ADC药物市场爆发：年销售额破百亿，5款药物跻身10亿美元俱乐部

2024-02-21

抗体药物偶联物财报上市批准ASCO会议临床结果

来源：药渡撰文：五月编辑：维他命在去年11月五月老师的文章中，就总结了2023年前三季度ADC药物市场情况及对ADC全年的销售情况做了展望，文章回顾：超70亿美元：2023年前三季度ADC药物市场规模初曝光，全年有望破百亿。2023年ADC的市场规模首次突破百亿美元，Enhertu将超越Kadcyla登上ADC药物销售额冠军宝座，Kadcyla以22.22亿美元销售额位列第二，Adcetris、Trodelvy和Padcev三款药物突破十亿美元紧随其后，Polivy销售额同比增长108%至9.46亿美元。下文将针对这六款代表性药物进行盘点。表1. 获批上市的ADC药物及2023年销售额01HER2 ADC：EnhertuEnhertu（DS-8201，德曲妥珠单抗）是由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的一款靶向HER2的ADC药物，通过可切割的四肽连接链将细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂Dxd与HER2单抗Trastuzumab（曲妥珠单抗）偶联而得，相继于2019年12月和2023年2月在美国和中国获批上市。2024年1月31日，第一三共发布2023年前三个季度财报（4-12月），其中Enhertu总收入2760亿日元（约19.32亿美元，按当下1日元=0.007美元汇率计算），同比增长97.6%，预测2023年Enhertu总收入3839亿日元（约26.87亿美元），将首次超过Kadcyla登顶ADC药物营收冠军宝座[1]。第一三共相关拓展文章阅读：JPM大会亮点：第一三共年收入增长20%，5款实力ADC引领风潮。在欧、美地区的获批适应症及市场表现2023年前三个季度Enhertu美国市场销售额为1628亿日元（11.36亿美元），欧洲市场销售额647亿日元（4.52亿美元）（图1）。Enhertu在美国和欧洲获批的适应症有2线及以上治疗HER2+转移性乳腺癌（mBC）HER2+转移性乳腺癌（mBC）、胃癌、HER2突变转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）HER2突变转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）以及HER2低表达mBC（化疗后）。2023年在欧洲的重大进展有：7月在意大利获批上市，10月被欧盟批准2线及以上治疗HER2突变mNSCLC新适应症。图1. Enhertu在美国和欧洲市场的表现在亚洲及ASCA的获批适应症及市场表现2023年前三个季度Enhertu的日本市场销售额为177亿日元（1.2亿美元），亚洲市场销售额为308亿日元（2.16亿美元）（图2）。Enhertu在日本获批的适应症有2线及以上治疗HER2+转移性乳腺癌 HER2+转移性乳腺癌、HER2突变mNSCLC、3线及以上治疗转移性胃癌以及HER2低表达转移性乳腺癌 HER2低表达转移性乳腺癌（化疗后）。Enhertu在ASCA（亚洲、南美洲和中美洲）获批的适应症有2线及以上治疗HER2+ 转移性乳腺癌 HER2+ 转移性乳腺癌、胃癌、HER2突变mNSCLC以及HER2低表达转移性乳腺癌 HER2低表达转移性乳腺癌（化疗后）。2023年，Enhertu在亚洲地区主要进展包括6月在中国获批用于2线治疗HER2+mBC患者、7月在中国获批用于治疗化疗后HER2低表达mBC患者、8月在日本获批用于2线及以上治疗HER2突变mNSCLC患者，以及11月在日本指南中被归类为2线及以上治疗HER2突变mNSCLC患者的首选方案等。图2. Enhertu在日本和ASCA的市场表现2023年10月份，阿斯利康/第一三共公布了Enhertu的DESTINY-PanTumor02试验积极结果：Enhertu在总试验人群中的客观缓解率（ORR）达37.1%，中位缓解持续时间（DOR）为11.3个月，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期（OS）为13.4个月，再次证实Enhertu作为潜在泛癌种疗法，可用于既往经治的HER2表达实体瘤患者，并为目前与全球监管机构的注册讨论提供支持（图3）[2]。图3. DESTINY-PanTumor02试验结果2024年Enhertu的几项顶线结果值得期待，包括3期DESTINY-Breast06用于一线治疗HR+/HER2低表达乳腺癌 HER2低表达乳腺癌、3期DESTINY-Breast09用于一线治疗HER2+乳腺癌 HER2+乳腺癌、2期DESTINY-Gastric06用于3线治疗HER2+胃癌等试验结果（图4）。图4. Enhertu的试验进展02HER2 ADC：KadcylaKadcyla（恩美曲妥珠单抗）是由罗氏和ImmunoGen共同研发的首款获批靶向HER2的ADC产品，通过不可裂解连接链将微管抑制剂DM1与HER2单抗trastuzumab偶联而得，相继于2013年2月和2020年1月在美国和中国上市。作为首款上市的HER2 ADC产品，自上市以来，销售额逐年上市，2022年Kadcyla全球销售额为达到18.9亿瑞士法郎（约21.36亿美元），2023年销售额同比增长4%至19.66亿瑞士法郎（约22.22亿美元），增长放缓主要因为生物类似药和Enhertu的竞争（图5）[3]。图5. Kadcyla的销售额Kadcyla在包括美国和欧盟在内的100多个国家/地区被批准用于单独或联合治疗既往接受过Herceptin（赫赛汀）和紫杉烷类化疗的HER2阳性晚期乳腺癌 HER2阳性晚期乳腺癌患者。Kadcyla还在美国和欧盟获批用于HER2阳性早期乳腺癌 HER2阳性早期乳腺癌 HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助（术后）治疗，是早期HER2 + BC的标准疗法（SOC）。Kadcyla治疗HER2+早期乳腺癌中的3期KATHERINE试验的7年OS数据显示积极结果：Kadcyla在早期乳腺癌中实现了OS改善（HR=0.66），与Herceptin相比，治疗7年后绝对OS获益为4.7%，全球治疗了超8万患者长期数据显示，与Herceptin相比，无浸润性肿瘤复发生存率（IDFS）持续获益（HR=0.54），7年时IDFS绝对获益为13.7%（图6）[4]。图6. KATHERINE试验结果03CD30 ADC：AdcetrisAdcetris是由Seagen（后被辉瑞收购）原研的一款靶向CD30的ADC产品，2009年武田制药与Seagen达成协议获得Adcetris除美国和加拿大以外国家的商业化权益。CD30是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员之一，可通过激活不同的信号通路促进细胞增殖或凋亡，于1982年在用于霍奇金淋巴瘤（HL）细胞系的单克隆抗体（mAb）中被发现，曾被认为是疾病治疗的理想靶点。Adcetris是Seagen通过二肽连接子将细胞毒性药物微管蛋白抑制剂MMAE和CD30单抗brentuximab偶联而得，相继于2011年8月和2020年5月被FDA和NMPA批准上市，用于治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。Adcetris在2021年被欧盟批准作为CD30表达的sALCL一线治疗药物，成为全球第一个用于一线治疗的ADC。Adcetris自上市以来销售额稳步上升，2019年，Adcetris美国和加拿大市场销售额达到6.28亿美元，其他市场销售额达527亿日元，2022年销售额达到14.69亿美元，2023年销售额进一步增加至16.5亿美元[5]。04Trop-2 ADC：TrodelvyTrodelvy最初是由Immunomedics公司开发的靶向Trop-2的ADC，通过可水解的连接子将Trop-2单抗sacituzumab与DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂伊立替康 DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂伊立替康的活性代谢产物SN-38偶联而得。2020年9月，吉利德以210亿美元收购Immunomedics，将Trodelvy收入囊中。Trodelvy于2020年4月被FDA加速批准上市，一年后被FDA完全批准用于二线或以上治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者，成为FDA批准的首个治疗三阴乳腺癌的ADC药物。随后Trodelvy又获批了用于治疗尿路上皮癌和HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌 HER2-局部晚期或转移性乳腺癌适应症。随着新适应症的获批，Trodelvy销售额逐年上升，上市的首个完整年度业绩为3.8亿美元，2022年全球销售额为6.81亿美元，2023年Trodelvy销售额首次突破十亿美元大关，同比增长56%至 10.63 亿美元，跻身重磅炸弹行列（图7）[6]。Trodelvy相关文章回顾：全球首款上市的Trop-2 ADC「戈沙妥珠单抗 Trop-2 ADC「戈沙妥珠单抗」，有望跻身十亿美元分子队列？图7. Trodelvy销售额Trodelvy的用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌 HER2-晚期乳腺癌患者的TROPiCS-02试验取得了总生存期（OS）、PFS双重获益，成为首个能为既往接受过内分泌治疗、并至少接受过两种化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌 HER2-转移性乳腺癌患者带来总生存期获益的靶向Trop-2的ADC药物[7]。除此之外，Trodelvy在临床上也开展了多项试验，如ASCENT-03、ASCENT-04、ASCENT-05和EVOKE-01等试验，探索新的适应症以及一线疗法。05Nectin-4 ADC：PadcevPadcev（维恩妥尤单抗）是由Seagen提供ADC链接子技术，以及安斯泰来提供靶点鉴定来联合开发的首款获批的靶向Nectin-4的ADC药物，于2019年12月首次被FDA加速批准，随后2021年7月被FDA完全批准，用于治疗尿路上皮癌。2023年3月，Padcev的生物制品上市许可申请（BLA）获得CDE受理，用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。除了单用之外，Padcev还与K药进行了联用的临床研究，2023年10月，Padcev与K药联用治疗既往未经治疗的la/mUC患者的3期KEYNOTE-A39试验取得积极结果：与化疗相比，Padcev与K药联用显著改善了OS和PFS，中位OS分别为31.5个月和16.1个月，中位OS改善超过15个月，使死亡风险降低了53%，中位PFS分别为12.5个月和6.3个月，将疾病进展或死亡风险降低了55%[8]。基于此，2023年12月15日，安斯泰来和辉瑞宣布FDA批准Padcev与K药联合治疗局部la/mUC成人患者。该联合疗法是首个获准替代含铂化疗的疗法，而含铂化疗是目前治疗la/mUC的一线标准疗法。相关文章回顾：重磅ADC/Keytruda组合疗法获FDA批准，OS和PFS翻倍！ADC联合PD-1/L1时代来临。Padcev自2021年被FDA完全批准之后快速打开了市场，2022年全球销售额已达7.54亿美元，2023年销售额达到10.3亿美元。06CD79b ADC：PolivyPolivy（维泊妥珠单抗）是由罗氏研发的全球首款获批靶向CD79b的ADC药物，通过可裂解型连接子将细胞毒素单甲基奥瑞他汀E（MMAE）和CD79单抗Polatuzumab偶联而得，相继于2019年6月和2023年1月在美国和中国获批上市，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。2023年4月份，FDA批准Polivy联合R-CHP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）一线治疗DLBCL患者，该联合方法是近20年来获FDA批准一线治疗 DLBCL的首款新疗法。此次获批基于POLARIX试验，研究结果显示，与标准治疗R-CHOP相比，Polivy组合将疾病进展、复发或死亡的风险降低了27%，具有相当的安全性[3]。得益于该一线疗法的获批，2023年Polivy销售额同比增长108%至8.37亿瑞士法郎（9.46亿美元）（图8）。图8. Polivy销售额小结ADC是近几年研究最火的领域之一，去年先有辉瑞以430亿美元高价收购Seagen，再有默沙东与第一三共达成220亿美元的合作协议，后有艾伯维以110亿美元收购Immunogen，这些巨额交易无不透露着ADC领域的火热。2023年已上市的ADC药物销售额总额突破百亿美元，其中Enhertu和Kadcyla销量最高，均突破20亿美元，引领全球ADC浪潮。参考资料（可上下滑动）：1.FY2023 Q3 Financial Results Presentation2.优赫得®在II期临床试验DESTINY-PanTumor02中显示出对多种HER2表达晚期实体瘤患者具有临床意义的生存获益3.https://assets.roche.com/f/176343/x/e7f2bce770/01022024_mr_fy_roche2023_en.pdf4.Roche 2023 results Basel, 1 February 20245.医药笔记：大年初一，献给ADC6.Gilead Sciences Announces Fourth Quarter and Full Year 2023 Financial Results7.Hope S Rugo, Aditya Bardia, Frederik Marmé, Javier Cortés, Peter Schmid, Delphine Loirat, Olivier Trédan, Eva Ciruelos, Florence Dalenc, Patricia Gómez Pardo, Komal L Jhaveri, Rosemary Delaney, Theresa Valdez, Hao Wang, Monica Motwani, Oh Kyu Yoon, Wendy Verret, Sara M Tolaney, Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial, Lancet 2023; 402: 1423–338.KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Padcev® (enfortumab vedotin-ejfv) Reduced Risk of Death by More Than Half Versus Chemotherapy in Patients With Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer专栏作者五月药物化学硕博，国外博士后，现从事药物研发工作，热爱医药行业，愿与各位同行互相学习、进步，共同见证创新药的发展。*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！默克肿瘤管线分析：在研新型抗癌药物盘点NSCLC、淋巴瘤、宫颈癌新药涌现：2023 CDE「附条件批准上市药品」全盘点大环肽——多肽药物未来的方向