Trop2 ADC Trop2 ADC药物大比拼：谁将更胜一筹

2022-11-02

抗体药物偶联物抗体免疫疗法小分子药物加速审批

Trop2是一种跨膜糖蛋白和钙信号转导蛋白，在正常人体组织中表达有限。在多种恶性肿瘤中大量表达，并参与多种致癌信号通路，导致肿瘤的发生、侵袭和转移。因此，Trop2已成为癌症治疗的一个有吸引力的治疗靶点。Trop2 ADC药物 Trop2 ADC药物 (Trodelvy™，Socituzumab Gegitecan)已被批准用于治疗转移性三阴性乳腺癌。然而，目前尚不清楚在Trop2阳性乳腺癌中观察到的成功是否可以在其他类型的肿瘤中复制，因为不同类型的癌症中Trop2的表达水平和功能存在差异。除了Socituzumab Gegitecan，其他一些具有前景的新型Trop2 ADC药物也已经进入到临床，并展现了一定潜力。这些药物将很有可能会改变Trop2阳性肿瘤的治疗格局。本文就这些进入到临床阶段的Trop2 ADC Trop2 ADC药物做一个介绍，并从ADC的几个要点做一个简单比较。临床阶段的Trop2 ADC代表药物Sacituzumab govitecan (IMMU-132, SG)SG是Immunomedics公司开发的一种新型ADC类药物，由针对Trop2的人源化κ单抗(hRS7)、马来酰亚胺-聚乙二醇-酸敏感的可切割碳酸酯连接子和伊立替康代谢物(SN-38)组成。hRS7能够直接与表达Trop2的癌细胞结合，并触发SG的内化，导致CL2A连接子的水解和拓扑异构酶I抑制剂SN-38的释放，从而诱导DNA损伤和最终的细胞凋亡。此外，在酸性环境中，依赖于pH的连接子在肿瘤周围被水解，SN-38的释放通过旁观者效应杀死周围的肿瘤细胞。在体外研究中，SN-38可以阻止FUBP1与其单链靶DNA融合蛋白结合，诱导人类肝细胞癌中FUBP1靶基因的失调，减少肿瘤细胞的增殖，并促进细胞凋亡。也有一些证据表明，ADC的hRS7抗体会诱导ADCC作用。总之，临床前研究表明，SG具有多种抑制Trop2阳性肿瘤的作用机制。SG的I/II期临床试验(NCT01631552)是在既往治疗过的晚期上皮癌患者中进行的。在第I阶段临床试验中，接受SG治疗的25名患者(包括TNBC、NSCLC和其他癌症)中有2名获得部分缓解(PR)，而16名患者病情稳定。整体安全性良好，仅报告乏力3例，中性粒细胞减少2例，腹泻1例，白细胞减少1例。在NCT01631552临床试验的第II阶段剂量扩展部分，178名晚期实体肿瘤患者接受了SG 8或10 mg/kg的治疗。结果表明，SG是安全的。此外，10 mg/kg剂量组的客观应答率(ORR)和临床受益率(CBR)均高于8 mg/kg剂量组。因此，10mg/kg剂量被选为实体瘤患者的额外临床试验。在对研究的总体安全人群(OSP=495)进行临床评估后，毒性曲线保持一致和可预测。SG对NSCLC (n=47)、SCLC (n=50)、mUC (n=45)、HR+/HER2−(n=54) BC、mTNBC (n=108)具有抗肿瘤活性。在mTNBC组，最终ORR为33.3%，33例患者部分缓解(PR)，3例患者完全缓解(CR)。PFS为5.5个月，中位OS为13.0个月。SG的中位治疗时间(DOT)(5.1个月)大约是以前抗癌药物治疗(2.5个月)的两倍。基于这些优异的结果，2020年FDA加速批准了SG治疗先前至少接受过两种药物治疗的mTNBC患者。只有难治或复发的mTNBC患者参加了SG的III期临床试验(NCT02574455)。在这项临床试验中，SG与医生选择的四种单一药物化疗(卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨和艾日布林)进行了比较。共有468名患者入选，其中235人接受SG，233人接受医生选择的治疗(TPC)。接受SG组的ORR为35% (4%CR，31%PR)，明显高于接受TPC组(5%ORR；1%CR，4%PR)。接受SG和TPC治疗的患者的中位PFS分别为5.6个月和1.7个月，中位OS分别为12.1个月和6.7个月。无论他们的年龄，接受SG的患者与TPC相比有明显的生存益处，且安全性可接受。根据验证性试验的结果，FDA批准了SG用于接受过两种或两种以上先前系统治疗的不能切除的局部晚期或mTNBC患者。SG治疗mTNBC的一线疗效将在第III阶段研究ASCENT-03(NCT05382299)中进行评估。与TNBC中优异的结果不同，SG对HR+/HER2晚期乳腺癌 HER2晚期乳腺癌的疗效有限。在HR+/HER2晚期乳腺癌 HER2晚期乳腺癌患者中随机进行的第III阶段TROPiCS02(NCT03901339)研究中，SG的与TPC的治疗相比，初步结果显示SG与TPC在OS(13.9个月比12.3个月)方面有数字上的差异，但没有显著差异。与TPC组相比，SG组的ORR(21%比14%)和CBR(34%比22%)更高，中位反应持续时间(DOR)为7.4月比5.6月，并改善了中位PFS(5.5月vs 4.0月)。SG对HER2阴性乳腺癌 HER2阴性乳腺癌患者新辅助化疗后残留病变的疗效正在进行III期临床研究(NCT04595565)。在I/II期研究(NCT01631552)中，SG在复发或难治性mUC患者中显示出临床活性 ,ORR 为31%。NCT03547973是一项II期试验，证实了mUC患者存在SG的初始信号。ORR为27%，中位PFS和OS分别为5.4个月和10.9个月。2021年，FDA加速批准SG治疗晚期或转移性UC。在mUC患者中，SG与紫杉烷或长春花碱的第III阶段确证试验正在进行。虽然SG在临床试验中显示出良好的抗肿瘤效果，但它与毒性有效载荷(SN-38)具有相同的副作用，包括骨髓抑制和胃肠道毒性。同时，SG可能会在正常组织中发展为间质性肺病(ILD)，这可能是由于Trop2抗体的非靶点效应。还需要进行更多的临床研究，以确定SG在治疗TNBC以外的其他癌症副作用是否可控。Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd，DS-1062)DS-1062)第一三共和阿斯利康合作开发DS-1062 DS-1062也是一种以Trop2为靶点的ADC，用于治疗转移性乳腺癌和转移性非小细胞肺癌。DS-1062 DS-1062包括人源化的抗Trop2 IgG1单抗、可酶切的四肽GGFG连接子和DNA拓扑异构酶I抑制剂exatecan衍生物(DXd)。这种连接子只能被溶酶体酶切割，这在一定程度上有助于克服药物早期释放的问题。DS-1062 DS-1062通过抗Trop2 IgG1的单抗被内化到表达Trop2的肿瘤细胞中，并运输到溶酶体，在溶酶体的作用下，连接子被切割，导致有效载荷释放。DS-1062 DS-1062对癌细胞的细胞毒作用机制包括释放DXd和旁观者效应。DS-1062 DS-1062目前处于III期临床试验阶段。DS-1062 DS-1062在晚期实体肿瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效在I期临床试验(NCT03401385)进行了评估。180例NSCLC患者接受DS-1062 4 mg/kg(n=50)、6 mg/kg(n=50)或8 mg/kg(n=80)疗程。中位随访期为11.4个月。盲法独立评价ORR：4 mg/kg，24%(12/50)；6 mg/kg，26%(13/50)；8 mg/kg，24%(19/80)。≥3级的患者中有47%观察到紧急不良事件(TEAE)，其中恶心、口腔炎、脱发和疲劳是最常见的。19例(11%)患者患有与药物相关的间质性肺疾病，其中8 mg/kg组有3例为5级。在同一项临床研究中， TNBC组中有43名患者接受了DS-1062 DS-1062治疗。DOT为2.8个月，ORR为39%，疾病控制率为84%。≥3级的患者中有35%出现TEAE。恶心、口腔炎、脱发、呕吐和疲劳是最常见的TEAE。没有与治疗相关的间质性肺病病例的报道。综上所述，DS-1062 DS-1062在4/6/8 mg/kg剂量下对非小细胞肺癌和TNBC均显示出抗肿瘤活性和安全性。6 mg/kg剂量比8 mg/kg剂量耐受性更强，疗效更好，不良事件的停药率更低。基于DS-1062 DS-1062在NCT03401385中的出色临床活性，第一三共和阿斯利康进行了TROPION-Lung01(NCT04656652) III期临床研究，以评估DS-1062 DS-1062与多西紫杉醇相比在具有或不具有可操作的基因组改变的晚期或转移性NSCLC患者中的疗效、安全性和药代动力学。除了TROPION-Lung01之外，DS-1062 DS-1062还在其他几个临床试验中进行测试。TROPION-Lung05是一项针对晚期或转移性NSCLC的II期研究，患者此前曾接受过激酶抑制剂和铂类化疗的治疗，并伴有可操作的基因组改变。TROPION-Lung04(NCT04612751)是一项1b期试验，旨在评估DS-1062 DS-1062与德瓦鲁单抗联合或不联合卡铂治疗晚期或转移性NSCLC患者的安全性和耐受性。TROPION-Lung02(NCT04526691)是一项1b期试验，旨在测试DS-1062 DS-1062与Keytruda联合治疗晚期或转移性非小细胞肺癌的安全性和治疗活性。基于TROPION-Lung02的优异的结果，TROPION-Lung08(NCT05215340) III期临床用来比较DS-1062 DS-1062联合Keytruda或单用Keytruda在没有可操作的基因组改变的晚期或转移性NSCLC的一线治疗中的疗效。TROPION-Breast01(NCT05104866)是一项III期试验，旨在评估DS-1062 DS-1062在接受过一种或两种系统化疗的不可手术或转移性HR+/HER2乳腺癌 HER2乳腺癌患者中的安全性和有效性。TROPION-Breast02(NCT05374512)是一项III期多中心研究，旨在评估DS-1062 DS-1062与选择的化疗相比在局部复发、无法手术或转移的TNBC患者中的有效性和安全性。SKB-264SKB-264是四川科伦制药有限公司针对晚期转移性实体瘤开发的一种新型Trop2靶向ADC。一种新的拓扑异构酶I抑制剂(由belotecan衍生)通过可酶切的连接子连接到人的IgG1 mAb上，DAR为7.4。在SKB-264内化时有效载荷的释放是以Trop2表达相关的方式。SKB-264目前正在I/II期临床试验(NCT04152499)中进行测试，这些患者患有局部晚期不可切除/转移性实体肿瘤，对现有标准疗法无效。该研究包括I期临床阶段剂量递增和II期临床阶段剂量的扩展。截至2021年4月，18名患者被分配到2、4和6 mg/kg的3个剂量组，55.6%的患者接受过≥4种之前的治疗方案。TNBC 6例(33.3%)，卵巢癌5例(27.8%)，胰腺癌3例(16.7%)，尿路上皮癌2例(11.1%)，HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌1例，胃腺癌1例。18例患者均经历了TEAE。最常见的不良反应是1~2级恶心(72.2%)和脱发(66.7%)。中性粒细胞减少(5/18)、白细胞减少(4/18)和贫血(3/18)是最常见的≥3级TEAE。17例患者至少接受一次疗效评价，ORR为41.2%(7/17)，DCR为70.6%(12/17)。5例TNBC患者中2例获得PR(ORR 40%)，5例卵巢癌患者中3例获得PR(ORR 60%)，1例HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌患者获得PR(1/1)。1例胃腺癌患者达到PR(1/1)。另1例胰腺癌患者接受SKB-264治疗后病情稳定，病情控制时间为30.3周。初步临床结果表明，SKB-264对晚期TNBC患者均有明显疗效，对其他表达Trop2的晚期或转移性实体瘤也有较好疗效。2022年4月，SKB-264已被获批用于至少二线治疗失败的晚期或转移性TNBC患者的III期临床试验(CXSL2200208，NCT05347134)。与此同时，一项II期临床试验(NCT05351788)开始评估SKB264与KL-A167联合治疗晚期或转移性非小细胞肺癌的抗肿瘤活性。ESG-401ESG-401是由诗健生物和联宁生物联合开发的针对Trop2的ADC。它由人源化的抗Trop2单抗与SN-38偶联组成。ESG-401具有一种新型的、极其稳定和可切割的连接子，它在循环中释放的游离毒素非常少，在靶组织中富集，并迅速内吞，抑制了肿瘤的生长。ESG-401在临床前研究中显示出卓越的安全性，在高剂量、重复给药的非人类灵长类动物中没有off-target 或 off-tumor毒性。此外 ESG-401在多种表达Trop-2的肿瘤模型中显示出显著抑瘤活性，且有效剂量低，对肿瘤生长的抑制时间长。基于优异的临床前数据， ESG401安全性和耐受性正在对晚期上皮癌患者进行测试(NCT04892342，CXSL2101069)。JS-108JS-108(DAC-002)是多禧生物和君实生物联合开发的一种针对Trop2的ADC，用于治疗Trop2阳性的TNBC、小细胞肺癌、胰腺癌等实体瘤。JS-108由抗Trop2的人源化单抗、2，3-二取代长侧链抗水解性连接子和tubulysin B类似物Tub196组成。JS-108的安全性、耐受性、PK特征和有效性目前正在I期临床阶段 (NCT04601285)的晚期实体肿瘤患者中进行评估。FDA018FDA018是上海复旦张江生物开发的针对Trop2的抗肿瘤ADC，其有效载荷和连接子未披露。DMPA已经批准FDA018 I期临床试验，研究其对晚期实体瘤患者的安全性、耐受性和药代动力学(CXSL2101031，NCT05174637)。临床阶段的新型Trop-2 ADC Trop-2 ADC的比较Payload（有效载荷）拓扑异构酶I抑制剂在SG、DS-1062 DS-1062、ESG-401和SKB-264中用作有效载荷，诱导DNA损伤并最终导致细胞凋亡。SG和ESG-401的有效载荷为伊立替康的活性代谢物SN-38。DS-1062 DS-1062有效载荷是Exatecan衍生物(DXd)。DXd的毒素活性是SN38的十倍，虽然DXd在干扰肿瘤细胞DNA复制和重组方面可能更有效，但它也有更高的细胞毒性风险。由于非靶点效应，DS-1062 DS-1062可能会在正常组织中产生间质性肺炎（ILD）。SG的有效载荷 SN38通过UGT1A1进行代谢、清除，而UGT1A1突变成UGT1A1*28，则会造成SN38积蓄而产生毒性。抗体SG单抗部分的KD值为0.3 nM，而DS-1062 DS-1062的KD值为27 nM。两者之间有90倍的差异。第一三共可能选择了一种低亲和力抗体来降低DS-1062 DS-1062在正常组织中的毒性。这种平衡的设计是否会取得更加优异的临床结果还有待观察。目前还没有SKB-264、ESG-401、JS-108和FDA018的抗体信息。连接子在连接子选择方面，SG使用可水解的CL2A型连接子。这种pH依赖的连接子可以在肿瘤的酸性环境中被水解，通过旁观者效应杀死周围的肿瘤细胞。SKB-264连接子的结构与CL2A高度相似，推测SKB264的连接子是在CL2A的基础上进行修饰的，可能具有与CL2A相同的机制。与SG不同的是，JS-108使用非水解性连接子，可能不会产生旁观者效应。DS1062中的连接子只能被溶酶体酶如组织蛋白酶切割，这在一定程度上有助于克服药物的早期释放。DARDAR是ADC的一个重要质量属性，表示与抗体结合的平均药物数量。SG、DS-1062 DS-1062和SKB-264的DAR值分别为7.6、4和7.4。SKB-264的DAR和连接子与SG相当，但偶联方式采用了甲磺酸试剂与硫醇通过亲核芳香取代机理进行反应，其不会和白蛋白反应发生linker-payload脱落，因而更加稳定，减少了毒副作用。看看SKB-264能否在相同的指标中取代SG的位置将是一件值得期待的事情。DS-1062 DS-1062的DAR值最小，这可能是因为第一三共仔细考虑了Trop2在正常组织的表达、有效载荷的毒性和临床结果。SG的优势SG是目前唯一被批准用于治疗Trop2阳性肿瘤的ADC，它的成功部分归功于巧妙的设计。首先，SG的有效载荷SN-38比微管蛋白抑制剂的半衰期更短，不容易在体内蓄积。此外，由于细胞内微管蛋白抑制剂的目标数量远远超过DNA抑制剂，当相同数量的有效载荷穿透细胞时，DNA抑制剂具有更优越的细胞杀伤效果。同时，较高的DAR值(DAR=7.6)使SG能够提供比通常单独全身给药相同的细胞毒素耐受剂量更高，这将有助于将毒性和非靶点效应降至最低。其次，较短的聚乙二醇基团连接结构克服了药物的疏水性，改善了药物在水中的溶解性，这有助于对抗耐药性。SG连接子的中等稳定性允许SN-38的缓慢释放，这可能是推动SG对转移性TNBC耐受性和有效性的关键因素。第三，SG对附近肿瘤细胞的旁观者效应是其抗肿瘤活性优异的重要原因。小编小结以ADC为基础的抗Trop2疗法取得了显著进展，目前晚期癌症患者使用以SG、DS-1062 DS-1062和SKB-264为代表的Trop2 ADC已显示出积极的疗效。这些药物取得的初步成功离不开科研人员对ADC各要素的精心设计。谁将更胜一筹，我们拭目以待。参考文献1.Advances in Trop2-targeted therapy: Novel agents and opportunities beyond breast cancer.2.Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer.3.Datopotamab deruxtecan, a novel TROP2-directed antibody-drug conjugate, demonstrates potent antitumor activity by efficient drug delivery to tumor cells.

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