自免一哥，要换人了

2024-03-07

专利到期抗体药物偶联物生物类似药

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。GLP-1药物的风头，预估短期内无人可以撼动。在GLP-1的光芒之下，一个药物领域的机会也在闪闪发光。2023年全球TOP10畅销药物榜单几近出炉，司美格鲁肽以接近翻倍的变态增速傲视群雄之外，自免药物度普利尤单抗也以33%的增速迅速爬升，随着艾伯维艾伯维修美乐的专利悬崖效应日益放大，登顶“自免药王”也仅是一步之遥。视角回到国内，据中康开思数据库统计，2022年主要自免药物市场规模大约在81亿人民币，相比2021年这些药物的销售额接近翻倍，显示了巨大的销售潜力，同时有大量临近商业化的自免药物，正在准备冲击这个市场。全球自免领域的药物格局，在未来或有巨大变动。1自免一哥，即将换人艾伯维即将要交出“全球自免一哥”这把交椅。2023年，修美乐的生物类似药销售在美国解禁，勃林格殷格翰、辉瑞、三星Bioepis、迈兰、山德士等厂商正在积极瓜分和蚕食相关药物市场，当年修美乐营收为144.04亿美元（同比下滑32.2%）。2023年底，Nature杂志子刊发布《TOP product forecasts for 2024》预测了2024年销售额排名TOP10的产品，修美乐掉出了前十，而度普利尤单抗预计将进入前三甲。抛开修美乐不谈，艾伯维自免板块2023年的表现并不差，补位修美乐的自免两大新品种IL-23单抗Skyrizi IL-23单抗Skyrizi、JAK抑制剂Rinvoq在2022年的销售额分别为77.63亿美元、39.69亿美元，分别同比增长超50%、57%。但随着两者体量的提升、修美乐的快速下滑，预估艾伯维在近年自免板块的收入将呈现维持规模或缓慢收缩的状态。另一边，自免二哥强生的状况也好不到哪里去，2023年公司自免板块的180.41亿美元营收由Stelara（乌司奴单抗）、Remicade（英夫利昔单抗）、Tremfya（古赛奇尤单抗）、Simponi（戈利木单抗）等产品贡献。其中，乌司奴单抗美国专利在2023年9月到期、2024年欧洲有生物类似药上市竞争，预计今年销售额将出现大幅波动；同时，英夫利昔单抗由于专利到期销售额连年下滑，古赛奇尤单抗和戈利木单抗销售体量未上来的情况下，强生的自免板块大概率将遭遇和艾伯维一样的困境。状元和榜眼式微，赛诺菲正对“自免一哥”的位置虎视眈眈。度普利尤单抗在2024年有不少新适应症里程碑事件，包括1月FDA批准了嗜酸性粒细胞性食管炎儿童患者的治疗、日本厚生劳动省批准治疗慢性自发性荨麻疹等，最令人关注的莫过于慢阻肺病（COPD）的批准里程碑，将于6月27日诞生结果。除了度普利尤单抗之外，赛诺菲在自免领域大举布局，目前已经形成成套的产品矩阵和梯队式的产品体系，目前商业化产品还包括两款多发性硬化症（MS）产品Aubagio、Lemtrada，另外还包括两款潜力产品IL-6单抗Kevzara IL-6单抗Kevzara和靶向补体C1s单抗Enjaymo C1s单抗Enjaymo。（图源：药智网）2023年底，赛诺菲召开全球投资者研发日，会议中管理层提到公司管线梯队内有大约12款新分子实体有望成为重磅炸弹，其中有9款针对自免疾病，其靶点包括OX40、IRAK降解、CD40L、TL1A、IL33、BTK等。按照如此势头，或许在3年内赛诺菲将超越艾伯维和强生成为自免一哥。2国内自免一哥的位置注定要从血海中杀出按理说，度普利尤单抗在全球自免市场如此强势，以Fast-follow策略占据头名的国内厂商必然也很“吃香”。有意思的是，国内IL-4Rα单抗进度最快的CM310原研企业康诺亚股价在最近一段时间都较为低迷。市场信心不足是主因，一方面康诺亚作为尚未有商业化产品在市的年轻Biotech，CM310从获批到组建商业化团队再到商业化大卖需要时间和打磨，中间较长一段时间缺乏强里程碑催化；另一方面，自免药物向来在国内属于市场培育时间较长的品种，荣昌生物的泰它西普则是一个模板，市场投资者需要观望CM310的销售情况。更重要的是，CM310在特应性皮炎乃至整个自免领域大展拳脚，将面临数个强劲对手的竞争。当前的国内自免市场，外资巨头无疑拥有市场先发优势，包括乌司奴单抗、阿达木单抗、英夫利昔单抗、度普利尤单抗等都是在国内已经有一定规模的畅销品种。（图源：天风医药）更严峻的将是面临国内传统大药企的竞争与考验，仅仅是恒瑞医药一家就已经有十款以上的自免管线，几乎涵盖了大部分自免领域的大适应症，还没有考虑三生国健、华东医药、智翔金泰等这些同样有实力的对手。仅以度普利尤单抗同靶点的IL-4Rα单抗为例，进入临床二期之后阶段的药物就有10家（含康诺亚和赛诺菲），这意味着未来市场上唯二的竞争格局不会持续太久。目前，度普利尤单抗一支的费用已经降至2780元，未来随着玩家变多还有一定的降价空间，生物制剂的成本跟小分子较低的生产成本有所区别，后来的药企到后面利润率有多少还待考量。国产自免药物大军还在源源不断有新的玩家加入，相比于全球市场，想要在众多大药企、Biopharma中杀出重围，不仅需要强大产品力，还需要超强的商业化实力，过程一定是血腥的。3特异性皮炎的激烈竞争度普利尤单抗的“发迹”源于基本盘特应性皮炎（AD）这个大适应症。如今，随着更多炎症靶点的机制被探明，新靶点的研发管线层出不穷，且看IL-4Rα的强安全性和有效性是否会被挑战，有数据潜力且临床进度靠前的靶点包括JAK、OX40和IL-13等。1）JAK：众所周知，JAK抑制剂治疗自免疾病一直被业内视为“双刃剑”的角色，一方面早代的产品被FDA赋予黑框警告（用于提示这些药物会提高癌症、血栓、严重心脏事件和死亡的风险），另一方面其不仅有效性数据隐隐盖过IL-4Rα一头，且制剂类型依从性相当友好（口服、喷雾等）。不过，新一代JAK抑制剂有望解决安全性问题。Aclaris Therapeutics的ATI-1777（JAK1/3抑制剂）2b期数据显示，在治疗过程中，该药物组治疗的患者没有出现黑框警告相关的AE和AE相关的停药，有效性和安全性表现出色。2）OX40：虽然该靶点在肿瘤适应症研发方面遭遇挫折，OX40或其配体OX40L的抗体一直是全球自免领域的研发热门方向，随着安进、赛诺菲的OX-40抗体的突破，更是进入了白热化的竞争，成为了下一个自免重磅炸弹的热门。在赛诺菲的OX40L抗体Amlitelimab的最新数据显示，虽然对比度普利尤单抗的总体评估评分（IGA）和皮损消退面积≥75%（EASI-75）只是媲美或者略逊的程度（非头对头对比，仅作参考）；但在解决AD患者痛点方面给出了更优的解决方案，相比IL-4α单抗可以有效缓解患者瘙痒和具备更长效的缓解时间。3）IL-13：作为与IL-4功能相似的调节因子，IL-13同样AD药物研发的热门靶点。目前，礼来的IL-13抗体Lebrikizumab虽然由于CMO合作方的问题导致了FDA拒批的回复函，但与药物的临床数据无关。在药物特点方面，对比度普利尤单抗，Lebrikizumab不仅在用药方式上更长效（两周一次或四周一次），同时安全性上也非常有优势（结膜炎发生率低、止痒方面表现不错）。Evaluate Pharma也曾经将lebrikizumab列为特应性皮炎的第三大销售商，预计2026年销售额为9.9亿美元。（另外，Apogee最新公布的长效IL-13抗体APG777的临床数据也表现出很强的潜力）当然，除了这些热门&千里靶点之外，还有更多的新型靶点正在进行早期探索，包括TSLP、IL-22、IL-33、IL-5等。— 结语 — 恶劣的竞争环境和重重困难的研发之路，对应的是超出寻常的回报，如Argenx的市值成长之路就是最好的明证。而在国内能够成长起来的自免Biotech，一定会拥有远大的前程。近期直播推荐: