千亿赛道眼科药物领域，恒瑞、兴齐和兆科等纷纷布局

2023-05-09

上市批准医药出海

随着人们用眼负担加重和老龄化趋势的发展，眼科疾病的患病人数呈现上升趋势，据预测，全球眼科药物市场规模预计到2025年将达到464亿美元，而中国人口基数大，预计2030年将达到1,166亿人民币规模，市场前景和增长空间巨大，仍需要有效的治疗药物和创新疗法来满足巨大的用药需求。2015-2021年期间，共有29种眼科新药获FDA批准上市。目前眼科新药的研究主要集中在年龄相关性黄斑变性、干眼症和视网膜水肿等可以用药物干预治疗的疾病类型。眼科领域是肉眼可见的黄金赛道，国际大药企如诺华、罗氏、拜耳、艾尔建（艾伯维旗下）、爱尔康、日本参天制药、基因泰克、再生元等早已布局眼科药物，其中艾尔建的阿柏西普更是成为重磅药物，去年销售额达到96.47亿美元；国内眼科药物的发展相对于国际来说起步较晚，增速较快，各制药企业及新技术公司争相布局，如恒瑞医药、兴齐眼药、兆科眼科、极目生物和欧康维视等。1黄金赛道眼科领域药物市场规模高速增长随着全球老龄化趋势、电子产品使用时长不断升高、以及缺乏用眼常识等因素的影响，全球眼部疾病患者的人数将持续上升，眼科用药的市场需求也将不断扩大。药物治疗作为眼科疾病的基础治疗手段，眼科药物技术的迭代与发展对于全民眼健康的整体水平提升具有重要意义，创新型的、具备更优疗效的眼科药物的出现将填补部分空白适应症领域，并为眼病患者带来更为丰富的药物选择。全球眼科药物市场处于稳定增长的状态，2016年至2020年，全球眼科药物市场规模从277亿美元增长至327亿美元，复合年增长率为4.2%。预计2025年将达到464亿美元，2030年将达到739亿美元。2016年至2020年，中国眼科药物市场规模从151亿人民元增长至188亿人民币，复合年增长率为5.7%，预计2025年将达到440亿人民币，2030年将达到1,166亿人民币，增长空间巨大。国内外多家药企纷纷布局，如诺华、罗氏和拜耳等大药企，恒瑞医药、兴齐眼药和兆科眼科等国内药企。2眼科行业创新趋势眼科疾病主要包括近视、干眼症、白内障、青光眼、玻璃体混浊、黄斑变性、视网膜脱落、眼底动脉硬化、眼底出血、老花眼等。眼科疾病的治疗方式多种多样，包括药物治疗、手术治疗、激光治疗和器械矫正等。手术治疗是某些眼病的一线治疗方案，如白内障和闭角型青光眼。多数眼科疾病的基础治疗手段是通过药物治疗，但由于某些眼病引起的眼睛结构的病变具有不可逆性，且病理机制尚未明确，目前，药物治疗的整体痛点在于无法根治疾病，长期使用药物仅起到延缓疾病进程、控制病情恶化和降低严重并发症发生的作用。新型眼科药物的研发致力于更长效的治疗效果，替代疗效欠佳的传统药物，同时，为目前缺乏药物治疗的眼疾带来创新治疗手段。图1显示常见眼科疾病的现有治疗方式、未满足临床需求和潜在创新方向。图1. 主流疾病未满足临床需求和潜在创新方向3眼科常用药物眼科药物目前广泛应用于近视、干眼症、青光眼、视网膜疾病等领域，其中干眼症、视网膜疾病和葡萄膜炎主要依靠药物治疗（图2）。滴眼剂为目前最为主流的药物制剂类型，占到所有眼科化学药物品类的68%左右，其次则为眼膏剂、眼用凝胶、注射剂、口服常释剂型和植入剂等。图2. 眼科疾病常用药物目前国内有超过30款国产眼科新药处于申请临床及以上阶段，药物类型包括化学药、中成药和治疗用生物制品等，其中恒瑞3款眼科新药SHR8058滴眼液、SHR8028滴眼液和HR19034新药上市可期（图3）。恒瑞除创新药外，还布局了多款首仿眼科产品，适应症涵盖干眼症、青光眼等。2021 年 11 月，恒瑞首仿药他氟前列素滴眼液获批，用于治疗青光眼；2022 年 5 月，首仿药地夸磷索钠滴眼液获批，用于治疗干眼病；此外，恒瑞去氧肾上腺素酮咯酸溶液也是国内首家报上市产品，已完成审评工作（受理号：CYHS2000851）。图3. 部分在研的国产眼科新药4代表性药物1低浓度阿托品阿托品是一种抗胆碱药，为M-受体阻断剂，主要解除平滑肌痉挛，量大可解除小血管痉挛，改善微循环，同时抑制腺体分泌，解除迷走神经对心脏的抑制，使心搏加快、瞳孔散大、眼压升高，兴奋呼吸中枢，解除呼吸抑制。低浓度阿托品常见的浓度为0.01%，也就是把常用的1%的阿托品稀释100倍后使用，以减少对眼睛的副作用。通常人们将将0.5%~1%浓度的称为高浓度阿托品，0.1%~0.49%的称为中等浓度阿托品，而小于0.1%的则为低浓度阿托品。一直被家长们追捧的“神奇滴眼液”，正是浓度为0.01%的阿托品。由于低浓度阿托品临床研究和市场使用尚不充分，很多人仍然担心它的副作用。但是目前对于近视并没有太多治疗药物，低浓度阿托品配合OK镜仍然是主要的预防和延缓近视的手段。目前，国内尚无延缓儿童近视进展的低浓度硫酸阿托品滴眼液获批上市，全球仅有一款明确用于缓解儿童近视发展的滴眼液，但借助院内制剂的身份获批使用的低浓度阿托品却不少。国内已有8家药企具有低浓度阿托品在研管线，其中兴齐眼药、兆科眼科、极目生物、欧康维视、参天制药已进展到3期临床，处于国内领先梯队，有望率先获批上市，填补市场空缺。另有赫尔斯科技/瑞年百思特、博瑞制药、恒瑞医药等的产品尚处于早期临床开发阶段（图4）。图4. 部分进入临床阶段的低浓度阿托品产品2环孢素滴眼液环孢素滴眼液是目前治疗干眼症最为有效的药物，且已经成为美国干眼症领域最为畅销的药品，但在国内，现阶段上市产品则依然以玻璃酸钠滴眼液（人工泪液）为主。除了人工泪液和环孢素滴眼液之外，还有很多新机制，新靶点的药物被开发用于治疗干眼症，如恒瑞的全氟己基辛烷SHR8058滴眼液上市许可申请于2023年2月份获NMPA受理，用于治疗睑板腺功能障碍相关干眼病。目前国内也有很多企业在开发环孢素滴眼液，致力于改进现有药物的环孢素活性、提升环孢素浓度，加速产品落地进程。兴齐眼药的自主研发的兹润®环孢素滴眼液（Ⅱ）为国内首个获批上市的用于干眼症的环孢素眼用制剂，并于2021年12月进入国家医保，除此之外，兆科眼科、恒瑞医药、康哲药业、和铂医药和恒瑞医药均有布局环孢素管线，市场竞争激烈，有部分公司产品已处于上市受理阶段（图5）。图5. 已上市和部分在研环孢素滴眼液产品RESTASIS眼用乳剂0.05% 是由艾尔建（Allergan）开发的首个环孢素类滴眼液，每次使用2次，优点是能够增加药物的溶解和吸收, 提高生物利用度，不含防腐剂，但也有缺点：起效慢，至少需要6周，眼部灼痛的不良反应发生率高（17%）。Restasis于2003年被FDA批准上市，2020年5月艾伯维宣布完成以630亿美元对艾尔建的并购，将该药也一并收入囊中。Restasis原本在美专利于2014年到期，2013年FDA向仿制药敞开大门，艾尔建为此上诉到美国专利局，获得了将专利延长10年的批复，最终于2022年2月初，FDA批准了Restasis的首个仿制药——来自迈兰的环孢素眼用乳剂0.05%。Cequa 0.09%纳米胶束是由印度药企太阳制药（Sun Pharma）研发的一款环孢素类滴眼液，于2018年8月被FDA批准上市，是一种不含防腐剂的清透水溶液，每日2次滴于眼部可增加泪液产生。恒瑞医药的SHR8028（CyclASol，0.1%环孢菌素A制剂）是从德国Novaliq公司授权引进，2023年3 月 20 日，恒瑞医药宣布，SHR8028的药品上市许可申请已获NMPA受理，申请上市的适应症为：治疗干眼的体征和症状。康哲药业的0.09%环孢素滴眼液是引进自Sun Pharma（太阳制药）的，拥有中华区的开发和商业化权利，适应症为增加干燥性角膜结膜炎（干眼）患者泪液分泌。不过，在2021年5月Sun Pharma在美国主动召回一批0.09%环孢素滴眼液，基于此，康哲药业决定主动暂停中国III期桥接试验，待收到符合公司质量要求的新批次试验用产品后，再启动桥接试验。兆科眼科的环孢素A眼用凝胶为公司自研的2.2 类改良型新药，目前新药申请已于2022年6月8日获国家药监局CDE受理，不久后将获批上市。CyclASol®是由Novaliq开发的一款环孢素产品，用于治疗干眼病的症状和体征，FDA已经确定了处方药用户费用法案（PDUFA）行动日期，时间为 2023 年 6 月 8 日。近期该公司的CyclASol第二个关键3期试验 ESSENCE-2 的结果在《JAMA 眼科学》上发表，标题为“无水环孢霉素 0.1% 溶液治疗中度至重度干眼病的疗效和安全性：ESSENCE-2，一项随机临床试验” 。这篇报道指出 CyclASol在眼表面具有早期治疗效果。与载体组（59.7%）相比，环孢素组中更大比例（71.6%）的受试者是tCFS应答者，这一差异具有统计学意义（图6）[1]。图6. 第29天应答者分析时的总角膜荧光素染色（tCFS）和tCFS应答者的视觉模拟量表（VAS）症状3抗VEGF眼科药物抗VEGF药物是眼科药物销售的核心动力，包括雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普等，也是目前眼科药物市场上最为重要的产品类型之一。在全球眼科药物市场中，抗VEGF药物能有效抑制新生血管的形成并促进已有的新生血管消退，已成为眼底血管疾病的主要手段。而最常见的新生血管性眼病主要有湿性年龄相关性黄斑变性（wet-AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）。目前全球由四款药物被批准上市，包括雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普和Beovu，其中雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普三款药物在中国获批上市（图7）。图7. 全球已上市得4款抗VEGF眼用生物药雷珠单抗注射液是一款由罗氏研发的VEGF抑制剂，可通过结合并阻断VEGF受体来减少血管内皮细胞增殖、血管渗漏和新血管生成，并促进已有的新生血管消退，是全球首个获批用于眼科的抗VEGF药物。2003年，罗氏和诺华达成协议，罗氏保留在美国商业化雷珠单抗的权利，而诺华拥有在世界其它地区的独家商业化权利。雷珠单抗在全球内已获批6项大类适应症，分别是湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿、近视性脉络膜新生血管、早产儿视网膜病变以及糖尿病视网膜病变。在中国，雷珠单抗已获批上述前4项适应症。在美国的专利已经到期，首个生物类似药已于2022年第三季度在美国上市。阿柏西普是由再生元（Regeneron）与拜耳共同研发的一种全人类的重组融合蛋白，由VEGF受体1的第二免疫球蛋白（Ig）结合域和VEGF受体2的第三Ig结合域组成，与人类IgG1的Fc区融合，于2011年首次被FDA批准用于湿性年龄相关黄斑变性（wADM）的治疗。随后，阿柏西普其他适应症被相继开发出来，包括糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞（RVO）后的黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿患者的糖尿病视网膜病变和糖尿病视网膜病变等。阿柏西普是目前全球销售量最高的抗VEGF眼科药物，2021年全球销售额93.85亿美元，2022年全球销售额达到96.47亿美元，同比增长4%。现有抗VEGF生物药疗法以玻璃体腔内注射抗VEGF药物，显著降低了wAMD视力丧失的风险。然而，其在疗效及给药频率方面仍有提升空间。近些年，双靶点药物已逐渐成为抗 VEGF药物治疗眼科疾病的重要研发方向之一。国内在研的抗VEGF双靶点药物包括处于临床研究III期的罗氏的 VEGF/ANGPT2融合蛋白和处于临床研究Ib期的荣昌生物的RC28（ VEGFR/FGFR融合蛋白）（图8）。图8. 部分在研的抗VEGF药物4补体系统靶向治疗补体系统是免疫系统的一部分，可以引起对年龄相关性黄斑变性（AMD）患者健康细胞的炎症反应和损害。抑制补体途径可以减少炎症发生。补体级联反应由经典途径、替代途径和凝集素途径组成，这三种途径在C3汇聚并向下级联通过C5，使C3和C5成为治疗干性AMD的潜在靶点。此外许多补体激活产物和补体因子，如MAC（膜攻击复合物）、CFB（补体因子B）、CFI（补体因子I）、CFD（补体因子D）等也是可能的治疗靶点。Pegcetacoplan（Syfovre）是一款C3补体抑制剂，今年2月17日被FDA批准上市成为首款治疗地图杨萎缩（GA，晚期干性AMD的一种形式）的药物，此款药物由补体领域龙头药企Apellis开发，通过抑制C3激活，阻止C3进一步在眼部的沉积。Zimura是由Iveric Bio开发的一款C5抑制剂，在两项关键的3期试验中治疗GA有效率达35%，预计8月收到FDA的优先审评结果。Vabysmo是由罗氏开发的第一种被FDA批准用于治疗新生血管性或“湿性”年龄相关性黄斑变性（nAMD或wet AMD）和糖尿病黄斑水肿（DME）的双特异性抗体。它通过中和血管生成素-2（Ang-2）和血管内皮生长因子-A（VEGF-A），靶向并抑制与多种威胁视力的视网膜疾病相关的两种信号通路。2023年2月份，罗氏公布了Vabysmo的一项III期研究结果：Vabysmo迅速改善了视网膜静脉阻塞（RVO）患者的视力并减少了视网膜液。近期，Vabysmo申报的新适应症视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿（MEfRVO）已获受理，目前Vabysmo已在中国申报3项适应症（去年8月申报的DME和wAMD）。— 小结—随着人们用眼负担加重和老龄化趋势的发展，眼科疾病的患病人数呈现上升趋势，眼健康问题在现代社会尤为突出，是社会日益关注的焦点问题。全球眼科药物市场处于稳定增长的状态，预计2025年将达到464亿美元，2030年将达到739亿美元。中国相对于美国来说眼科药物布局起步较晚，中国人口基数大，眼科药物市场潜力和上升空间巨大，预计2025年将达到440亿人民币，2030年将达到1,166亿人民币规模。国内外有多家企业布局眼科药物领域，如艾伯维，罗氏和拜耳等大药企，恒瑞医药、兴齐眼药、兆科眼科、极目生物和欧康维视等国内药企，主要集中在近视、干眼症和视网膜疾病等，开发的产品包括低浓度阿托品，环孢素类滴眼液和抗VEGF眼科药物等。眼科用药领域是一个具有很大市场的领域，能否在这个领域分一杯羹，也要看各个药企自身研发技术和后续销售能力，但内卷的市场终究会造福患者，让更多的患者有更好，更便宜的药可用。参考文献：Esen K. Akpek, MD; David L. Wirta, MD; Johnathon E. Downing, MD; Joseph Tauber, MD; John D. Sheppard, MD; Joseph B. Ciolino, MD; Alice S. Meides, PhD; Sonja Krösser, PhD, Efficacy and Safety of a Water-Free Topical Cyclosporine, 0.1%, Solution for the Treatment of Moderate to Severe Dry Eye Disease The ESSENCE-2 Randomized Clinical Trial, JAMA Ophthalmology Published online April 6, 2023