海外Biotech商业化成功案例

2022-10-06

抗体并购财报合作免疫疗法

最近在研究Biotech商业化发展的时候，有思考那些欧美的Biotech是如何成功迈向的Pharma。回顾海外的Biotech 发展道路，几十年中能够实现自主商业化，且能够稳定盈利迈入Pharma的少之又少。那些成功翻身为Pharma的通常需要十年乃至二十年才将一个产品成功商业化，其中经历了数个产品的临床失败或商业化失败的例子。而那些还未Pharma的Biotech要么被并购要么在不断的尝试新药研发道路上苦苦挣扎，看不到未来。国内PD-1的成功，似乎给了国内Biotech带来一种错觉，商业化似乎并没那么困难，但其中的偶然性不可复制。PD-1的崛起正好于国内资本市场高度青睐Biotech的时间点相吻合，加上专利等有利条件，使得国内最初的一批Biotech抓住此次机遇，用不到十年的时间转变成了Pharma。但这种机会往往是可遇不可求的，具有随机性。未来的Biotech商业化成功之路可能就在一个个还未展现的机会当中，或许曾经海外巨头的商业化成功经验或许能给国内带来不同的启发。吉利德吉利德成立于1987年6月，但在吉利德成立之初的十年里，吉利德的财务状况都可以用"惨淡"一词来形容。尽管1992年成功上市，但依然拿不出产品向投资人交待。直到1995年，吉利德的收入依然只来自项目合作。但是经过八年的艰苦"拓荒"，吉利德已经累积了1.67亿美元的资产，持有现金、货币等价物和短期投资达1.56亿美元。1995年10月，吉利德第一个新药西多福韦（Vistide）申请上市，为了这一个产品，吉利德已经烧掉了9330万美元。据当时吉利德的宣传，Vistide相较于当时的市售产品而言具有质的飞越，前者需要手术插管给药，而Vistide只需要静脉注射，巨大的用药优势将迅速扩大CMV视网膜炎的市场规模。凭借着Vistide上市以及宣传，吉利德募集到近2.5亿美元的融资。并通过收购NeXstar pharma，吉利德在1998年营收首次超过1亿美元。但销售额在1-2亿横亘数年始终没有获得模拟净利润市值也在10-20亿左右。而Vistide后续几年的销售额几乎没有超过1000万美元，可以说是只做到了宣传融资的作用。2001年HIV重磅药物替诺福韦酯（Tenofovir）上市而这个产品成为了吉利德发展壮大的主要财源，销售额在三年内迅速突破10亿大关，次年模拟净利润转正此后盈利水平一路飙升估值水平也形成双击两年内突破100亿大关，成为真正的全球巨头pharma。2011年11月，吉利德封神操作以112亿美元买下Pharmasset，获得索非布韦（Sovaldi）。在HIV领域外成功开拓丙肝市场。2013年12月，随着索非布韦的获批，丙肝治疗市场迅速被引爆。2014年索非布韦让吉利德入账103亿美元。借鉴多年HIV的市场经验，吉利德在HCV市场也打起了组合拳，以索非布韦为基础，吉利德相继推出了Harvoni、Epclusa和Vosevi，将丙肝的治愈率全面提高到90%以上，尽管竞争对手也在不断更新他们的产品，但吉利德在丙肝治疗领域保持有绝对的统治地位。从1996年营收发生转机，到2015年销售额达到330亿美元，吉利德的营收在20年间翻了1000倍，堪称是传奇中的传奇。2017年，也就是吉利德成立的第三十个年头，吉利德总资产达到702.8亿美元，手中持有的现金和现金等价物达到366.9亿美元，成为世界上"最有钱"的制药企业之一。吉利德的成功因素其一在于专注。在吉利德成立之初，就专门定位于抗病毒治疗。通过专注于HIV病毒治疗，吉利德开创出了独有的HIV疗法。在当时许多制药巨头如默沙东、艾伯维、BMS、GSK和强生都有抗病毒药物管线，但"小公司"吉利德能够在巨头的夹缝中脱颖而出，这足以反映出吉利德对待抗病毒治疗的硬实力。其二在于资本市场的运转。在公司成立十多年中，即使一个产品都没有，仍然能够一次次地募集到风险投资，让一个毫无销售额的公司成功上市。在不断的豪赌收购中，能够不断的有产品上市获得利润，同时管线也丰富起来了，渐渐的造就了如今的Bigpharma。再生元1988年，34岁的康奈尔大学医学院教授施莱弗决定下海创业。他找到了同样在神经学领域深耕多年的雅克波罗斯，从而成立了一家名为再生元的公司。在创立第三年（1990年），团队一篇关于如何克隆一种新型的神经营养因子的paper，发表在《Science》期刊上，成为当年被引用次数最多的、红极一时的神经生物学论文，并吸引了同是凭借生物技术“出道”的安进（Amgen）出资1500万美元。正是凭借安进的入股，再生元才得以在1991年IPO上市。但在前十年中，再生元研发的所有产品，全部在临床阶段就以失败告终，公司遭遇了前所未有的信任危机。经过战略调整后，再生元很快找到了发展方向，那就是平台战略，从药物“平台”入手，向具体的药物切入。这种平台战略的优势在于，属于“底层级”的研发，除了能应用于一款产品，还能在更多产品中得以运用，大幅降低了研发成本。再生元研发的第一款平台为Traps技术平台。正是凭借Traps技术平台，再生元终于在成立的第20个年头推出了第一款药物Arcalyst注射液，然而这款药物适用症范围过于狭小，因此并未成为爆款，商业化失败。此后再生元将VEGF Trap VEGF Trap又用于湿性黄斑变性（wAMD）的治疗，贡献了新药Eylea。2011年，再生元眼科药物Eylea（阿帕西普）成功上市，仅用一年的时间就占据了美国黄斑变性治疗领域22%的市场份额，上市第一年的销售额为8.4亿美元，第二年便成为重磅炸弹药物，迄今仍然是再生元产品中主要来源，贡献了该公司接近90%产品收入。而在平台方面，再生元开发了VelociSuite技术平台，平台包括药物研究整个过程需要的通用技术，如靶点鉴定、动物模型、抗体制备T细胞受体等，也就是我们如今所熟悉的抗体药物开发全流程平台。现如今VelocImmune平台，是全球四大全人源抗体转基因小鼠平台之一，可以将600KB人体DNA片段注入到小鼠的基因中，得到优化后的全人源抗体。这已经形成再生元坚不可摧的护城河。正是看中Veloci技术平台的潜力，赛诺菲与再生元升级合作，共同开发出PCSK9抑制剂Alirocumab，以及后续的炎症药物Dupixent。除了赛诺菲，这个平台还获得了拜耳、阿斯利康、安斯泰来等巨头药企的青睐，让再生元加深了与各药企间的合作。2021年，再生元营收总额达160.72亿美元，其中主要由眼科药物EYLEA、炎症药物Dupixent以及新冠抗体REGEN-COV三款药物所贡献（部分产品再生元仅拥有部分收益权）。值得注意的是，翻看再生元的每年财报，其罕见的研发费用高于销售费用的药企，这不经让我们联想到了国内的某家药企。而再生元的成功与其研发能力和两大自研平台密不可分。在“弱肉强食”的商业环境中，要么通过收购他人来做大自己的规模；要么保留业内最高的研发效率，将对手远远甩开。依靠超强的研发能力，再生元通过自研成功搞定了关键的研发平台，从而实现了企业的飞跃式发展。现如今再生元市值已超过700亿美元，奠定了自身在生物制药界翘楚的地位。福泰制药相较于吉利德和再生元而言，福泰制药的名声似乎没有以上两家那么大。但福泰制药目前市值与上述两家非常接近，而其成功商业化道路也可以说是非常与众不同，另辟蹊径了。不同的方式仍然能够成就如今的传奇生物制药公司Vertex（福泰制药）。1989年，一位当时全球最大的药企默沙东基础化学部门的高级主管选择辞职，他拥有17项专利，但仍然为自身的梦想而追求。他就是Joshua Boger（约书亚·博格），福泰制药的创办人。福泰制药的第一个项目是设计一种代号为FK-506的免疫抑制剂替代品。经过六年夜以继日的研发，博格的团队在攻克了重重难关以后，还是发现这是一个几乎不可能完成的任务，最终放弃了该项目。虽然首个项目最终以折戟告终，博格和他的团队还是满怀信心的投入了下一个药物的研发。这次他们看上的是行业竞争异常激烈的艾滋病药物。艾滋病在80年代后期在全球开始了飞速的传播，而许多大药企都把研发艾滋病药物作为他们研发工作的重中之重。和福泰制药同场竞技的大药企就包括博格的老东家默沙东以及葛兰素史克（GSK）的前身威康公司（Burroughs Wellcome）1999年，在经历了10年的挣扎和“难产”之后，福泰制药自主研发的第一款新药，即用于治疗艾滋病的Agenerase终于呱呱落地。它将这款药在欧美市场的营销权出让给葛兰素史克，不过，由于艾滋病药物的赛道已经近于拥挤，Agenerase的销售并没有给福泰制药足够的回报，它的主要利润来源依然是与各大制药企业的研发合作收入。就在福泰制药推进艾滋病药物研发的同时，公司也瞄准了另一个当时火热的抗病毒领域：丙肝病毒的治疗。在2006年福泰制药开始与强生所合作，推动其丙肝药物VX-950研发和商业化进展。2011年，VX-950成功获得美国FDA批准，并在第二年就斩获了11亿美元的年销售额。可惜的是，这款药的璀璨不过是昙花一现，当吉利德（Gilead）于2013年底推出了能将丙肝治愈的神药Sovaldi之后，VX-950便开始一蹶不振，从此再无销售额入账。在经历了20年的不断挫折与失败之后，福泰制药终于迎来了自身的曙光，其新药Kalydeco（ivacaftor）获得美国FDA批准上市，用于治疗囊性纤维化病（Cystic Fibrosis，以下简称CF）。这种疾病在白种人里的发病率高达0.3%，但在亚裔和非裔中则比较罕见。据估计，全球约有7万名CF患者，其中近3万病例发生在美国。这款药物来自福泰制药2001年收购的Aurora，随着这款药物的销售稳步上升，Vertex开始大幅盈利，正是此举将福泰制药推上了顶峰地位。Kalydeco是一种CFTR增效剂，通过增加细胞表面CFTR蛋白的门控活性（离子跨膜的能力）来增强缺陷型CFTR蛋白的功能。这款药主要针对的g551d突变的患者，全球大约只有4,900名。2015年，Vertex的另一款CF组合药物Orkambi（lumacaftor/Ivacaftor）又成功获批。它是CFTR校正器，通过增加CFTR转运到细胞表面从而增强CFTR功能。这款药主要针对F508del突变的CF患者，全球约有25,000名病人可以从中受益。2018年，Vertex第三种针对CF的药物Symdeko再次获批上市，进一步扩大了覆盖面。福泰制药凭借自身在CF这一罕见病领域的绝对话语权，奠定了公司唯我独尊的地位。在公司财报中，96%的贡献都来自CF药物，并且能够实现年30%上下的增长速度。目前Vertex的第四代CF药物Trikafta在疗效方面有了革命性的提升，标价为31.1万美元。据行业预测，其2025年的销售额将超过60亿美元。现如今福泰制药市值超过700亿美元，妥妥地进入了全球前30位的大药企名录，也成为了Biotech行业名列前茅的领头羊。福泰制药的成功在于其深耕罕见病领域上，从目前的管线来看也同样在研发如抗胰蛋白酶缺乏症、血红蛋白病、介导性肾病、进行性肌营养不良症等罕见病。从最开始的免疫抑制剂再到HIV，丙肝的抗病毒疗法，乃至成功的CF领域药物，福泰制药经过了20年的试错，屡败屡战。Vertex的研发管线来看来确实没有其它制药巨头那样丰富，但积累某一疾病方面独有的领先技术，同样能够得以成功。总结海外的Biotech成功具备大环境下的天时地利的因素，同时也具备一定的运气条件。成功虽不能轻易复制，但或许能够从中看到相似点，它们都具备其他企业难以媲美的独有技术产品，从而获得大比例市场份额。国内的Biotech想发展成为Pharma必然需要和时间做朋友。去解决临床需求，研发能力、商业化能力、运营能力，对于pharma而言缺一不可，注定是一个很长的过程。同样的问题，国内创新药靶点同质化跟随化，虽然能够加快商业化程度，但也会使竞争更加激烈。那些不能静下心来做研发的，没有独有技术的企业注定会成为Pharma的垫脚石。参考资料：1. https://xueqiu.com/1335311504/2311285122. https://www.xianjichina.com/special/detail_508889.html3. https://new.qq.com/rain/a/20211108A016NX00.html4. https://xueqiu.com/5666183627/209412793近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀点亮在看，传递信息♥