人类为何始终无法攻克红斑狼疮？

2024-01-15

临床研究

写意精品课 | 方法与工具—快速打造生物药供应链企业的独特品牌价值，欢迎报名！公元前4世纪，古希腊医生希波克拉底发现了一种奇怪的疾病，患者面部就像被狼撕咬过一样，可他们却并未遭受狼的袭击，后来人们用拉丁语Lupus（狼）来描述这种疾病，起名红斑狼疮（SLE）。由于病症主要体现在患者表皮，因此人们一直将它视作为一种皮肤病。这种疾病始终并未找到有效的治疗方法。很久之后医生才逐渐意识到，它可能并不是简单的皮肤病，而是一种因自身免疫系统异常所导致的疾病。SLE不仅会让人皮肤生疮，更会影响关节、肾脏、心脏和大脑等多个器官，甚至最终导致患者死亡。现如今，全世界约有500万人饱受这一疾病折磨，而其中90%是女性，发病年龄仅为30岁左右，至2025年全球SLE患者总数预计将达到818万人，其中我国患者数将达到106万。这些数据不难看出，战胜SLE具有极大的社会价值，如果人类可以将其攻克，那么无疑会诞生又一爆款药物。现实总是充满遗憾，尽管诸多大药企入局研发，但时至今日依然没有SLE特效药问世。究竟为何人类始终无法攻克红斑狼疮？哪些疗法又具备破局的可能？1神秘的红斑狼疮 SLE算得上是世界上最神秘的疾病之一，发病机制模糊，患者确诊难度极大。在人类试图攻克SLE初期，曾将SLE的发病诱因归结为病毒入侵或细菌感染，但在这条道路上的长期探索却并未获得丝毫成效。直至1943年，一位名叫哈格雷的血液病专家在患者骨髓中发现了一种奇怪的细胞，巧合的是这种细胞也在SLE患者身上被发现，由此开启了人类对于SLE细胞层面的探索新纪元。“狼疮细胞”被发现的五年后，另一位医生希克斯在实验中证实，“狼疮细胞”可以利用SLE患者的血清，由患者骨髓细胞诱导而来。这也使得业界将攻克SLE的方向进一步锁定为血清层面，而非细胞层面。1957年，间接荧光法问世，通过这种前沿技术，业界再次发现导致“狼疮细胞”的血清球蛋白针对的是DNA和核酸组蛋白，这种针对DNA的球蛋白被命名为抗核因子，也被称为抗核抗体（ANA）。从那时起，人类才最终确定，SLE并不是由感染所致，而是一种自身免疫性疾病。能够诱导“狼疮细胞”细胞形成的ANA也被认定为SLE早期筛查的“金标准”。然而，虽然人们找到了SLE的诱因，但究竟这种ANA因何而生却始终是一个谜团。目前人们只能确认SLE与遗传、性激素、环境等多种因素有关，这些因素互相作用引起免疫系统出现混乱，进而引发针对皮肤、关节、血液、肾脏、大脑等不同组织的异常自身免疫反应，造成这些组织不可逆损害，最终导致患者死亡。同样的困扰也存在于诊断层面。皮肤病变是SLE的典型特征，但当患者发现这种病变时，病情往往已经较为严重。在发病早期，SLE往往伴随的是发热、体重下降、疲倦等轻微症状，因此患者想要及早确诊SLE其实也并不容易。2慢病策略鉴于SLE始终没有特效药可以根治，当前的治疗方案主是对患者进行慢病管理，患者只能通过终身服用激素类药物来对抗“不死癌症”。慢病管理即是对慢性非传染性疾病及其风险因素进行定期检测、连续监测、评估与综合干预管理的医学行为及过程，类似于治疗糖尿病、高血压。长期的治疗目标是降低疾病复发率，减少器官系统损害，延长患者生存时间，降低死亡率，并减轻医疗负担。在SLE慢病管理中，需要对疾病活动度和器官损伤进行评估，根据不同的评估结果选择不同的药物，以最大限度地降低药物的副作用。在药物选择上，常规以激素药物、抗疟药物、免疫抑制剂等为主。图：SLE治疗手段，来源：西部证券糖皮质激素是SLE最常用的基础药物，能够快速抑制机体免疫状态、抗炎和抑制毛细血管的扩张，使患者的病态症状得到有效改善。常用的糖皮质激素包括氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安奈德、陪他米松、地塞米松等。但长期使用糖皮质激素却有诸多不良反应，例如诱发糖尿病、骨质疏松、不可逆的器官损伤、免疫功能紊乱。抗疟药物主要是羟氯喹，能够降低疾病活动度及器官损伤风险，减少糖皮质激素使用，降低发生器官损伤和血栓的风险，从而提高患者生存率。虽然羟氯喹是一种相对安全的药物，但长期使用仍存在视网膜病变风险。免疫抑制剂通常与糖皮质激素或羟氯喹联用，通过抑制机体异常免疫表达来控制体内细胞及体液免疫应答，减轻组织免疫损伤，从而降低患者免疫力的作用。常用的免疫抑制剂包括霉酚酸酯、环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、环孢素、硫唑嘌呤等。随着对SLE的科学慢病管理，患者的生存率得到极大改善，由过去急性、高致死性疾病转为慢性、可控性疾病。患者5年生存率从上世纪50年代的50%升高至90%以上。尽管如此，可SLE巨大的研发缺口依然显著。在过去很长一段时间，关于SLE的药物研发一直停滞不前。从1955年羟氯喹被批准用于治疗SLE到2011年的50多年时间中，美国FDA都没有批准过一个治疗SLE的新药上市。近些年，基础研究以及创新生物制剂研发蓬勃发展，具有靶向性的生物制剂成为SLE新的发展方向。科学家发现了超过100个与SLE相关的遗传易感基因位点，这些易感基因主要涉及T淋巴细胞和B淋巴细胞，是产生SLE细胞因子特征环境的重要贡献者。尤其是SLE女性占比极高的特点，证明SLE可能与雌激素有关，许多女性在月经或怀孕期间，雌激素水平较高时，红斑狼疮症状往往更为严重。此外，紫外线、病毒感染、药物等外界因素也可能是触发红斑狼疮的原因之一。如此背景之下，已经有多款靶向性的生物制剂获批用于治疗SLE，如GSK的贝利尤单抗、荣昌生物的泰它西普、以及阿斯利康的阿尼鲁单抗。图：已经上市的SLE生物制剂，来源：中金公司这些靶向性生物制剂主要通过抑制B、T淋巴细胞的活化、阻断免疫细胞间的相互作用、抑制细胞因子的产生等机制来治疗SLE。相比于传统药物，靶向性生物制剂能够高特异性结合靶点，减少全身性副作用发生，提高治疗窗口从而提升疗效和安全性。然而生物制剂并不能治愈SLE，也无法替代传统药物，主要作用仍是缓解病情，减少常规药物的用量。以泰它西普为例，其获批的适应症是“本品与常规治疗联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮成年患者。”现实情况是，系统性红斑狼疮仍然存在着极大未满足的临床需求。3中国药企围攻SLESLE不仅是医学界的热门议题，同时也是各大药企的布局方向。截至2023年12月13日，全球共有353条在研管线用于治疗SLE。尽管关注度高，但SLE研发之路却极为凶险，有三分之一的在研管线都已处于终止状态，其中就包括辉瑞、安进、吉利德、罗氏等国际巨头。图：SLE失败案例一览，来源：西部证券国内企业布局SLE领域较晚，但进步明显，如荣昌生物的泰它西普就成功上市，填补了自主空白。目前在全球353条在研管线中，中国占了160条，涵盖JAKs、BTK、IFNI、BlyS、CD38和CD40等热门靶点。具体来看，JAK抑制剂通过阻断JAK /STAT通路以阻断I型干扰素的作用，但目前尚未有JAK抑制剂获批用于治疗SLE，艾伯维的乌帕替尼目前处于临床III期，国内泽璟制药的杰克替尼、恒瑞医药的艾玛昔替尼等正在开展临床研究。BTK抑制剂同样具有治疗SLE的潜力，国内的诺诚健华、百济神州均已开展针对SLE的临床试验研究。其中诺诚健华的奥布替尼治疗SLE的临床试验已到IIb期，有望成为最先攻克SLE的BTK抑制剂。IFN受体拮抗剂通过抑制IFN-I高表达，来降低SLE患者疾病的严重程度，阿斯利康的阿尼鲁单抗目前正在中国开展SLE临床III期试验。国内智翔金泰的GR1603、荃信生物的QX006N等研发进度也较快。BLyS、CD38、CD40等靶点在机制上展现出不俗的潜力，国内康诺亚的CM313、康缘药业的KYS202002A等已进入临床阶段。除上述创新靶点外，发展不顺的CAR-T疗法有望在SLE领域焕发新春。CAR-T能够通过表达CD19 CAR特异性杀伤B细胞，或通过表达BCMA CAR特异性杀伤B细胞分化而来的浆细胞，从而有望达到深度清除SLE致病性B细胞的效果，触发免疫“重置”，甚至有望完全缓解SLE。此外，国内屠呦呦团队研发的治疗疟疾药物双氢青蒿素也被认为对治疗SLE有效，目前由昆药集团正在开展临床二期试验。回首数千年医学发展史，就是一部人类与疾病英勇斗争的进步史，一项疾病从束手无策到彻底征服，需要数代医学家的努力。在SLE这一困扰人类千年的疾病身上，我们正一步步揭开它的神秘面纱，而这一次中国药企所扮演的角色或将愈发重要。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓