百济神州为CDK2而狂，值吗？

2023-11-28

引进/卖出财报突破性疗法医药出海上市批准

百济神州对研发投入一向舍得花钱，近日，又以高达13.3亿美元的总交易金额，与昂胜医药达成合作协议，获得其一款口服细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）抑制剂的全球独家权利。值得注意的是，昂胜医药的CDK2抑制剂截至被百济神州license-in之时，连临床试验IND申请都还未提交（准备申报阶段），而昂胜医药不仅凭其获得包含首付款、特定研发、注册和商业化里程碑付款在内的近百亿元人民币，还能获得分级销售特许使用费。不仅如此，为研发而狂的百济神州，在2023年第三季实现净利润13.41亿元，终于修成了近年来单季盈利的“正果”，此次为了一款候选药中的候选药砸下巨资，又是在布一盘什么棋局？01花13.3亿美元，只为拿下乳腺癌新药？有舍才有得，百济神州在研发上的“舍”，也让其得到了丰厚的回报，已自研且获批上市了3款药物，分别为泽布替尼、替雷利珠和帕米帕利，在全球肿瘤创新药领域站稳了脚跟。泽布替尼是首个获国家药监局附条件批准上市的国产BTK抑制剂，也是首个获美国FDA突破性疗法认定和加速批准上市的抗癌新药，且是唯一对比伊布替尼呈现无进展生存期（PFS）优效性的BTK抑制剂，已在美国、中国、欧洲等超65个市场获批。2023年上半年，其销售额达36.12亿元，同比增长138.57%。替雷利珠是人源化IgG4抗PD-1药物，目前在中国已获批11项适应症，2023年9月，实现了海外市场扩张，用于治疗既往接受含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）成人患者获欧盟批准。2023年上半年，其销售额达18.36亿元，同比增长46.76%。帕米帕利是一款PARP1/2选择性小分子抑制剂，在3款产品中，获批上市最晚，而百济神州将其作为潜在单药和联合治疗多种实体瘤的药物，正在进行临床评估。3款自研产品的获批上市，为百济神州打响了名号，然而，在药物适应症上，虽然3款产品主要都是针对肿瘤疾病，但全球发病率最高的癌症--乳腺癌（详见图3）,却不在交叉“火力”之内。图1 百济神州3款自研产品开发情况图片来源：百济神州2023半年报尽管在license-in产品中，诺华的依维莫司于2022年2月在国内获批了乳腺癌适应症，百济神州有权在中国市场营销和推广依维莫司。但依维莫司仅用于与依西美坦联用治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的激素受体阳性、表皮生长因子受体-2阴性、绝经后晚期女性乳腺癌患者，用药的局限性，并未给依维莫司带来明显的市场突破，据药智数据企业版——医院销售数据库显示，依维莫司2022年销售额为6922.02万元。图2 依维莫司国内公立医疗机构销售额图片来源：药智数据另一款药物戈舍瑞林微球，用于治疗可用激素治疗的绝经前期及围绝经期妇女乳腺癌患者，虽然在9月获国家药监局批准，但与依维莫司同样有用药局限性，且戈舍瑞林微球由绿叶制药研发，百济神州只是获得中国大陆地区研发及商业化独家权利。乳腺癌在全球一向是最被关注的癌症之一。据科伦博泰招股书显示，2022年，乳腺癌在全球癌症发病率中排NO1，为234.79万例。而在中国，也以34.1万例位列发病率最高十大癌症中第5位。图3 乳腺癌在全球和中国的发病率图片来源：科伦博泰招股书以专注于创新肿瘤药物、为全球癌症患者提高药物可及性和可负担性的百济神州，以13.3亿美元拿下全球发病率最高的癌种，可见其抢夺市场的决心和勇气。02为CDK抑制剂而狂，值吗？随着CDK靶点药物治疗乳腺癌研究进展，该类药物越来越受到重视。2023年4月发布的中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023版，将CDK4/6靶点药物调整到多种乳腺癌患者疾病进展情况的Ⅰ级推荐方案中，且在CDK4/6靶点药物治疗失败后，Ⅱ级推荐方案中，也将该药物治疗顺序前移至2A级。图4 CSCO乳腺癌诊疗指南2023版推荐CDK4/6治疗乳腺癌的调整方案情况图片来源：BEST ONCO公众号乳腺癌的高发病率，引得各大药企“竞折腰”，CDK4/6靶点自然也就成了热门赛道。据不完全统计，截至2023年9月，全球处于临床阶段的CDK4/6靶点药物有42款，其中批准上市的有6款，临床进展推至3期阶段的还有5款。而在国内，CDK4/6药物竞争也相当激烈，截至目前，已有5款获批上市，分别为诺华的瑞波西利、先声药业/G1 Therapeutics的曲拉西利、辉瑞的哌柏西利、恒瑞医药的达尔西利和礼来的阿贝西利，就在2023年8月，轩竹生物的CDK4/6抑制剂吡罗西尼片的上市申请也获国家药监局受理。百济神州在对乳腺癌领域的冲锋中，将CDK4作为未来的基石项目，在前期开展的肿瘤模型和GLP毒性研究中，百济神州的CDK4抑制剂相较已上市的哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利以及辉瑞的PF-07220060，具有更高的抑制作用和选择性。图5 百济神州肿CDK4抑制剂研究数据图片来源：百济神州官网但赛道的拥挤，让百济神州面临着众多对手给予的压力。快速推动临床试验，用临床疗效数据让候选药物在赛道上脱颖而出，是应对未来压力的唯一选择。2023年11月6日，百济神州 CDK4抑制剂BGB-43395的临床试验申请获国家药监局受理，次日，百济神州就在Clinicaltrials.gov网站注册了BGB-43395的1期临床试验。图6 BGB-43395临床试验注册情况图片来源：Clinicaltrials.gov但在赛道上临床试验进展的滞后性，以及CDK4/6靶点管线的产品单一性，让百济神州再次加码，license-in昂胜医药的CDK2抑制剂，与自研的CDK4抑制剂形成补充，期望改善目前CDK4/6抑制剂在特定乳腺癌患者中的治疗效果，以此强化其在乳腺癌以及其他实体瘤领域的早期研发管线。截至目前，全球暂无CDK2靶点药物获批上市，2022年12月，石药集团的口服小分子CDK2/4/6抑制剂SYH2043的临床试验申请获国家药监局批准，据临床前药效研究结果显示，SYH2043对多种实体瘤特别是CDK4/6抑制剂原发耐药和获得性耐药的乳腺癌具有较好的抗肿瘤作用。因此，也就不难理解百济神州为何舍得以巨资为BGB-43395找个“伴”。03花絮背后，创新药“连续剧”上演百济神州在2023年7月发布的投资者研发报告中提及，在未来的18个月中，将推进超15款分子进入临床阶段，除了CDK4外，还有DGKζ、CCR8、PVRIG、HPK1、EGFR CDAC、泛KRAS抑制剂、PRMT5 MTA协同抑制剂、CEA ADC、B7H3 ADC B7H3 ADC、MUC1/CD16a和Claudin6/CD3，均计划在2024年底前推至临床，堪称百济神州又一部大型创新药“连续剧”。图7 百济神州未来研发计划图片来源：百济神州官网DGKζ、CCR8和PVRIG，是百济神州除CDK4之外，计划在2023年启动首次人体试验的另外3款拟制剂，其中，DGKζ是一种具有同类首创潜力的T细胞/NK细胞激活剂；CCR8是一种具有同类最佳潜力的结合表位拟制剂，有望提升抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效力，截至2023年7月，临床试验IND申请均已提交。在开发策略初期，百济神州选择将3款拟制剂与替雷利珠联用形成协同效应。替雷利珠有着广泛的全球临床布局，截至2023年7月，已在31个国家和地区开展了临床试验，入组受试者超1.27万例，DGKζ、CCR8和PVRIG的“属性”加持，替雷利珠的海外市场前景或超泽布替尼。EGFR CDAC是百济神州基于CDAC技术平台开发的第二款蛋白降解产品，也是其未来基石项目之一，通过消除细胞中的EGFR蛋白，产生更持久的信号抑制作用，能靶向广泛的EGFR突变，且破坏EGFR的支架功能可以最小化通过与其他受体酪氨酸激酶异源二聚体化产生的补偿信号，据临床前研究数据显示，EGFR CDAC相较一代、三代和四代TKI药物，在不影响野生型（WT）同时，能达到对EGFR突变最广泛的覆盖，且在皮下和颅内异种移植模型中，均具有稳健的有效性。图8 EGFR CDAC临床前研究数据图片来源：百济神州官网2款ADC药物（CEA ADC和B7H3 ADC）及2款双抗药物（MUC1/CD16a和Claudin6/CD3），是百济神州布局在未来肿瘤相关抗原（TAA）介导治疗领域的重磅产品。图9 百济神州在肿瘤相关抗原（TAA）介导治疗布局情况图片来源：百济神州官网百济神州的又一部创新药“连续剧”，随着在CDK的热身“花絮”已拉开幕，“剧情”丰富精彩正在热映中。参考来源：1.百济神州官网、半年报及年报2.科伦博泰招股书3.药智数据声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 久久转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦