康方生物管线深度梳理：双抗商业化强势开局，13 款 III 期临床管线蓄势待发

2022-08-27

抗体免疫疗法AACR会议ASCO会议创新药

8 月 23 日，康方生物发布 2022 上半年业绩。上半年销售收入 2.97 亿元，扣除分销成本后收入 1.63 亿元，同比增长 26.8%。商业化产品取得开门红，PD-1 派安普利单抗 PD-1 派安普利单抗销售近 3 亿元，PD-1/CTLA-4 卡度尼利单抗 PD-1/CTLA-4 卡度尼利单抗更是自信喊出全年销售目标 10 亿元的业绩目标。业绩表现不俗无疑依赖着研发管线的长期投入。在业绩发布同时，康方也分享了管线进度：1 个全球首创双抗获批，3 个产品在商业化，13 个管线在 III 期临床，包括 2 个核心全球首创双抗有 6 项大适应症在 III 期。从布局上可以看到，康方管线既有一系列成梯队的首创双抗，又有热门靶点 CD47、CD73，成熟靶点 PD-1、PCSK9、IL-12/IL-23、IL-4R 等。可以说，康方已经画出了 FIC + Fast follow，热门 + 成熟，具体品种上推行快速商业化 + 大适应症快速推进的临床布局和发展策略，短期满足了创新突破性和价值快速兑现，长期满足了护城河构建和研发始终领先的目标。本文将从新药管线布局的角度，对康方生物进行深度梳理。PD-1 单抗 PD-1 单抗「造神」时代已过Biotech 的下一站在何方？中国创新环境发展至今，中国的生物制药企业，还甘做跟随者吗？肿瘤领域在生物制药领域，当之无愧地始终屹立在创新最前沿。中国医药的创新故事也多从这里开始。以 PD-1 为例。2014 年，全球首个 PD-1 单抗 O 药 PD-1 单抗 O 药诞生，拉起肿瘤免疫治疗 1.0 时代大幕。国内的生物制药公司快速跟随。2018 年首个国产 PD-1 单抗获批上市，仅不足 4 年时间，国内已有 10 余个 PD-1/PD-L1 单抗 PD-L1 单抗获批上市，赛道拥挤异常。以价换量成为国内 Follower 者的唯一出路。但据统计，近 6 年间，PD-1 单抗价格整体降了 80 倍。以纳入 2022 年医保执行目录的 4 个国产 PD-1 为例，较 2021 年谈判前最高降幅达 62%。至此，第一批借助 PD-1 商业化的 Biotech 已成功实现向 Biopharma 转变，借力 PD-1 批量造神的时代已逐渐消逝。虽然路径不可重复，但依靠重磅创新产品快速崛起的轨迹依然有迹可循。这其中，未入局而先布后手的康方生物，或能给当下的 Biotech 们提供几缕破局启示。2014 年前后，PD-1 赛道一片蓝海，康方生物却在自主研发出 3 个 PD-(L)1（其中 2 个分别授权给乐普生物和科伦，派安普利与正大天晴共同开发）、1 个 CTLA-4 单抗 CTLA-4 单抗（授权给 MSD）后，迅速迭代升级，放弃当时风头最盛的 PD-1，扭转重心转而研发抗肿瘤双抗。8 年后，康方生物的这一后发先至的布局迎来爆发式释放。2022 年 6 月 29 日，康方生物全球首个双免疫检查点抑制双抗 PD-1/CTLA-4 双抗卡度尼利单抗 PD-1/CTLA-4 双抗卡度尼利单抗诞生，不仅证明了中国本土药企的自主创新能力正向领先地位发展，更是满足全球宫颈癌患者的巨大临床需求，由此也在中国开创了属于康方生物自身的肿瘤双抗的蓝海。以 Biotech 起家，十年内康方生物已实现了 3 个完全独立自主研发的 1.1 类创新生物药品的商业化，包括 FIC 的 PD-1/CTLA-4 双抗卡度尼利 PD-1/CTLA-4 双抗卡度尼利（开坦尼®）、差异化 PD-1 单抗派安普利 PD-1 单抗派安普利（安尼可®）和一个对外授权 PD-1 单抗普特利单抗 PD-1 单抗普特利单抗（7 月获批上市）。目前已有 6 个临床药物，13 个管线处于关键性/III 期临床阶段，30+ 个自主开发候选药物。可以说，2022 年是康方生物转型 Biopharma 的元年。因此其在管线策略上的一举一动，引起业界的密切关注。总体来看，康方生物深耕肿瘤和自身免疫疾病两大黄金赛道，两者是最具价值的研发领域，在处方市场中位列前二；此外还布局了心血管细分领域，加速推进新一代抗血脂药物、潜在国内首个 PCSK9 单抗 PCSK9 单抗的落地。康方生物研发管线来自：康方生物官网PD-1/CTLA-4 双抗卡度尼利 CTLA-4 双抗卡度尼利：首创新药，强势暖流逆转创新药行业寒冬在当前医保局指挥棒深度影响产业原有格局，一二级资本市场集体悲观的大背景下，康方生物卡度尼利的开发进展和市场表现备受关注。一方面，卡度尼利作为全球首个肿瘤免疫双抗药物，同时也是中国本土企业开发并推向市场的首款双抗，其临床数据相较于 PD-1 或同靶点联合疗法潜力已现。因此卡度尼利的成功与否，某种程度上将影响产业界和资本界对双抗市场空间的判断和对中国创新药市场价值的判断，从而影响中国整个创新企业的估值和创新链条的维系；而另一方面，作为进度最快的 PD-1 双抗 PD-1 双抗，卡度尼利单抗如何发挥双抗的潜力，既借力 PD-1，又跳脱 PD-1 的「圈」？这是值得深入思考的问题。从临床用药趋势上看，随着新产品的上市、适应症的不断拓展，PD-1 单抗 PD-1 单抗的疗效空间已逐渐趋于有限，「免疫 plus」策略被提上日程，如免疫 plus 化疗、免疫 plus 抗血管生成、免疫 plus 免疫等。卡度尼利以 PD-1 和 CTLA-4 两个免疫检查点为基础，设计的初衷是发挥 PD-1 的「广谱抗癌」和 CTLA-4 高效「OS 延长」两个效应，同时最大幅的削弱 CTLA-4 的毒性。卡度尼利已发布的临床数据已经充分验证了康方生物的设想，由此才有了卡度尼利在晚期二/三线治疗宫颈癌适应症的获批。据 Insight 数据库显示，卡度尼利另有 4 项研究已发展至关键/III 期临床阶段，包括一线胃癌、肝癌、一线宫颈癌、局部晚期宫颈癌等适应症，这些研究在疗效上都证明了卡度尼利的显著优势，安全性与 PD-1 相当。这种快速商业化+大适应症高效跟随的策略的威力，在卡度尼利身上得到了精彩的展现。卡度尼利单抗 III 期临床适应症来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）目光落到当前，一方面国际 MNC 们对 CTLA-4 趋之若鹜，PD-1/CTLA-4 双抗 CTLA-4 双抗的全球跟随者也越来越多；另一方面国内近 10 个 PD-1 上市厮杀残酷，领头公司销售开始承压。此时再来回顾康方的后手，转而发展双抗的远见和魄力可见一斑。距离 6 月 29 日的获批已经过去近两月，据市场终端和渠道的反馈，卡度尼利单抗的疗效性和安全性得到了肿瘤医生和患者的广泛认可。更直接的是康方生物最新给出的业绩指引，开坦尼上市完整 1 年的销售目标为 10 亿，该公司还同时表示这是一个相对轻松能完成的目标。此外，开坦尼在胃癌、肝癌等研究中的效果很可观，已得到研究中心及 KOL 的认可。来自临床的认可，使开坦尼的品牌传播具有「滚雪球效应」。投资者会释放的信息，让资本市场为之一振，短短 2 个交易日康方生物股价最高涨幅接近 20%，压抑在整个港股 18A biotech 公司上方多时的阴霾被冲散不少，这起码初步证明了卡度尼利单抗这一全球首创新药，还是可以得到医生的认可和处方的。可以说，卡度尼利整个业绩指引给资本市场对创新药的悲观注入了一剂强心针。而对于整个康方生物而言，基于卡度尼利单抗，康方生物成功将「免疫 plus 免疫」升级为一药双靶的「免疫 2.0」，实现「免疫 plus」升级第一弹。期待卡度尼利在后续大适应症上的表现。潜在同类首创 PD-1/VEGF 双抗 AK112 PD-1/VEGF 双抗 AK112：康方生物又一杀手锏PD-1/VEGF 双抗 AK112 PD-1/VEGF 双抗 AK112 被视为康方对「免疫 plus 抗血管生成」的一次全新升级，是「免疫 2.0」的第二弹。免疫联合抗血管药物是业内达成共识的「免疫 Plus」策略最成熟的联合组合之一。目前布局这一联合疗法的有恒瑞的卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，默沙东的帕博利珠单抗+仑伐替尼，正大天晴的 TQB2450（PD-L1 抑制剂）PD-L1 抑制剂）+安罗替尼等。AK112 可以同时作用于 PD-1 和 VEGF 靶点，发挥抗 PD-1 和抗 VEGF 的协同作用，即通过抗 PD-1 恢复免疫系统的抗肿瘤作用，同时抗 VEGF 阻断 VEGF 的免疫抑制和刺激肿瘤血管生成作用并促进 T 细胞在肿瘤组织中的浸润，从而提高疗效。前期临床数据显示，AK112 具有优异的抗肿瘤疗效，且比 PD-1 单抗整体疗效更高，且消除了抗血管相关常见严重出血风险等严重不良反应。AK112 的优异安全性，或许能追溯至肿瘤微环境的特征——基础研究显示，VEGF 和 PD-1 通常在肿瘤微环境中共表达，这使得 AK112 更容易在肿瘤组织中富集，而避免杀伤正常组织细胞。尤其是无抗血管相关出血这一安全性优势，也解释了康方 AK112 为何有底气在一线 PD-L1 阳性鳞状 NSCLC PD-L1 阳性鳞状 NSCLC 适应症上头对头挑战 K 药。这项 III 期临床试验一经登记公示，就成为业内热点新闻。一方面，K 药是 NCCN 推荐的 PD-L1 阳性 NSCLC PD-L1 阳性 NSCLC 首选治疗方案；另一方面，在 NSCLC 的病理类型中，鳞癌易出血，越靠近肺门，血流越丰富，出血风险越大，抗血管生成治疗基本是禁忌，而 AK112 有望破局。结构上，AK112 具有贝伐珠单抗的抗 VEGF 的有效成分，AK112 与 K 药在 NSCLC 中的头对头研究要想成功，疗效上要超过 K 药，安全性上也要消除抗血管的风险。发布于 ASCO 2022 的 AK112-201 的初步数据应是康方的信心来源。研究显示，AK112-201 研究的 3 个队列的 96 例患者均未发生抗血管相关严重出血反应，队列一的 50 例（AK112 剂量＞10 mg/kg Q3W）PD-L1 阳性 NSCLC PD-L1 阳性 NSCLC 的一线治疗初步数据中，ORR 达到 60.0%。在同样适应症的 K 药上，KEYNOTE-042 显示 ORR 为 27%（PD-L1 TPS≥1%，N=413）。初步数据来看 AK112 潜力可期。此外，AK112 联合化疗治疗 EGFR-TKI 耐药的 EGFR 突变的晚期非鳞 NSCLC EGFR 突变的晚期非鳞 NSCLC 的 III 期临床研究也在推进中，结合 AK112-201 的在 ASCO 2022 披露的数据，AK112 联合化疗的初步疗效优于现有免疫联合的探索。针对 AK112 在 NSCLC 的两项适应症，康方预计在未来 2-3 年内迎来 AK112 的获批上市。在策略上，AK112 目前核心主打肺癌，基于对药物的信心，一方面去创造市场：瞄准现有用药解决不了或者解决不好的病种，比如鳞癌等抗血管生成不能碰的领域等，建立护城河；另一方面是抢占大适应症市场：头对头 K 药治疗 PD-L+的 NSCLC 等。值得高看的是 AK112 已经有 2 项管线在 III 期阶段，执行力尽显。而在肺癌之外，AK112 还在宫颈癌、卵巢癌等妇科肿瘤，三阴乳腺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌等其他实体瘤上都有广泛的 II 期临床布局，后发力也不容小觑。AK112 处于 II 期或 III 期阶段的适应症来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）更多双抗管线仍在路上未来 3 年，是肿瘤免疫治疗 2.0 的重要转折点，也是康方即将「交卷」的关键时期。中山大学肿瘤防治中心管忠震教授认为，卡度尼利的获批上市使我国肿瘤免疫治疗迎来了新的阶段。这一阶段，是肿瘤免疫治疗 2.0 时代。未来 3 年，卡度尼利、AK112 收获期爆发，国内外其他双抗的企业逐步跟随，肿瘤免疫治疗 2.0 时代将全面铺开。国内临床阶段双特异性抗体近 7 年趋势来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）届时，双抗的双重疗效将解决单抗疗效有限的局限，双抗「一药双靶」的属性将拓展 PD-1 单抗等的联合空间，在良好的不良反应叠加的情况下，实现多重的疗效叠加。双抗联合化疗、双抗联合靶向、双抗联合双抗…… 双抗将带来全新的抗肿瘤想象空间。左：卡度尼利（AK104）联用探索；右：AK112 联用探索尤其是，近期一项针对 2003 年~2021 年期间 FDA 批准的 124 种抗肿瘤新药的（234 项随机对照研究）分析更是迫切提示新的抗肿瘤治疗时代的到来。这项纳入 234 项随机对照的研究提示，新的抗肿瘤药物仅将患者的中位 OS 提高了 2.8 个月（Michaeli DT et al. JCO 2022）。肿瘤免疫治疗 2.0 时代，更应肩负起重塑当下肿瘤治疗格局，给患者带来切实的生存获益。康方生物的「免疫 plus」升级第三弹升级也于近日即将步入临床阶段，康方宣布其独立自主研发的第三个 PD-1/LAG-3 双抗 AK129 LAG-3 双抗 AK129 治疗癌症的临床试验申请获 CDE 受理，肿瘤免疫治疗 2.0 时代持续加码。作为继 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 后最具临床潜力的靶点之一，同时是继 PD-1/PD-L1、CTLA-4 之后实现商业化的又一个免疫检查点，PD-1+LAG-3 已被证明具有良好的协同抗肿瘤效应。第三弹的「免疫 Plus」再升级将带来哪些惊喜？未来 3 年内的随之而来数据读出令人期待。此外，康方生物的 TIGIT/TGFβ 双抗 AK130 TIGIT/TGFβ 双抗 AK130、血液瘤和实体瘤并重的 CD47 单抗 AK117 CD47 单抗 AK117 等均在有序推进中，「免疫 plus」第 n 弹扑面而来。可以想象，以肿瘤免疫双抗为基石的免疫治疗 2.0 时代，已势不可挡。康方生物双抗管线来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）肿瘤之外，布局如何？自免及心血管的慢病领域布局将为康方的 Biopharma 之旅持续加血。非肿瘤管线，是康方管理层在管线布局中的另一个精妙安排。综合发病率、人口基数等，我国自免疾病和心血管疾病市场极为广阔。但与肿瘤药物的生命周期不同，自免及心血管等慢性疾病用药周期极长，基本为终身用药，这类药物迭代周期长，生命周期更长，销售峰值坡度较缓，患者结构和人群更稳定。这些特点决定了非常适合做 Fast follow 的创新。在这一领域，康方生物布局了 AK101（IL-12/IL-23）、AK102（PCSK9）、AK111（IL-17A）、AK114（IL-1β）、AK120（IL-4R）IL-4R）等系列产品。康方生物非肿瘤管线来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）在非肿瘤领域，康方上述靶点基本都处在第一梯队前三的位置，目前已有 2 个新药离上市申报已经不远。其中，AK102（PCSK9 单抗）PCSK9 单抗）治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症大规模关键注册性 III 期临床试验，以及 AK102 治疗杂合子家族性高胆固醇血症的注册性 III 期临床试验均已经完成患者入组。相关机构预测，预计从 2023 年到 2030 年中国 PCSK9 市场复合年均增长率将达到 36.9%； AK101（IL-12/IL-23 单抗 IL-23 单抗）用于治疗中重度银屑病的一项 III 期临床研究已经完成患者入组，目前国内唯一获批治疗银屑病的 IL-12/23 单抗为强生公司的乌司奴单抗为例，2021 年全球销售额达 49 亿美元。另外，AK111（IL-17A）IL-17A）针对中重度银屑病的适应症的 III 期临床正积极筹备中。未来 2 年，康方生物在慢性病领域的布局也将进入商业化阶段，这不仅将为其 Biopharma 发展提供强大动能，更将进一步为其引领并全面布局免疫肿瘤免疫治疗 2.0 时代持续储备能量。据了解，康方生物亦拟未来在 ADC、细胞免疫治疗等肿瘤前沿治疗领域进军，管线策略将迎来质的飞跃，届时或将赋予肿瘤免疫治疗 2.0 时代更为丰富的内涵。中国药企还甘做追随者吗？答案不言而喻。更多「康方生物」新药管线点击卡片进入 Insight 小程序即可查询免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击阅读原文免费试用 Insight 数据库