ADC的成功，能否拉开“万物偶联时代”的巨幕？BiG现场

2024-03-11

抗体药物偶联物多肽偶联药物临床2期临床3期

2024 BiG ADC/XDC 专题研讨会现场ADC的成功，能否拉开“万物偶联时代”的巨幕？从ADC到XDC，一些新型的偶联药物类型不断涌现，PDC（多肽偶联药物）、RDC（核素偶联药物）、SMDC（小分子偶联药物）、AOC（抗体寡核苷酸偶联物）、ADeC（抗体降解偶联药物）等，正在成为潜在不容忽视的“明星”抗肿瘤药物，但背后面临的挑战巨大。2024年3月8-9日，第二届BiG ADC/XDC 专题研讨会，以「偶联，唯新不破」为主题，在上海张江召开并落下帷幕。本文为会议系列开篇报道。PS：以下内容整理未经所有分享嘉宾审核，可能存在疏漏，仅供参考交流！亦不构成任何投资及用药建议。01 主论坛：ADC临床开发策略ADC药物在GI肿瘤中的研发与体会彭智：北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师、副教授作为一个医生，我们需要什么样的药物？第一是疗效，第二是可控的不良反应。ADC在实体肿瘤当前已有10个适应症，共计11款药物获批，涉及靶点6个，涵盖乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、头颈肿瘤和宫颈癌5个疾病领域。在消化道肿瘤中，对于进入到ph3阶段的ADC药物，大多靶向了精准治疗的成熟靶点。以HER2、TROP2、CLDN18.2为代表，竞争日趋激烈。HER3靶点有很大治疗前景，热点方向包括：HER3-ADC HER3-ADC、HER3双抗-ADC、HER3疫苗等。其中百利BL-B01D1(EGFR✕HER3-ADC)，在消化道肿瘤中也观察到了非常好的前景，目前正在探索更合适的用药剂量，以降低患者毒副作用。此外还有如B7-H3等靶点值得关注。总的来说：令人振奋的是，ADC药物已经改变了部分患者的临床实践；但ADC药物研发的诸多环节：如靶点拥挤，机制不清晰，不良反应（如间质性肺炎，眼毒性），联合应用，新机制等仍有很大探索空间。乳腺癌领域：ADC研发和临床进展王晓稼：中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任全球 ADC 临床 (I、II、III 期) 登记数量自 2000年呈上升趋势；2010 年出现明显下降，可能由于 Mylotarg® 被撤市所大幅致。2019~2022 年间共计 11 款 ADC 获批，接近至今所有获批 ADC (15个) 的 73%，标志着 ADC 发展进入了快速爆发阶段。从全球在研 ADC 管线适应症布局看，ADC 药物研发深度聚焦肿瘤领域，达 435 条，占总管线数的 93.95%，其次在免疫、感染等非肿瘤适应症领域上仍处于临床试验及临床前阶段，有望成为下一片“蓝海”市场。ADC在乳腺癌领域方面重大临床进展：根据DESTINY-Breast04结果显示，阿斯利康与第一三共联合开发的Enhertu（T-Dxd）与化疗相比，将疾病进展或死亡风险降低了50%，并将总生存期延长了6个月以上。2022年，NCCN/ASCO指南新增推荐：针对HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）转移性乳腺癌 HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）转移性乳腺癌患者，既往在转移性疾病阶段接受过至少一次化疗，如激素受体阳性（HR+）则需内分泌难治性，应给予T-Dxd治疗。ADC联合用药方面：多个临床研究发现 HER2-ADC HER2-ADC 联合抗 PD-1 单抗可以显著提高疗效。ADC 类药物也可与小分子或大分子抗血管生成药物联合使用。但值得注意的是，ADC 本身携带细胞毒性分子，如果与其他化疗药物联合使用，反而可能会增加安全隐患，因此化疗药物通常不作为ADC 的首选联合治疗策略。国内外监管部门针对ADC药物的临床研究指导原则尚不完善，研究设计需基于科学深入思考。对于热门靶点需考虑到监管部门关门效应的风险；对于具有优势疗效的ADC产品，应及时申请突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批程序，加快产品的注册上市。肺癌及鼻咽癌领域：ADC研发和临床进展赵洪云：中山大学附属肿瘤医院临床研究部副主任，I期病房主任肺癌是我国发病及死亡人数第一的恶性肿瘤，ADC药物书写肺癌治疗新篇章。不同靶点（HER2、HER3、TROP2、B7-H3、cMET、EGFR/HER3）ADC百花齐放。其中，ADC在EGFR突变肺癌 EGFR突变肺癌、EGFR野生型非小细胞肺癌 EGFR野生型非小细胞肺癌肺癌中取得不错疗效，部分ADC药物已经进入III期临床试验阶段。除了ADC单药进展之外，ADC药物联合免疫/化疗治疗的探索或将丰富晚期非小细胞肺癌的一线治疗选择。ADC 药物为晚期SCLC患者开辟新的治疗方向，B7-H3的ADC的发展值得关注。中国占全球鼻咽癌病例近半数，系统化疗是目前R/M NPC患者的主要治疗手段，但在含铂治疗方案失败后，针对R/M NPC患者的二线或三线治疗可选的治疗方案和治疗效果有限。ADC方向上，EGFR靶向ADC MRG003 国内首个靶向EGFR的ADC，用于二线及以上治疗鼻咽癌已进入III期临床试验阶段。2023年ASCO大会上初步报道，BL-B01D11(EGFR✕HER3-ADC)在包括鼻咽癌也展现不错的疗效。期待未来更多的ADC药物改变鼻咽癌后线治疗格局。ADC药物治疗存在挑战：疗效与安全性平衡是值得关注的问题，靶向毒性及非靶向毒性、间质性肺炎等值得关注。ADC治疗泛癌肿&联合免疫的最新进展张剑：复旦大学附属肿瘤医院主任医师/ I期临床研究中心主任近年来，随着 ADC 技术的成熟，ADC 作为一类“高效、靶向化疗”，正在显示出与 IO 联用的潜力。2023 ESMO上，公开了Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd)联合度伐利尤单抗一线治疗不可手术局部晚期/转移性三阴性乳腺癌的最新进展。BEGONIA研究队列7小结：中位随访11.7个月，在未进行生物标志物筛选人群中，Dato-DXd+度伐利尤单抗在一线治疗a/mTNBC中继续显示出稳健、持久的缓解（确认ORR为79%、中位DoR为15.5个月、中位PFS为13.8个月）。此外，国内外包括 Nectin-4 ADC Nectin-4 ADC、TROP2 ADC、CLDN18.2 ADC CLDN18.2 ADC、 HER2 ADC、B7H3 ADC B7H3 ADC、TF ADC 等产品有望在一系列实体瘤中和 PD-1/L1 单抗联合用药，实现疗效的进一步提升，带来更大的临床和商业价值。以乳腺癌和ADC为例，从研究者视角谈谈研发困境和破局。T-DXd/德曲妥珠单抗/DS8201的“横空出世”，没有终止HER2靶向ADC白热化竞争。下一代ADC的破局方向，可以从如何克服耐药入手，随着“靶向相同抗原”或“靶向不同抗原”，但携带相似Payload的多种ADC的应用，ADC药物临床应用的最佳顺序是一个新挑战！联合用药不仅是一种对抗耐药性的有效策略，也可以是一种增效的治疗手段，传统化疗中就有很多组合疗法，ADC亦可联合TKI、VEGF、PD-1/L1免疫药物等。新型ADC药物的设计开发也是重要的克服耐药方向，包括双抗ADC、双载药ADC、免疫刺激载药ADC、放射性核素ADC等。Panel：ADC临床开发，适应症如何选择？黑永疆：智康弘义CEO（主持）彭智：北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科副主任医师、副教授赵洪云：中山大学附属肿瘤医院临床研究部副主任，I期病房主任魏紫萍：百力司康联合创始人、董事长、CEO大会主持人朱祯平：华深智药总裁/联席CEO、BiG执委吴辰冰：岸迈生物CEO、BiG执委02闭门私董会ADC成败案例冠名支持：博腾股份▼研究者视角：ADC vs.其他modality，肺癌领域如何立项？宋正波：浙江省肿瘤医院Ⅰ期临床试验病房主任肺癌领域如何立项，相对于其他modality，ADC两不碰、四关注。第一个不碰：是指非小细胞肺癌基因突变领域因为EGFR的四代药物发展已经牢牢树立了治疗的标准地位，这是小分子领域的地盘。而且以奥希替尼为代表的三代EGFR TKI药物中位PFS已经达到20个月， ADC在该领域很难达到这样的层次。第二个不碰：是指小细胞肺癌一线治疗小细胞肺癌EP、IP化疗方案加上PD-1疗法能达到70%左右的ORR，ADC很难触及到这么高的ORR。第一个关注：驱动基因阴性患者的化疗+免疫一线治疗地位是否会改变？小细胞肺癌领域有58%的患者能找到一个或多个靶向药物，剩下的42%患者的高表达靶点在中国没有靶向药。此外，在非小细胞肺癌领域，如果“ADC+PD-1”方案能撼动标准治疗地位，未来大概有20-30%的非小细胞肺癌市场是归你的，在该领域得一线者得天下。第二个关注：驱动基因阳性患者耐药后标准治疗如何选择？驱动基因阳性的耐药后标准治疗，这也是兵家必争之地，现在还是单药治疗方案。该领域总人群有多少呢？在非小细胞非鳞癌领域大概有40%的病人是EGFR阳性，这部分病人首选TKI的治疗，不管是一代或三代TKI耐药之后面临的耐药后治疗选择是比较局限的，这应该是我们追逐的一个方向，现在尚无标准。第三个关注：是小细胞肺癌如何破局二线治疗？该领域 ADC的企业布局不是特别多，如果能够实现突破，15%的肺癌市场能被拿下。第四个关注：肺鳞癌患者何去何从？一线肺鳞癌患者大多数情况是按驱动基因阴性治疗，“化疗＋免疫”，二线给予多西他赛或者厄洛替尼，该领域还存在比较大的突破空间。这四个关注点尚无标准的治疗方案，值得大家去探索。案例分享：ADC临床失败案例的启示黑永疆：智康弘义CEO （单独文章整理中）私董会主持李圆：BiG 秘书长私董会现场03四大主题论坛论坛一：靶点与立项 ▼药厂视角：ADC布局和立项考虑张连山：恒瑞医药副总经理兼全球研发总裁全球竞争格局下：ADC的trial策略周淑华：Citeline首席分析师HER-3&B7-H3 ADC：适应症如何选择？秦续科：宜联生物CMOGIPR抗体/GLP-1偶联药物：立项思路和研发进展窦昌林：博安生物研发总裁兼COOPanel：ADC如何立项？很多项目在立项这一步就失败了郭秋杉：上海生物医药创新转化基金总裁（主持）张连山：恒瑞医药副总经理兼全球研发总裁邱杨：映恩生物CSO及美国公司总经理隋滋野：乐普生物执行董事兼总经理秦续科：宜联生物CMO论坛二：ADC创新技术平台冠名支持：博腾股份▼开场致辞居年丰博腾股份董事长兼总经理启动仪式：博腾抗体和ADC GMP中试生产线建成见证嘉宾（从左至右）：QIU BO、居年丰、薛彤彤、朱义、沈宏、张彤MNC视角：合作与创新沈宏：罗氏中国创新中心负责人成长为MNC—— 百利天恒在路上朱义：百利天恒药业创始人、董事长ADC商业化生产，CDMO视角如何降本增效？QIU BO：博腾股份大分子研发生产中心总经理兼CTO10:50-11:20 多臂连接体于高药抗比、双载荷ADC的应用李坤珀：谛医生技商务发展主任Panel：MNC对ADC创新技术平台的“审美”倾向张彤：橙帆医药联合创始人/CBO/CFO（主持）朱义：百利天恒药业创始人、董事长边峰：百时美施贵宝（中国）执行总监、全球药物研发综合科学团队中国负责人沈宏：罗氏中国创新中心负责人薛彤彤：宜联生物联合创始人/CEO论坛三：唯新不破的XDC协助策划：复宏汉霖▼多肽偶联药物（PDC）:立项和早期临床设计要点王书航：中国医学科学院肿瘤医院GCP临床总监从ADC、AXC到XXC，靶向偶联药物的多样性开发单永强：复宏汉霖全球创新中心总经理靶向TROP2纳米抗体-药物偶联物（NDC）研发进展万亚坤：洛启生物创始人siRNA与AOC药物的研发黄渊余：炫景生物创始人/董事长/CSOPanel：如何基于未满足的临床需求，开发XDC？单永强：复宏汉霖全球创新中心总经理（主持）黄渊余：炫景生物创始人/董事长/CSO王书航：中国医学科学院肿瘤医院GCP临床总监吴岚林：科镁信CEO蒋皓媛：浙江养生堂CMO论坛四：放射性核素偶联药物（RDC）▼Review：RDC创新靶点&新型同位素谢少峰：速康制药创始人/CEOAc225核素药物全球发展趋势金赟：先通医药高级副总裁兼上海先通总经理 RDC靶点内卷，如何做源头创新？须涛：智核生物创始人/CEORDC全球供应链策略吴艺霞：辐联科技CFOPanel：中国核药及RDC下一步如何走？薛明宇：经纬创投投资副总裁（主持）单波：苏州博锐创合CEO须涛：智核生物创始人/CEO吴艺霞：辐联科技CFO谢厅：高瓴创投董事总经理04更多精彩主会晚宴▼联合主办：BiG & 映恩生物协办支持：泉心泉意晚宴&会议现场掠影特别致谢更多报道将陆续推出！— 关于BiG —Biomedical Innovation Group2014年2月，一个专业机构：BiG生物医药创新社（Biomedical Innovation Group）在充满药味的上海张江应运而生，伴随着中国新药的黄金十载，BiG以“开放、民主、平等“的精神为宗旨，以”为中国生物医药行业的发展创造一个滋养原创的生态环境”为使命，不断吸纳有志之士，从成立之初的21人，日渐壮大已成长拥有600余位个人会员的生物医药创新社群。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？