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【综述】合成致死研发进展
2024-03-09
·
精准药物
引进/卖出
申请上市
——
诺华
“合成致死”新靶点创新产品进展——2024年1月26日,
CDE
官网公示,
诺华
在研创新产品
HRO761
获得临床试验默示许可,拟开发治疗
晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR型实体瘤
。截图来源:CDE官网
HRO761
为
WRN
抑制剂。
Werner综合征
RecQ解旋酶(WRN)是近年来发现的“合成致死”新靶点,对
MSI-H肿瘤
具有“合成致死”作用,是该赛道的潜力创新产品。但纵观
诺华
近年来在创新药品领域,进展多遭受坎坷。布局风险性极大的“合成致死”赛道,又是新靶点,着实风险和机遇并存。我们来回顾下该赛道目前的研究进展情况。——合成致死里程碑产品
PARPi
适应证撤销——
PARP
抑制剂(PARPi)是首款根据合成致死原理研发的抗癌药,自2014年
奥拉帕利
问世以来,全球已上市六款
PARP
抑制剂,分别是
奥拉帕利
、鲁卡帕尼、
尼拉帕利
、
他拉唑帕利
、
氟唑帕利
和
帕米帕利
。深刻改变了
卵巢癌
治疗格局,同时,也先后获得
乳腺癌
、
胰腺癌
和
前列腺癌
的适应症。逐步引起国际制药巨头纷纷押注合成致死赛道。但随着FDA近期对PARPi适应症的撤销,又为合成致死赛道蒙上了阴影。
PARP
抑制剂(PARPi)的问世,深刻改变了既往治疗手段有限的
卵巢癌
的治疗格局,但是,随着相应临床试验随访时间的延长,临床数据显示
卵巢癌
患者使用鲁卡帕尼、
奥拉帕利
和
尼拉帕利
的死亡风险有所增加,所以在2022年FDA接连撤回
奥拉帕利
和鲁卡帕尼末线治疗
卵巢癌
的适应症以及
尼拉帕利
末线治疗
卵巢癌
、
输卵管癌
或
原发性腹膜癌
的适应症。让外界对于以
PARPi
为代表的合成致死赛道前景充满担忧。既往时刻,诸多国际制药巨头已经纷纷押注合成致死赛道,未来是否真的如预期中的一路坦途呢?——合成致死赛道频繁BD——2022年3月22日,
Volastra Therapeutics
宣布,与
百时美施贵宝
达成研发合作,利用
Volastra
基于探索染色体不稳定性(chromosomal instability, CIN)的药物发现平台,发现与染色体不稳定性相关的合成致死药物靶点。合成致死是一种已经得到验证的靶点发现策略, 它通过探索
肿瘤
细胞的弱点,在杀死
肿瘤
细胞的同时避免伤害健康细胞。根据合作协议,
Volastra
将负责针对未公开的靶点进行一系列研发活动,直至选定开发候选疗法。
百时美施贵宝
将负责后续开发、监管和商业化活动。
Volastra
将获得3000万美元的前期付款,并有资格获得高达11亿美元的里程碑付款。2022年6月1日,RepareTherapeutics宣布,与
罗氏制药集团
就拆monsertib(RP-3500)的开发和商业化达成全球许可和合作协议。
Repare
将收到1.25亿美元的预付款,并有资格获得高达12亿美元的潜在开发、监管、商业和销售里程碑,以及全球净产品销售的特许权使用费。
Camonsertib
是一种选择性ATR(共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶)口服小分子抑制剂,用于治疗具有特定合成致死基因组改变的
肿瘤
,包括 ATM(共济失调-毛细血管扩张突变)基因。让大众的视线再次聚焦到合成致死赛道上。在具体回顾基本概念前,我们先讲解下
ATR
抑制剂的作用机制。——
ATR
抑制剂作用机制——内源性(DNA双链断裂)和外源性(紫外线辐射和化学毒性等)的因素,引起细胞DNA的损伤,为了维持基因组的完整性,细胞进化出DNA损伤应答机制DDR(DNAdamageresponse)可以检测DNA损伤并修复,与细胞周期的检查点相互作用以控制细胞增殖。DDR的核心激酶是3种结构独特的丝氨酸/苏氨酸激酶成分的中枢调控因子:
共济失调性毛细血管扩张突变蛋白(ATM)
、Rad3相关蛋白ATR、DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)。ATM和DNA-PK主要在双链断裂修复中被激活;而
ATR
主要在单链断裂修复中被激活。DNA损伤累积并阻碍DNA复制的过程就会发生RS,在RS下,DNA链的损伤可导致复制减慢或停止,如果损坏未修复可能会崩溃,导致细胞死亡,
ATR
在协调RS中起着至关重要的作用。复制蛋白A(RPA)在损伤位点与单链DNA结合,所得复合物结合可引发ATR募集到DNA损伤位点。当
ATR
被复制蛋白A(RPA)激活后,会磷酸化
CHK1
,后者又磷酸化
CDC25A
,最终通过抑制周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活性介导G2~M期和S期检测点的活化,来减少RS并触发适当的DNA修复途径。而
ATR
抑制剂可以干扰DNA修复,这样癌细胞的DNA就有可能产生一堆错误而且得不到修复,然后凋亡。正常细胞有很多蛋白质负责DNA修复(比如
MMR
相关的就有4个,
MSH2
、
MSH6
、
MLH1
、
PMS2
;此外,BRCA以及
POLE
等蛋白),单独阻断
ATR
,并不会对DNA修复有影响。综上可知,
ATR
抑制剂也属于合成致死理论的明日之星。——合成致死理论——合成致死(Synthetic lethality)理论由来已久,通俗来讲,指两个非致死基因同时失活将导致细胞死亡的现象。概念最早可以追溯到1992年,美国科学家卡尔文在果蝇的研究中发现,具有pd和 Pdr双基因突变的果蝇不能存活,而这其中任何一个基因单独突变都不会导致果蝇死亡。1946年,西奥多·多布赞斯基正式提出“合成致死“概念,用来描述这种不同基因之间的互补性致死作用。科学家们很容易将果蝇中发现的这种现像与
肿瘤
治疗理论相结合,如果发现
肿瘤
细胞中存在特定基因A失活,那么用药物抑制它的合成致死搭档基因B,使两者都失活,而健康的体细胞因为有正常的基因A,能够保证正常的生理功能的表达,不会受到药物的伤害,从而只特异性的杀死该类
肿瘤
细胞。基于合成致死原理的
肿瘤
治疗原理很简单,但难点相信大家也能想得到。没有技术的突破,你很难找到合适的成对存在的合成致死基因。犹如好的逗哏必须得有好的捧哏才能合演一场成功的相声。突破在于
PARP
与BRCA这对黄金搭档的世纪相遇,促进了
PARP
抑制剂的成功商业化上市,并在
卵巢癌
领域获得巨大成功,由此开启了基于“合成致死”理论进行药物开发的热潮。最成功的产品当然是
PARP
抑制剂。——
PARP
抑制剂——PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥着关键作用。BRCA是重要的抑癌基因与
肿瘤
易感基因,包括
BRCA1
及
BRCA2
。BRCA基因突变会导致基因组不稳定性显著增加,从而显著提高女性罹患
乳腺癌
、
卵巢癌
以及其他
癌症
(
胰腺癌
、
子宫内膜癌
、
腹膜癌
及
宫颈癌
等)的风险。在人体内,BRCA可与
PARP
共同作用于同源重组(HR)修复通路,这种双保险组合,可以有效保证体内DNA复制的正确性。但部分癌细胞,BRCA基因会突变,此时,人类如若开发出能够抑制
PARP
的药物,通过抑制
肿瘤
细胞DNA损伤修复、促进
肿瘤
细胞发生凋亡,从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。特别是对于携带BRCA突变的
肿瘤
细胞,理论上对
PARP
抑制剂的敏感度会更高。 BRCA和
PARP
的合成致死示意图 目前,已经有四种
PARP
抑制剂在中国获批上市,分别是
奥拉帕利
、
尼拉帕利
、
氟唑帕利
以及
帕米帕利
,将这几款
PARPi
在
卵巢癌
领域获得FDA和NMPA批准的适应症总结如下:来源:NMPA、FDA、各公司官网(未更新最新追踪结果)——开发
PARP
抑制剂新策略——随着临床上
PARPi
不断涌现,耐药现象同样限制了
PARPi
的进一步运用。
PARPi
的耐药性的主要原因是BRCA1/2突变癌细胞HR修复活性的恢复。详细地说,BRCA1/2中的继发突变与原始突变导致的链终止子/移码的废除有关,导致全长 BRCA1/2 开放阅读框的恢复。因此,活性
BRCA1
/
BRCA2
蛋白表达被恢复,从而重新启动功能齐全的HR途径。除了BRCA1/2中其他突变介导的耐药性外,还提出了
BRCA1
启动子甲基化的减少/丧失,从而恢复了
BRCA1
的表达而导致对PARPi的耐药性。为了克服耐药性,一方面进一步对
PARP
抑制剂进行修饰开发以发现下一代
PARP
抑制剂,另一方面采取联合用药,如2023年3月,
强生
旗下
杨森(Janssen)
公司则宣布向FDA递交了将
PARP抑制剂尼拉帕利
PARP
抑制剂尼拉帕利和
醋酸阿比特龙
(
abiraterone acetate
)以双效片剂(DAT)形式的新药申请(NDA),联合强的松(
prednisone
)共同用于治疗
BRCA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)
患者,或者双靶点抑制剂,如进入临床II期的
Stenoparib
,同时抑制PARP1/2和
TNKS1/2
,还有很多临床前在研的靶向
PARP
和其它靶点如
HDAC
、TOPO、
BRD4
、
PI3K
、
HSP90
、
AChE
和
PD-L1
等的抑制剂。与此同时也在开展其它靶向
PARP
新策略,如
PARP
的PROTAC和
PARP
抑制剂的前药。除了在
PARPi
升级改造下苦功夫以外,也期望能够在其他的靶点上,如
WEE1
和
TP53
,重塑PARPi的辉煌。——
WEE1
与
TP53
——
PRMT5
/
MAT2A
抑制剂、
WEE1
抑制剂,都是潜在的合成致死赛道的黑马,本文主要介绍尚在临床早期的
WEE1
抑制剂的相关知识。与
WEE1
形成合成致死基因搭档的,则是大名鼎鼎的抑癌基因
TP53
。
TP53
与
WEE1
合成致死效应
TP53
是人类非常重要的抑癌基因,在正常细胞中低表达,在
恶性肿瘤
中高表达。
TP53
基因翻译的
P53
蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。细胞的 DNA 受损时,
P53
蛋白阻止细胞增殖而停止于 G1/S 期,把损伤修复好后才能进入 G2 期,如不能修复则促进细胞凋亡。在所有
恶性肿瘤
中,50% 以上会出现该基因的突变,从而导致大多数
恶性肿瘤
细胞于 G1/S 期检查点存在修复缺陷,复制出错的细胞就会轻松通过 G1 关卡,进入到 G2 期。
WEE1
在 G2/M 检查点中作用的示意图 目前,直接针对抑癌基因
TP53
的药物研发,比直接针对原癌基因,如
EGFR
、
ALK
的靶向药物研发要艰难的多。现在针对抑癌基因的药物研发,更多的是在信号通路的上下游想办法,找相应的药物靶点,进行抑制。而
WEE1
就是合理的与
TP53
相搭配的合成致死靶点。
WEE1
是 DNA 损伤修复(DDR)通路相关的一个重要激酶。WEE1 激酶能磷酸化细胞分裂周期基因 (cell division cycle,CDC2),下调其活性,进而可以调控细胞 G 2 到 M 期的转变并调节细胞有丝分裂。它在染色体浓缩延迟和组蛋白合成中也起到关键作用,与
TP53
基因突变存在一定的合成致死效应。 ——
WEE1
抑制剂在研项目汇总——
PARPi
和
WEE1
抑制剂与化疗的增敏探索目前,临床有多款 WEE1 抑制剂在研,且各种
WEE1
抑制剂与 DNA 损伤 (化疗或放射治疗) 相结合的联合治疗方式已取得了很多进展,如进展最快的
Adavosertib
(
AZD1775
),已在全球布局50余项临床试验,多为联合用药方案。基于此,
WEE1
逐渐成为
肿瘤
治疗中的一个重要靶点。来源:医药魔方巧合的是,与
PARPi
在
卵巢癌
领域所获得的巨大成就相比,作为临床进展最快的
WEE1
抑制剂—
Adavosertib
,在
妇瘤
领域中的
浆液性子宫癌(USC)
中也有着不俗的表现。 USC非化疗药物数据对比 普通化疗对USC疗效较差,近年来,
Her-2
靶向治疗,抗血管生成药,
酪氨酸激酶抑制剂
与免疫检查点抑制剂的结合,以及我们今天所介绍的
WEE1
细胞周期调节剂,在USC领域取得了不错的ORR和PFS数据 。然而
Adavosertib
单药或联合用药均出现频率较高的不良事件,主要为
腹泻
、
呕吐
等胃肠道相关及
贫血
等血液方面不良事件, 对于
Adavosertib
进一步的拓展蒙上了阴影。 国内一众企业,在“合成致死“
肿瘤
治疗领域,多聚焦于已经商业化运作成功的
PARPi
的研发,鲜有突破创新者。不过值得一提的是,专注于”合成致死“作用机制药物研发的
英派药业
,是国内该领域鲜有的突破创新者,利用自主研发的 DNA损伤修复通路平台,开始探索
PARP
、
WEE1
等合成致死靶点的药物研发。在研产品包括
PARP
抑制剂(IMP4297)、
WEE1
抑制剂(IMP7068)、Hedgehog通路抑制剂(IMP5471)等。此次
施贵宝
重金布局合成致死领域,会更加吸引大众视野。——
PRMT5
与
MTAP
的初识探索——有企业全力押注
PARPi
的研发,自然也有企业想弯道超车,基于
PARPi
的成功,能否寻找到堪比
PARP
/BRCA的下一对“合成致死“黄金搭档呢?答案是有的,
PRMT5
/
MTAP
正是这种潜在的组合。
PRMT5
在基因表达、剪接和DDR中的作用模型PRMT(蛋白质精氨酸甲基转移酶)能够使多种蛋白甲基化,并在基因表达、剪接和DNA损伤修复等生物学过程中发挥重要作用。目前,已发现了11种PRMT家族的成员,主要的研究热点集中在PEMT5上。
MTAP
(methylthioadenosine phosphorylase,甲硫腺苷磷酸化酶)常与体内常见的
抑癌
基因CDKN2A发生共缺失现象,这种共缺失现象在
肿瘤
中的比例可达9%~15%。
PRMT5
和
MTAP
是合成致死组合2016年的两篇背靠背《Science》文章首次报道了抑制
PRMT5
在
MTAP缺失肿瘤
中的合成致死效应。另外,有研究证明,MTAP缺失的癌细胞对蛋氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)也敏感。因此,
PRMT5抑制剂
PRMT5
抑制剂和
MAT2A
抑制剂有望成为治疗
MTAP缺失肿瘤
的新一代靶向药物。 在研
PRMT5
/
MAT2A
抑制剂项目汇总目前,有多款
PRMT5
/
MAT2A
抑制剂正在临床试验中,其中不乏
GSK
、
辉瑞
等大药企的身影,也有
Agios
这类新兴生物制药公司。让我们期待在
肿瘤
靶向药物治疗领域,“合成致死“理论能够再下一城。声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删!长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看,请点这里↓
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机构
Novartis AG
Center for Dental Excellence
Volastra Therapeutics, Inc.
[+10]
适应症
实体瘤
沃纳综合征
肿瘤
[+14]
靶点
WRN
PARP
ATR
[+26]
药物
HRO-761
帕米帕利
奥拉帕利
[+11]
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