治疗格局：HER2-ADC药物带来突破，DESTINY-PanTumor02研究证实T-DXd在HER2过表达子宫内膜癌中客观缓解率可观；DESTINY-Endometrial02等大型Ⅲ期临床试验正在开展，探索ADC联合放化疗用于初治高危患者。 2.免疫治疗已经走入一线。RUBY、NRG-GY018等Ⅲ期研究证实，化疗联合PD-1抑制剂，无论dMMR还是pMMR人群，均可改善晚期复发患者生存，指南推荐。PORTEC-3证实，放化疗联合对比单纯放疗，可改善高危早期非内膜样癌患者生存；而KEYNOTE-B21研究提示，早期高危患者，化疗联合免疫辅助并未取得DFS获益。 3.更多新药与联合方案正在探索 DUO-E、AtTEnd等研究验证免疫联合PARP抑制剂维持治疗的价值；TROP2-ADC、各类新型靶向药物临床试验正在开展。同时，PORTEC-4a也提示，依靠分子分型，部分高危患者有望实现治疗降阶。 小结 特殊类型子宫内膜癌整体恶性程度高，临床诊治面临诸多挑战，总结核心诊疗原则： 1.病理+分子双诊断：不能只看组织学，必须完善TP53、MMR、POLE、HER2等分子检测，指导风险分层与用药。 2.手术仍是基石：全子宫+双附件+淋巴结评估，重视大网膜、腹膜活检，晚期尽可能实现R0减瘤。 3.辅助治疗要强化：IB期及以上浆液性、透明细胞癌，系统化疗±体外放疗±腔内放疗，放化疗联合较单纯化疗显著获益。IA期统一推荐系统治疗+腔内放疗或体外放疗±腔内放疗。 4.晚期/复发以卡铂紫杉醇为基础：HER2阳性可抗HER2靶向治疗；dMMR/MSI-H优先免疫治疗；pMMR人群化疗联合免疫；后线积极采用ADC等新型药物。 5.MDT模式很关键，鼓励参加临床试验。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 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