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新生代靶点问世,多肽抗
肿瘤
药物可期
2024-01-22
·
药智网
免疫疗法
2023年11月15日,
中国医学科学院
多肽研究创新单元王锐院士/学部委员团队在线发表了关于“Microcolin H”的全新研究论文,揭示了海洋多肽分子Microcolin H在
肿瘤
治疗中的作用靶点和分子机制。前沿技术突破市场新希望就研究亮点来讲,上述研究主要解决了以下三个问题:以单次大于200mg的产量实现了Microcolin H分子的全合成,有效解决了该类天然产物的物质来源问题;在细胞层面研究发现Microcolin H对于
胃癌
,
肺癌
,
胰腺癌
,
肝癌
等多种
肿瘤
细胞具有纳摩尔级的抑制活性;通过运用化学蛋白质组学技术发现Microcolin H的直接作用靶点为磷脂酰肌醇转运蛋白α/β(PITPα/β)。多肽Microcolin H作用于PITPα/β诱导细胞自噬发挥抗
肿瘤
活性图片来源:药物研究所官网某种程度上来讲,上述基础研究虽仅是多肽行业技术的细节上突破,Microcolin H也多是停留在科研层面,目前商未经临床和商业市场验证。但也正是这些逐步出现的新技术突破或技术革新,才逐渐为多肽
肿瘤
治疗的应用带来了更多大胆的设想,作用不言而喻。而事实也证实,近年来的
多肽肿瘤
市场确实如预期一般,以其独特优势,正在快速发展。优势明显多肽抗
肿瘤
领域前景巨大多肽药物是指通过化学合成、基因重组或从动植物中提取的具有特定治疗作用的多肽,通常由10-50个氨基酸组成。相较于小分子化药,多肽具有更高的活性和更强的选择性,在治疗复杂疾病方面优势明显,且由于多肽本身是氨基酸组成的化合物,其代谢产物为氨基酸,对人体一般没有副作用或副作用很小;相较蛋白质药物,多肽药物稳定性较好、纯度高、生产成本低、免疫原性较低或无免疫原性等优势也是目前多肽类药物备受关注的主要原因之一。多肽药物与传统小分子化药和蛋白质药物的比较药物传统小分子化药多肽药物蛋白质药物相对分子量一般不高于500500-10,000一般高于10,000稳定性好较好差生物活性较低高高特异性弱强强免疫原性无无或低有纯度高高较低成本低高更高举例
阿司匹林利拉鲁肽
单克隆抗体原子个数:21相对分子量:180原子个数:531相对分子量:3,751原子个数:>25,000相对分子量:~150,000图片来源:天风证券研报在已上市多肽药物中,占比前三的治疗领域依次是
肿瘤
(30%)、消化道(14%)以及
糖尿病
(13%)。由此可见,抗
肿瘤
是目前多肽药物的主要应用场景之一。上市多肽类药物治疗领域分布数据来源:药智数据、肽研社四大机制机制与靶点并进目前市面上关于多肽类药物抗
肿瘤
作用机制研究主要围绕四大方向:诱导
肿瘤
细胞凋亡;具有免疫治疗作用;诱导
肿瘤
细胞坏死;抑制
肿瘤
血管形成;且由于其作用机制的多样性和特异性,从而也可以实现多肽改造和融合,实现多肽的高效、靶向、特异的抗
肿瘤
作用。表1:抗
肿瘤
药物的作用机制作用机制作用靶点代表分子国内代表企业诱导
肿瘤
细胞凋亡
P53
、
Caspase-3
、
IL-24
等乌贼墨多肽SHP、西兰花多肽组分Ⅱ中奥生物激活抗
肿瘤
免疫应答
PD-1
、
PD-L1
、
CTLA-4
等D-PPA[NYSKPTDRQYHF]
汉鼎医药
诱导
肿瘤
细胞坏死MEL细胞、HL-60PFR 九肽、Polybia-MPI 阳离子两亲性α-螺旋短肽-抑制
肿瘤
血管形成
Ang2
/
Tie2
、
VEGF
/
VEGFR2
多肽
AR7
、多肽HBP等
藤栢医药
、
赛升药业
数据来源:药智数据、公开资料整理诱导
肿瘤
细胞凋亡机制上靶向
肿瘤
细胞的凋亡途径是
癌症
预防和治疗的有效策略,能够诱导
肿瘤
细胞凋亡的多肽是开发新型抗癌药物的重要候选者。其作用靶点主要集中于
P53
、
Caspase-3
、
IL-24
等,代表分子有乌贼墨多肽SHP、西兰花多肽组分Ⅱ、多肽sIL-24等。以乌贼墨多肽SHP为例,其可通过激活
P53
基因,调节
Bcl2
等细胞凋亡相关基因的蛋白表达,从而抑制人
前列腺癌
细胞DU145的增殖并诱导细胞凋亡。而西兰花多肽组分Ⅱ则可提高细胞Bax/
Bcl2
蛋白比值,进而促进
Caspase3
活化,诱导
神经胶质瘤
细胞凋亡。激活抗
肿瘤
免疫应答方面以
PD-1
、
PD-L1
、
CTLA-4
为靶点的结合肽是目前研发的热点。以
PD-L1
结合肽D-PPA为例,亲水性D-型多肽(D-PPA)本身没有细胞毒性,然而,通过阻断
PD-1
/
PD-L1
相互作用,它可以抑制
CT26
荷瘤小鼠的
肿瘤
生长并延长动物存活。目前经美国FDA 批准的针对免疫检查点分子的阻断剂主要是抗体类药物,但抗体生产成本高且半衰期长,一旦出现免疫不良事件不能及时撤药,所以多肽类免疫检查点抑制剂药物的研发十分必要。此外,作用于
TIGIT
、
LAG-3
、
TIM-3
等靶点的阻断抑制性分子也带来了新的
肿瘤
治疗希望。这类分子药物能够重新激活
肿瘤
微环境中的
肿瘤
特异性T淋巴细胞,打破机体已经建立起来的
肿瘤
免疫耐受机制。诱导
肿瘤
细胞坏死作用机制上该类多肽通常能够破坏
肿瘤
细胞膜,其比传统的化疗药物有着更高的选择性,且不会诱导多药耐药现象。作用靶点主要集中于MEL细胞、HL-60等,代表分子有PFR 九肽、Polybia-MPI 阳离子两亲性α-螺旋短肽等。以人类乳铁蛋白的PFR 九肽为例,其能够抑制
白血病
细胞MEL 和HL-60 的增殖、上调细胞内钙离子水平和诱导细胞膜的破坏,诱导
肿瘤
坏死现象的发生,体内实验结果也表明PFR 肽有着较好的抗
肿瘤
效果和耐受性。抑制
肿瘤
血管生成作用机制上由于原发
肿瘤
的生长和转移依赖于血管再生,通过中断生长因子及其受体之间的相互作用来发挥有效的抗血管生成和抗
肿瘤
作用,原则上可以有效阻止
肿瘤
的生长和转移,与直接以
肿瘤
组织为靶目标的治疗方法相比,
肿瘤
新生血管生成抑制剂药物易于到达治疗的作用部位,不易产生耐药性,具有广谱性和毒副作用小等优点。其主要集中的靶点有
Ang2
/
Tie2
、
VEGF
/
VEGFR2
等,代表分子有多肽
AR7
、多肽HBP等,以多肽HBP为例,其机制上具有肝素结合活性其能够抑制血管生成相关因子
ERK
、
FAK
和
Akt
的表达水平,同时削弱HUVEC分泌侵袭因子
MMP2
和
MMP9
的水平,体内实验中多肽HBP对
乳腺癌
移植瘤的生长也有显著的抑制作用,这些结果均表明多肽HBP可作为抗血管生成类抗
肿瘤
候选药物进行后续研发和临床推进。多肽在
肿瘤
治疗中的应用图片来源:中信建投研报多肽药物可以作用于
肿瘤
细胞自身的靶点,通过多种机制杀伤
肿瘤
细胞。但多肽药物更广阔的开发空间并不局限于作用靶点和机制上,在药物开发技术层面也大有可为。
肿瘤
多肽的未来肽修饰之下的优化策略虽然,多肽药物的优势很明显,疗效、安全性和耐受性俱佳,但其局限性也很明显,蛋白酶水解、体内半衰期短、理化稳定性较差就是其中最主要的几个方面。而针对上述局限,多肽肽修饰技术之下,多个领域的技术问题都得到较好的解决,并且未来更是有望技术迭代升级之后,创造更多备受期待的进步。顺应性方面,目前多肽类药物主要的递送方式为静脉注射、肌肉注射、皮下注射等,相较口服给药,顺应性有所不足。故口服给药一直是多肽药物研究者努力的主要方向之一,抗
肿瘤
多肽更是如此。但是,多肽口服药生物利用度低的特点却始终困扰其技术进步,因此寻找合理有效的口服递送策略也是多肽药物发展面临的难题。而肽修饰技术之下,通过非共价键结合,改变多肽构象,实现保护多肽免受胃肠道酶降解的同时,还能增强膜的通透性,促进多肽的吸收。有效解决了口服多肽药生物利用度低的问题,
诺和诺德
的司美格鲁肽口服片Rybelsus(索马鲁肽)就是最具代表性的例子。半衰期方面,同样是肽修饰技术,同样是
索马鲁肽
,其采用了化学修饰来提供稳定性,通过在26 位氨基酸处进行脂肪酸酰化修饰,提高疗效的同时也增强了抗酶降解能力,并且提高了血浆稳定性,显著延长半衰期。另外,多肽偶联药物(PDC)作为一种新型抗
肿瘤
药物递送方式,也是目前多肽药物的研究热点。其同样具备共价修饰配体肽的优势,该配体肽可以靶向
肿瘤
部位的特定细胞表面受体或生物标记物,发挥持久的功效,从而赋予整体理想的药代动力学特征。这样可以足够数量的药物被输送到
癌症
部位,同时尽量减少与健康组织的接触,降低毒性。2021年2月27日,首款多肽偶联药物
melflufen
(
Melphalan flufenamide
,
PEPAXTO
®)获得FDA批准用于治疗
多发性骨髓瘤
。由于
melflufen
是高度亲脂性的,可以抵抗蛋白酶水解,使其容易被靶向癌细胞摄取。一旦内化,
melflufen
分子可以被在
多发性骨髓瘤
细胞中高度表达的氨肽酶切割,并释放烷化剂毒性药物,进而在
肿瘤
细胞中引起DNA损伤和细胞凋亡。目前来讲,肽修饰的广泛研究已经被证实可以克服渗透性差、口服生物利用度差和体内稳定性差等限制。而随着技术的进步,越来越多更新颖的肽修饰技术也在不断出现,如近两年声名鹊起的“环化技术”,其可以通过多种策略实现,如头到尾、主链到侧链和侧链到侧链环化。肽环化有助于增加蛋白水解稳定性和细胞渗透性,同时允许模拟和稳定肽的二级结构。未来,多肽抗
肿瘤
的研发过程中的各种技术难题,或许都大概率将利用肽修饰技术优化。蓝海已至国内抗
肿瘤
多肽百花齐放我国多肽药物研发也在稳步推进,多肽、多肽偶联物更被列入国家“十四五”医药工业发展规划的重点发展领域。但这其中,更多的集中在抗
感染
(抗艾滋病)、
糖尿病(GLP-1)
领域,抗
肿瘤
领域的多肽药物研发稍显不足,但仍有部分药企极具前瞻性的布局了该领域,且即将兑现。不完全统计,我国多肽抗
肿瘤
活跃研发管线有30余款,其中临床Ⅲ期6款,临床Ⅱ期4款,管线中后期(Ⅱ期之后)占比30%左右;临床I期4款,临床前20余款,管线前期(Ⅱ期前,不含Ⅱ期)占比70%以上,相对海外仍处于探索阶段。国内在研
多肽肿瘤
临床阶段分布情况数据来源:公开数据整理(人工统计,错误望指正)第一梯队(临床III期):
恒瑞医药
、
盛诺基医药
、
复星医药
、
先通医药
、
施美康药业
恒瑞医药
拥有多个多肽偶联药物管线,镥[177Lu]
氧奥曲肽注射液
是一款“诊疗一体化”产品,该药原研自
诺华
的
Lutathera
,由
恒瑞医药
2017年以39亿美元收购获得,用于治疗成人
胃肠胰腺神经内分泌肿瘤
,目前国内已经进入临床Ⅲ期;其余均为
肿瘤
诊断产品。
盛诺基医药
的
SNG1005
是一款穿透血脑的多肽药物偶联物,将
紫杉醇
与氨基酸短肽偶联得到,能够将
紫杉醇
特异性递送至脑部,目前已经推进到了III期临床。
复星医药
于2020年8月引进了Balixafortide(POL6326),这是一款从鲎中得到的天然多肽——polyphemusin的类似物,为双环肽类化合物,可以抑制
肿瘤
细胞的转移,增加
肿瘤
细胞对化疗的敏感性,并激活免疫细胞杀死
肿瘤
细胞。目前在国内的
乳腺癌
适应症处于临床III期。
先通医药
的镥[
177lu]氧奥曲肽注射液
是一款自主研制并投入临床研究的核素治疗药物,也是国内首个prrt治疗药物,用于治疗
神经内分泌肿瘤
,已进入临床Ⅲ期。
施美康药业
的
氟[18F]阿法肽注射液
不仅能够检测
肿瘤
的发展情况以及药物治疗反应,而且能够用于
肿瘤
的早期治疗,且对于人体有良好的安全性,已进入临床Ⅲ期。第二梯队(临床II期):
藤栢医药
、
同宜医药
藤栢医药
的化学合成抗
肿瘤
多肽药物
HYD-PEP06
,属于1.1类新药。该药是一种由30个氨基酸组成的多肽药物,基于“一药双靶”设计,可全面抑制多种
肿瘤
细胞复发和转移,填补了化学合成类抗
肿瘤
多肽药物的空白,目前已进入临床Ⅱ期。
同宜医药
有两款
PDC
药物
CBP-1008
和
CBP-1018
,均正在中国和美国开展临床试验,其中
CBP-1008
是First-in-class的双配体药物偶联药物。第三梯队(I期及临床前):
博瑞医药
、
爱泰浦生物
博瑞医药
BGC0228
是由
博瑞医药
基于靶向高分子偶联技术平台自主研发的一款多肽偶联药物,临床试验已获批准,用于治疗
晚期恶性实体瘤
。
爱泰浦生物
的
ATAP-M8
是一款ATAP-iRGD-M8的多肽组合药物已获批进入临床,适应症为
晚期实体瘤
。此外,还有相当多初创Biotech的靶向多肽类创新分子药物尚未进入临床,包括
中奥生物
的ZA001、ZA002和ZA003、
泰尔康生物
的
Tye-1001
、Tye-1002、
普莱医药
的
PL-AC343
、
PL-18
和
PL-AC330
等等。表2:国内“部分”临床阶段多肽药物研发管线药企名称在研产品适应症临床阶段
恒瑞医药
镥[177Lu]
氧奥曲肽注射液
胃肠胰腺神经内分泌肿瘤
III期
盛诺基医药
SNG1005
癌症脑转移
III期
复星医药
Balixafortide
乳腺癌
III期
先通医药
镥[177lu]
氧奥曲肽注射液
神经内分泌肿瘤
III期
施美康药业
氟[18F]
阿法肽注射液
肿瘤
III期
藤栢医药
HYD-PEP06肿瘤
II期
同宜医药
CBP-1008
、
CBP-1018恶性实体瘤
II期
爱泰浦生物
ATAP-M8
晚期实体瘤
I期数据来源:药智数据结语首先,需要重点强调的一点是,抗
肿瘤
多肽无论是在上市多肽产品还是在研品种上,一直以来都是多肽新药研发的首位,热度非其他领域可比。目前,多肽抗
肿瘤
在机制上已基本形成四大体系,相关靶点与药品也初步得到了市场的验证。但与此同时,多肽类药物与生俱来的蛋白酶水解、体内半衰期短与理化稳定性较差等局限性也一直存在,但随着更多如“环化”之类的肽修饰技术的出现,确实很大程度上克服以上困难,也为多肽抗
肿瘤
领域的产品落地提供了良好的前提条件。不过,无论是多肽宏观层面,还是多肽抗
肿瘤
的微观层面,从基础研究、产品研发、技术迭代以及临床表现上,其仍“任重而道远”,尽管国内药企已在多肽抗
肿瘤
领域有所布局,但目前处于临床后期的多是
PDC
相关技术,与其说是多肽技术进步所致,不如说是吃了ADC的版本红利,更多实质上的多肽抗
肿瘤
药物目前仍处于临床前期,如临床II期的
HYD-PEP06
、临床前的ZA001、
PL-AC343
等等。并且,以目前国内与海外多肽抗
肿瘤
领域的布局相比,无疑目前其仍处于探索阶段,不过好在与其他传统创新药相比,多肽抗
肿瘤
新技术上的海外差距仍相对较小,国内本土药企正逐步加速追赶全球脚步,总体未来可以期待一手。来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | 鹤鸣责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
北京平安整形外科门诊部有限责任公司
Zhejiang Handing Pharmaceutical Co., Ltd.
珠海市藤栢医药有限公司
[+14]
适应症
肿瘤
胃癌
肺癌
[+16]
靶点
p53
caspase 3
IL-24
[+18]
药物
利拉鲁肽(重庆派金)
司美格鲁肽 (诺和诺德)
美法仑氟苯酰胺
[+15]
标准版
¥
16800
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