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抗体偶联药物(ADC)的未来发展方向
2024-04-23
·
药时代
抗体药物偶联物
临床结果
前言抗体偶联药物(ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的
肿瘤
靶向性。ADCs于20世纪90年代中期首次进入临床试验以来,经过近30年的发展,已经成为一个非常成功的肿瘤学平台。2009年,卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来,这些分子仍然被用作有效载荷进行优化,以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来,如PBDs、杜卡霉素和
喜树碱
衍生物等。抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展,允许更多的位点特异性偶联,提高了ADC的均一性和稳定性。新的第二代和第三代ADC已经进入临床,以期获得更好的治疗效果和安全性。几十种基于半胱氨酸残基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶联技术也已经在临床前研究获得了验证。然而,要充分发挥ADC平台的潜力,就必须进行创新的分子设计,以及
肿瘤
特异性靶抗原和有效生物标志物的鉴定,以应对耐药性、
肿瘤
异质性和治疗相关不良反应等几个临床挑战。目前,多种新兴的ADC形式已经进入临床前和临床开发的早期阶段,包括双特异性ADC、条件激活ADC、免疫刺激ADC、蛋白质降解ADC和双载荷ADC,每种ADC都提供了应对这些各种挑战的独特能力,为
癌症
患者提供更多更好的治疗选择。第一代和第二代ADC一个成功的ADC药物取决于两个关键因素。第一需要一个稳定可靠的连接子连接抗体和有效载荷,这个连接子在血浆循环中保持稳定,并且在
肿瘤
细胞内吞后迅速切割,以便有选择地将有效载荷传递到
肿瘤
中,并限制由于非靶向毒性引起的不良反应。连接子需要对溶酶体条件(蛋白酶、酸性和还原介质)敏感。第二个成功的关键因素是必须将一种强大的细胞毒性剂偶联到抗体上。事实上,由于有效载荷(例如蒽环类药物)的效力较低,第一批ADC的特点是治疗指数较低,导致到达最大耐受剂量(MTD)时治疗效果依然非常有限。
Mylotarg
、
Besponsa
和第一代可切割连接子
Mylotarg
于2000年被
FDA
批准用于治疗
急性髓细胞白血病(AML)
。它是由卡奇霉素通过一个包含腙键的可切割连接子与
gemtuzumab
(一种突变的抗
CD33
IgG4亚型单抗)偶联而成。这种ADC的平均药物抗体比(DAR)只有1.5,含有约50%的未偶联单克隆抗体。ADC内化后,腙键可在内体酸性环境中水解,释放出卡奇霉素的前体,然后由谷胱甘肽还原为自由活性的卡奇霉素。后者与DNA小凹槽结合并经历Bergman环化,从而产生高度反应性的双自由基,引起序列选择性DNA双链切割。从理论上讲,腙在生理pH值下应在血液循环中保持稳定,并在酸性条件下内化后进行选择性水解。然而,
Mylotarg
的连接子表现出一定的不稳定性,导致卡奇霉素在血浆循环中过早释放,严重的毒性导致随后
辉瑞
公司在2010年将
Mylotarg
退市。得益于近年来在临床上积累的经验以及技术的进步,
Mylotarg
于2017年重新获批,优化后提高了连接子的稳定性,以较低剂量使用,并修改给药计划,适用于不同的患者群体。
Kadcyla
和第二代不可切割连接子鉴于这些发现,人们继续开发连接子设计的替代策略。然而,一个偶然的发现使Immunogen得以识别出一种出人意料的有效ADC。
DM1
通过含有N-琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸盐(SMCC)的不可切割的连接子与
曲妥珠单抗
的赖氨酸残基偶联,这种ADC(
T-DM1
DM1
,
Kadcyla
)于2013年经
FDA
批准用于
HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌患者。这种新型的ADC在
HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌模型中非常有效,只有ADC在内化后在溶酶体中经酶完全消化后,原始结构才具有活性,以获得活性代谢物Lys-MCC-DM1。 Adcetris,
Polivy
和第二代可切割连接子与此同时,西雅图遗传学设计了自己的偶联技术,通过可切割连接子mc-VC-PABC,其中包含马来酰亚胺基间隔子、作为组织蛋白酶底物的标准Val Cit二肽序列和PABC自降解间隔子,将金盏花素(MMAE)生物偶联到抗
CD30
抗体的半胱氨酸残基上,这种ADC(Adcetris)于 2011年被
FDA
批准用于间
变性大细胞淋巴瘤
和
霍奇金淋巴瘤
的治疗。Adcetris在
肿瘤
细胞内化后,可切割连接子降解,释放出的MMAE能破坏靶细胞并扩散到细胞膜上,到达并杀死邻近的癌细胞。这种现象被称为旁观者效应,允许释放的MMAE杀死
CD30
阳性和
CD30阴性的肿瘤
CD30
阴性的肿瘤细胞。第三代ADC由于前两代ADC包括单抗的内化、转运或再循环有关的干扰、抗原的脱落以及 ADC 的溶酶体降解缺陷都会导致药物释放的减少,从而影响 ADCs 的疗效。因此,亟需开发与生物偶联、载体形式、连接子或毒性药物相关的新技术,以拓宽 ADC 的应用领域,第三代ADC应运而生。在许多开发ADC的公司中,
Immunomedics
设计了一个令人惊讶的ADC,通过三重赌注:构建一个针对稍微过表达靶点的ADC,使用了一个混合了细胞内和细胞外释放的系统,以及比常规使用的有效载荷更弱的毒性药物。
Sacituzumab
-govitecan(
IMMU-132
)是一种抗
TROP-2
单抗,通过具有短聚乙二醇化单元的可裂解马来酰亚胺连接体与SN-38(
伊立替康
的活性代谢物)偶联。
FDA
于2020年4月批准,这一成就令人印象深刻,因为这种ADC用于难治或耐药的
三阴性乳腺癌(TNBC)
,之前没有有效的治疗药物。这种ADC的另一个有趣的特点是:包括聚乙二醇化单元的连接结构的优化使得该ADC的DAR高达7.6,而不会影响其耐受性或效率。DAR=4长期以来被认为是最佳的,但这一说法现在只适用于已知认可的ADC,其有效载荷为DM1或MMAE的第二代接头。同样,为了使
伊立替康
衍生物与精心设计的连接体结合,日本第一三共公司开发了
DXd
(
exatecan
或
DX-8951
)。DXd是一种比SN-38体外对癌细胞活性高10倍的细胞毒性剂。
DXd
具有更好的安全性和最佳的溶解度,能够引起旁观者杀伤效应杀死邻近的癌细胞,这在
异质性肿瘤
中是一个优势,但半衰期短,可避免靶外毒性。通过对蛋白水解敏感的马来酰亚胺连接体将DXd生物结合到抗
HER2曲妥珠单抗
半胱氨酸残基上,使得获得均匀DAR为7.7的共轭fam-
trastuzumab
-deruxtecan nxki(
DS-8201a
)。尽管DAR很高,但
第一三共
的
DS-8201a
DS
-8201a在大鼠和猴子中的耐受性非常好,并且在血浆中非常稳定。
DS-8201a
DS
-8201a能够在体内有效地将DXd输送到
异质性肿瘤
中,并显示出很高的治疗效果。去年,在
转移性HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌的III期临床研究中,
DS-8201a
DS
-8201a成功地与
T-DM1
进行了比较,并最终于2019年12月底获得
FDA
批准。双特异性ADC
肿瘤
异质性和耐药性通常限制针对单一靶点治疗的抗
肿瘤
活性。为了应对这一挑战,双特异性抗体是一种能够同时结合两种不同靶分子和/或细胞的方法。利用该技术的双特异性ADC作为增强抗
肿瘤
疗效的潜在途径成为最近的热点。迄今为止探索的设计可分为两种类型:针对同一抗原不同表位的双特异性ADC,以及靶向两种不同抗原的双特异性ADC。
MEDI4276
是一种将
曲妥珠单抗
的scFv与另一种抗
HER2
IgG1抗体39S的N末端融合的四价
HER2
靶向ADC。
MEDI4276
在治疗难治性HER2+
癌症
的小鼠异种移植物模型中显示出显著的活性,但在临床测试时并未表现出良好的疗效-安全性平衡。在
乳腺癌
的患者中,总体有效率(ORR)较低(9.4%),最大耐受剂量(MTD)确定为0.75 mg/kg每3周一次。
ZW49
是另一种靶向
HER2
双靶点的ADC,其不对称结构能够实现二价
HER2
结合。在测试
ZW49
的I期剂量发现研究中,建议的II期剂量(RP2D)为2.5 mg/kg,每3周一次。在该给药方案下接受
ZW49
治疗的29名可评价疗效的患者中,多种
HER2+晚期癌症
HER2
+晚期癌症类型的确认ORR为28%,疾病控制率为72%。只有9%的患者出现≥3级治疗相关不良事件(TRAE),另有三名患者出现临床严重事件。这些结果表明,
ZW49
在经过大量预处理的患者中具有可控的安全性和良好的抗
肿瘤
活性。MEDIO276和
ZW49
都被设计用于识别
HER2
并促进受体聚集、内化和溶酶体运输。
AZD9592
是
阿斯利康
开发的
EGFR
/
c-Met
ADC,通过可连接linker偶联新型拓扑异构酶1载荷,主要解决
奥希替尼
耐药。相较于
EGFR
,
AZD9592
对
c-MET
具有更高的亲和力,目的是减少由
EGFR
驱动的正常组织毒性。在PDX及耐药模型中,单药或联用
奥希替尼
均展现出良好的抗
肿瘤
活性。
M1231
是
Sutro
和
默克
子公司
EMD
Serono
合作开发的
MUC1
/
EGFR
双抗ADC,采用非天然氨基酸定点偶联技术,通过可裂解VC连接子偶联hemiasterlin衍生物(微管抑制剂),DAR为4。临床前研究显示,在
ESCC
和
NSCLC
患者衍生的异种移植模型中具有很强的抗
肿瘤
活性。
BL-B01D1
是中国首个进入I期临床的双抗ADC,靶向
EGFR
和
HER3
,接头采用其自有的Ac接头,相较于Mc接头具有更好的稳定性,亲水性更好,不易聚集;毒素为自有的喜树碱类似物ED04。其I期临床用药安全性较好,未出现药物相关的患者死亡情况。在安全性较好的10例可评估的
NSCLC
末线患者中,ORR为60%,DCR为90%。条件激活ADC靶向受体的传统ADC不仅在
肿瘤
细胞上表达,而且在某些非恶性组织上表达,通常与不可避免的靶向非
肿瘤
毒性有关,导致剂量减少或治疗中断。为了解决这个问题,已经开发了以条件活性抗体为特征的新型ADC设计。这一设计概念的灵感来自小分子的前药设计,通过该设计赋予药物的药理学非活性形式,然后在循环或某些器官中代谢为其活性形式,从而提高体内稳定性和/或特异性。通过一种对多种蛋白酶敏感的可切割肽序列(LSGRSDNH),人们开发了几种条件激活的ADC,目前正在临床前和临床开发中,包括
praluzatamab ravtansine
(NCT03149549和NCT04596150)和
CX-2029
(NCT03543813)。此外,人们还开发了具有pH响应性抗原结合位点的ADC。TME的酸性通常略高于大多数非恶性组织,由于抗原结合位点的可逆构象变化,这种pH差异可用于实现ADC的条件激活。迄今为止,已经开发了包括靶向
EGFR
、
HER2
、
AXL
和
ROR2
的各种pH依赖性ADC。在多种临床前小鼠异种移植物模型中显示出良好的抗
肿瘤
活性。免疫激动ISAC过去十年
癌症
免疫疗法的变革性进展,激发了人们对该领域的新兴趣。在由
肿瘤
细胞释放损伤相关分子模式(DAMP)触发的先天免疫激活的背景下,与模式-认知受体(PRRs)相互作用的免疫佐剂分子已成为
癌症
药物开发的焦点。在将PRR激动剂特异性递送至
肿瘤
的各种尝试中,与特异性PRR激动药的偶联抗体已成为一种有前途的先天免疫局部激活方法。临床前研究已经证明,与携带细胞毒性有效载荷的传统ADC相比,ISAC具有独特的潜在优势:首先,ISAC介导的抗
肿瘤
反应可以靶向多种
肿瘤
相关的DAMP;其次,ISAC介导的免疫刺激最终不仅激活抗原呈递细胞(APC),而且可能激活其他
肿瘤
浸润免疫细胞,如T细胞;第三,ISACs在整个细胞免疫反应中引发免疫记忆效应,提供持久的抗
肿瘤
作用并降低复发风险。在迄今为止表征的所有
TLR
中,
TLR7
、
TLR8
和
TLR9
是迄今为止开发的大多数ISAC的主要靶标。抗
HER2
TLR8 ISAC
SBT6050
即
pertuzumab
zuvotolimod
,其由通过可裂解的连接子与
pertuzumab
偶联的
TLR8激动剂
TLR8
激动剂组成。在I期研究(NCT04460456)中,其作为单一疗法与抗
PD-1
抗体pembrolizumab或
cemiplimab
组合进行测试;在I/II期研究(NCT05091528)中与其他
HER2
靶向疗法组合进行测试。但由于细胞因子相关的不良事件以及缺乏足够的单药活性,最终导致这些研究终止。免疫激动型ISAC的药效和安全性仍有待临床的进一步检验。基于PROTAC的DACDAC携带蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)而不是传统的细胞毒性有效载荷,是一类新的靶向疗法。DAC形式有可能进一步提高这种新模式的临床实用性,通过利用基于抗体的药物递送的能力提供高水平的
肿瘤
特异性和持久活性。DAC的单克隆抗体部分识别
肿瘤
相关抗原,触发DAC-抗原复合物的内化。连接子在蛋白水解、酸性和/或还原条件下降解,从而将结合的PROTAC分子释放到细胞质中。通过E3连接酶的参与导致感兴趣的蛋白质(POI)泛素化,从而导致POI的降解。一些DAC正处于早期临床开发阶段,如靶向
含溴结构域蛋白4(BRD4)
的DAC正在为
CLL1
+
急性髓细胞白血病(AML)
患者中进行测试;以及靶向G1至S相变1蛋白(GSPT1)的ORM-5029,该DAC目前正在
HER2+乳腺癌症
HER2
+乳腺癌症患者中测试(NCT05511844)。双载荷ADC大多数
实体瘤
由
异质性癌
细胞亚群组成,具有不同的基因表达谱和对药物的敏感性水平,具有不同作用机制。因此,临床实践中通常采用涉及具有不同作用模式的多种药物的联合方案。双有效载荷ADC有可能作为单一药物引发相加或协同效应,并在维持简单给药范围的同时克服治疗
难治性肿瘤
患者的耐药性。2017年报道了一种使用含有两个正交掩蔽的半胱氨酸残基的支链化学连接子生产双载荷ADC的方法。通过顺序偶联有效载荷能够以16的DAR将MMAE和MMAF均匀偶联到抗
CD30
抗体上。这种双载荷ADC在表达
CD30
+MDR-的
间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)
的小鼠异种移植物模型中显示出强大的活性。除了具有MMAE和MMAF有效载荷的ADC之外,随着结合两种不同有效载荷类别的ADC的开发,双载荷ADC的临床潜力得到了进一步探索。如asterlin加上与抗FolRα抗体偶联的
TLR
激动剂的组合,其在小鼠模型中显示出协同抗
肿瘤
活性和免疫记忆。目前,双载荷ADC潜力的研究仍处于探索的早期阶段。小结ADC的治疗潜力巨大,但要实现这一潜力,需要克服几个关键挑战,如耐药性、
肿瘤
内和
瘤瘤
间异质性以及TRAE的风险。新兴的ADC模式,包括双特异性和双载荷ADC,显示出解决耐药性和
肿瘤
异质性的潜力,而条件激活ADC可能增加
肿瘤
特异性并降低不良事件的发生率。将ADC平台与其他干预策略相结合,如免疫调节和降解传统上不可治愈的靶点,为实施多模式
癌症
治疗以及化疗、放疗、免疫疗法和其他靶向治疗提供了机会。ADC的发展正处于变革性增长的边缘,有望大幅改变
癌症
治疗格局。随着我们更好地了解
肿瘤
生物学并改进ADC设计,我们将更接近真正有效、安全和个性化的
癌症
治疗目标,这将最终为
顽固性癌症
患者带来新的希望。参考文献:1.Exploring the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Clin Oncol.2024 Jan 8.2. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245封面图来源:123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的,不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络,部分素材根据CC0协议使用,版权归拥有者,药时代尽力注明来源。如有任何问题,请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn「星起点」助你起飞:50万资金扶持+行业专家辅导!
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机构
US Food & Drug Administration
Pfizer Inc.
Immunomedics, Inc.
[+7]
适应症
肿瘤
急性髓性白血病
肌强直性营养不良
[+11]
靶点
CD33
HER2
CD30
[+15]
药物
喜树碱
吉妥珠单抗
奥加伊妥珠单抗
[+21]
标准版
¥
16800
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