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中国DPP-4抑制剂竞争格局：仿制药如雨后春笋，1类创新药进入收获期

2022-08-27

创新药免疫疗法仿制药

继DPP-4抑制剂国产仿制药井喷期，DPP-4抑制剂创新药也即将迎来收获期。8月22日，石药集团公告，1类新药普卢格列汀片（DBPR108片）单药及联合两项III期试验共入组约1000例2型糖尿病受试者，试验结果均显示较好的临床效果，达到预设终点。DBPR108片为一种新型口服二肽基肽酶-IV（DPP-4）抑制剂，对DPP-4具有高选择性和强抑制性。单药试验结果显示，在主要疗效终点第24周末HbA1c较基线变化，DBPR108片组显著优于安慰剂组，同时非劣于阳性药磷酸西格列汀片组。联合试验结果显示，在主要疗效终点第24周末HbA1c较基线变化，DBPR108片组显着优于安慰剂组。此外，DBPR108片组的安全性数据显示安全性与西格列汀组和安慰剂组相似。8月24日，海思科公告，1类新药HSK7653片已完成两项III期临床试验，两项试验共入组超过900例2型糖尿病受试者，试验结果均显示较好的临床效果，达到预设终点。HSK7653是一款DPP-4长效抑制剂，有望成为全球首个降糖药的双周制剂。单药试验结果显示，HSK7653片的两个剂量组均达到了临床终点，均能有效降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白，且显著优于安慰剂组，安全性与安慰剂类似。联合试验结果显示，HSK7653片的两个剂量组也都达到了非劣效假设，两个剂量组均能有效降低患者糖化血红蛋白，且每两周服用一次HSK7653片与每天服用一次阳性对照药利格列汀片的降幅相当，安全性与利格列汀片类似。基于上述研究结果，石药集团表示，拟于近期向国家药监局提交上市前沟通交流的申请；海思科表示，将按相关规定尽快向国家药监局提交上市申请，按程序注册申报。另外，信立泰于今年6月23日公告，在研创新药苯甲酸复格列汀片III期临床研究已经完成揭盲并取得初步的统计分析结果。谁将率先进入NDA队列，让我们拭目以待。01中国40亿DPP-4抑制剂市场，仿制药如雨后春笋受生活方式改变等因素影响，我国糖尿病患病率日益升高。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，通过抑制人体内的二肽基肽酶-4（DPP-4），提高体内GLP-1（回肠内分泌细胞分泌，胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的血浆浓度，以葡萄糖浓度依赖方式促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，保护胰岛β细胞功能，发挥降糖作用。DPP-4抑制剂，具有安全性和耐受性良好、对体重没有明显影响、不增加低血糖风险等诸多优势，临床使用量近年不断增加。近年来DPP-4抑制剂（不含复方制剂）在中国的市场规模逐年扩容，于2021年突破40亿元，同比增长约25%，在海外亦呈现广阔的市场前景。从产品排名看，西格列汀独占鳌头，市场份额达50.21%；沙格列汀市场份额超过20%；利格列汀市场份额超过15%。截至目前，国内上市的DPP-4抑制剂（不含复方制剂）有6款，包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀及曲格列汀。其中，曲格列汀为口服周制剂，其余DPP-4抑制剂均为需每日服药的制剂。自2019年首个国产DPP-4抑制剂在国内获批后，国产DPP-4抑制剂便如雨后春笋，2019年-2022年至今，分别有4家、17家、19家、14家企业获批生产。02Dpp-4抑制剂仿制药卷起来，相继奔赴集采作为全球以及中国首款上市的DPP-4抑制剂，磷酸西格列汀片纵横中国市场十余载，2017年进入国家医保目录乙类后快速放量，2021年在中国市场已成长为超20亿元的降糖大品种。目前，磷酸西格列汀片中国市场已经有14家企业获批仿制，均视同通过一致性评价。西格列汀尚处于专利保护期内，中国化合物专利CN1290848C将于2022年7月4日到期，磷酸结晶单水合物专利2024.6.18到期，目前尚未被纳入国家集采目录。近日美国FDA发布通知，表示近期西格列汀的某些样品中发现了亚硝胺杂质Nitroso-STG-19（NTTP）。为避免药物短缺并帮助确保患者获得充足的药物供应，FDA不会禁用西格列汀，但要求控制患者的每日用量。作为默沙东的重磅炸弹药物之一，西格列汀在美国的市场独家经营权截至到2023年1月，在中国则面临集采降价与仿制药厂家的冲击，加上此次陷入致癌物风波，开始让企业不省心了。曲格列汀曲格列汀是武田研发的一种新型长效口服降糖药物，于2015年3月在日本获批上市，是全球首个每周一次口服降糖药。四川科伦药业的曲格列汀于今年3月8日获批生产，成为国内首仿，石药欧意药业该产品上市申请则被否，再无企业申报仿制药上市，四川科伦药业在很长一段时间内可独占市场。维格列汀维格列汀已经被列入第三批集采，价格低至0.45元/片(50mg)，齐鲁制药、江苏豪森药业、南京圣和药业、华润赛科药业、扬子江药业、南京优科制药等6家企业中标，累计有18家企业的仿制药获批生产，堪称最卷DPP-4抑制剂。沙格列汀沙格列汀已经被列入第五批集采，价格低至1.66元/片(5mg)，齐鲁制药、江苏奥赛康药业、正大天晴、江苏豪森药业等4家企业中标，目前仅有5家企业的仿制药获批生产。阿格列汀国内首仿于2019年花落亚宝药业，累计有11家企业的仿制药获批生产。利格列汀国内首仿于2020年花落广东东阳光药业，目前有广东东阳光药业、扬子江药业、四川科伦药业、石药欧意药业、浙江华海药业等5家企业的仿制药获批生产。这两个品种都已经满足集采条件，会否纳入第八批集采，让我们拭目以待。0314款国产DPP-4抑制剂在研，上市即陷红海竞争？国产创新DPP-4抑制剂研发如火如荼推进。目前，中国共有14个创新DPP-4抑制剂（不含复方制剂）进入临床研究阶段，正大天晴南京顺欣布局了TQ-F3083、TQ05510两款，足见其重视程度。研发进度上看，恒瑞医药的磷酸瑞格列汀片已经递交上市申请，信立泰的复格列汀、石药集团的DBPR108、海思科的HSK7653片、盛世泰科的盛格列汀、苑东生物的优格列汀都是处于临床III期。正大天晴南京顺欣的TQ-F3083、辰欣药业的欣格列汀、山东百极地长制药的博格列汀处于临床II期。恒瑞医药的磷酸瑞格列汀片最早于2020年9月在国内递交上市申请，回过头来看可发现该新药上市进度远低于预期。瑞格列汀（2020/9/28）与SGLT-2抑制剂恒格列净 SGLT-2抑制剂恒格列净（2020/9/30）NDA承办日期仅相隔两天，恒格列净赶在2021年底最一天获批上市，瑞格列汀能否在2022年结束前获批令人关注。尽管同为DPP-4抑制剂，差异也有所存在。如海思科的HSK7653片、苑东生物的优格列汀、山东百极地长制药的博格列汀等均为周制剂，而HSK7653片是首款双周制剂。全球已上市的DPP-4抑制剂周制剂有曲格列汀和奥格列汀，原研药均未进入中国市场。目前来看，DPP-4抑制剂无论仿制药或创新药都很卷，这个局面显然对默沙东、阿斯利康、武田、诺华等MNC带来很大的竞争压力。整个DPP-4抑制剂市场格局将如何演变，后续将持续关注。参考资料海思科、石药集团公告《DPP4 DPP4 DPP4 DPP4新品不断，齐鲁、乐普......抢食超40亿市场》，米内网，2022-08-01推荐阅读再鼎 FGFR抑制剂获临床许可，FGFR靶点竞争格局一览EGFR抑制剂江湖乱战，谁家销量称雄？卷卷更健康or卷卷死光光？