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双特异抗体及应用
2023-10-19
·
生物制品圈
上市批准
细胞疗法
抗体药物偶联物
医药出海
背景当前市售的44种抗体相关产品在2013年全球的销售额约为750亿美金。治疗性抗体已经成为多种
癌症
、自身免疫、
炎症
和其他疾病患者的主要治疗选择。但是,抗体治疗本身也有局限性,比如接受抗体治疗的患者可能产生抗药性或对治疗没有反应。癌或和其他疾病往往是多方面原因引起的,并由多个信号通路参与病理的发生。仅采用单靶向的抗体治疗似乎不足以破坏
癌症
细胞。双特异性抗体(BsAbs)在过去的几十年中已经被认为是有潜力的
癌症
治疗药,但是直到最近才开始出现好的成果。BsAbs具有以下几个优势:能够使特异免疫细胞重定向到
肿瘤
细胞从而促进对
肿瘤
的杀伤作用可以同时阻断两个导致病理发生的不同通路可以与两个不同细胞表面抗原相互作用增强结合特异性但是产品不稳定、低表达、免疫原性等生产相关问题一直阻碍着BsAbs的发展。新型的BsAbs比较稳定、易生产和低免疫原性。目前,有三十多个BsAbs在临床报批阶段,其中有两种药已经被批准上市。目前主要通过三种方法生产BsAbs:(1)细胞杂交瘤技术(2)化学偶联方法(3)重组DNA方法这些方法改变了BsAbs的发展,设计出很多不同的新型BsAbs去满足不同应用(图1)。图1 形成双特异性抗体的不同方法BsAbs类型BsAbs可以分为两类: IgG样分子和非IgG样分子(图2)。IgG样BsAbs保留着Fc结构域介导的效应功能如ADCC、CDC、ADCP。Fc结构域的保留还有易于纯化并提高抗体的溶解性和稳定性。由于分子结构较大和FcRn介导的再循环使
IgG
样BsAbs具有较长的半衰期。同样由于分子结构小,使得非IgG样BsAbs组织穿透力增强。图2 双特异性抗体的分子类型抗体样BsAbs1. 杂交瘤细胞融合型BsAbs杂交瘤融合技术基于不同杂交瘤的融合。抗体的重链和轻链的随机配对产生了BsAbs,但是也会产生没有功能的BsAbs(图3)。
卡妥索单抗(Catumaxomab)
是第一个被批准的大鼠/小鼠杂交瘤细胞表达的BsAbs(图4)。图3 杂交瘤细胞融合技术生长双特异性抗体图4 第一个上市的双特异性抗体-
卡妥索单抗
作用机制示意图2. Knobs-into-holes具有Fc结构域的BsAbs可能会形成同源二聚体和其他错配的杂质。纽扣型BsAbs的方法通过在一种抗体的CH3结构域设计一个较大的氨基酸作为“knob”和在另一种抗体的CH3结构域设计一个“hole”来解决错配问题。为了解决轻链错配问题,有以下几种方案:(a)设计含有普通轻链的BsAb,但是结合特异性受限,并不适用所有BsAb。(b)在不同的细菌中分别表达含有“knob”和“hole”的抗体,但是在细菌中表达会缺少关键的糖基化修饰,会影响抗体的效应功能(图5)。图5 在细菌中通过knobs-into-holes方法生成双特异性抗体(c)结合CrossMab和Knobs-into-holes方法能够减少错配。在CrossMab中,重链CH1结构域与轻链CL结构域互换引起轻链的正确配对。结合CrossMab和Knobs-into-holes方法,
罗氏
开发特异靶向
Ang-2
和
VEGFA
的交叉BsAbs A2V。(d)VH-VL和CH1-CL接触域引入一些突变。这些突变可以使重链优先与轻链配对。缺点是需要在抗体的保守区进行大范围的突变。3. 双可变结构域Ig( Dual-Variable Domain Immunoglobulin, DVD-Ig)将两个抗体的可变结构域串联在一起形成双特异IgG样分子。DVD-Ig的每个Fab结合两个靶标。这个技术可以避免不同的重链或轻链的错配,同时提高生产的重复性、产量和稳定性,而且含有Fc结构域便于纯化。但是,可变区内部的亲和结合力有降低的潜在风险。4. IgG-scFvIgG-scFV是将scFv或单链可变区连接到轻链或重链的末端,这类抗体也属于DVD-Igs。5. 二合一或双功能Fab(Dual Action Fab, DAF)抗体DAF抗体有双抗原结合位点。抗体本身能够结合的靶抗原为第一个抗原,在抗原结合区引入突变可以识别第二个抗原。对抗原结合位点进行编辑促进高双亲合力(图6)。但是,二合一抗体不能同时结合两个不同的抗原。图6 二合一抗体通过引入突变能够识别不同类型的抗原6. 半分子交换抗体在血清中,人源
IgG4
能够交换半个分子,产生
IgG4
bsAbs,这种途径称为“半分子交换”。IgG1的CH3结构域引入点突变后,在特定的条件下IgG1通过半分子交换形成BsAbs(图7),这项技术也应用于人IgG2和IgG3。这是方法能够在短期内产生很多种BsAbs,并且通过半分子交换产生的BsAbs是天然的形式,具有较低的免疫源性。图7 IgG1的CH3结构域引入突变后通过半分子交换形成BsAbs7. κλ抗体在一个细胞中能够同时表达一个重链和两个不同的结合特异性的轻链(κ和λ),能够产生具有与同一种重链配对的κ和λ轻链的BsAbs(图8),然后用高选择性的亲合树脂进行纯化(图9)。κλ抗体有很多优势:第一,BsAbs保留完整人IgG形式,没有任何修饰;第二,方便从抗体混合物中纯化BsAbs,第三,能够生产工业级的BsAbs;第四,纯化平台可以适用于任何κλ抗体,可以同时开发不同的BsAbs。图8 形成κλ抗体的流程示意图步骤1通过噬菌体文库筛出相应的κ和λ轻链,步骤3在同一个细胞中表达κ轻链、λ轻链和重链。图9 亲和层析快速从抗体混合物中纯化纯化出BsAbs非抗体样BsAbs1. ScFv型BsAbsScFv由VL结构域和VH结构域构成,VL结构域和VH结构域是抗原结合的基本结构。根据连接肽长度、抗体长度和外部因素可以产生二聚、三聚或四聚ScFvs(图10)。与常规IgG分子相比,ScFvs具有高
肿瘤
特异性格组织渗透性。图10 不同长度的连接肽产生不同类型的BsAbs(a)串联scFvs两个ScFvs通过易弯曲的连接肽(如Gly-Ser重复序列)以串联的方式连接在一起。短连接肽可以防止链内VH结构域和VL结构域配对。易弯曲的长连接肽允许抗原结合位点自由旋转,受欢迎的双特异的T细胞衔接抗体(BiTE)技术以此结构基础设计的。(b)双价特异抗体双价双特异抗体的不同抗体的可变区结构域通过两条连接肽连接。第一个抗体的VH结构域连接第二个抗体的VL结构域,两个连接肽可以提高双价抗体的稳定性,但是两个连接肽会限制抗原结合位点的移动,从而限制抗原识别。(c)单链双价特异抗体在链间加一个连接肽可以将双价特异抗体转换成单链双价特异抗体。(d)串联双价特异抗体两对VL结构域和VH结构域通过一个多肽链连接形成四价TandAb。(e)双亲合重靶向抗体(DARTs)DARTs的结构为VLA-VHB+VLB-VLA:VH结构域的第一个可变区与第二条链的VL连接,VH结构域的第二个可变区与第一条链的VL连接。链间的二硫键可以使DARTs稳定。DARTs结构小,半衰期短,可以增加Fc延长半衰期。2. 纳米抗体纳米抗体是天然纯在的最小抗体,仅含有重链的可变区(15kDa)(图11)。在缺少轻链的情况下,纳米抗体能够与相应的抗原结合。来源于骆驼的不同结合特异性的纳米抗体通过短连接肽连接形成BsAb。 图11 纳米抗体的示意图3. Dock-and-lock(DNL)抗体通过DNL方法,抗体片段形成类似PKA和AKAP结合的异源二聚体(图12)。图12 通过DNL方法形成双特异性抗体的示意图4. 其他双特异性/多特异性分子ScFvs也能与其他分子如
TNF-α
(以三聚体形式存在)、胶原蛋白XV或者XVII的三聚结构域、Fos或Jun的拉链型二聚结构域连接形成多价分子。延长半衰期的策略以ScFv为基础的BsAbs具有很多优势如易生产和具有较高的组织渗透性。它能够结合到抗原表位,但是空间效应上很难与完整抗体比较。同时由于缺少Fc结构域,免疫源性较低,可以避免与FcR结合。但是半衰期短,需要增加注射次数和剂量。延长半衰期从经济和治疗方面都有很大的意义。1. PEG化连接高灵活性和亲水性分子如PEG会增加动态水体积,提高半衰期。连接PEG的数量和大小会导致部分活力降低和降低抗体的亲和力(图13)。图13 PEG化避免BsAbs被降解和导致亲和力部分降低的示意图2. 与HSA融合ScFv-HSA能够延长半衰期,HSA能够与FcRn结合而不改变抗原结合力。ScFv-HSA不仅增加分子的大小,促进BsAbs的再循环,延长半衰期。被细胞吸收的HSA首先结合早期溶酶体的FcRn,避免降解,然后HSA重新定位在质膜上,重新释放到血清中。理论上,分子越小,越容易被肾消化。如
ATN-103
通过连接HSA增加分子的大小,而且也保留与
TNF-α
结合的特异性。3. 与Fc片段融合将ScFv-BsAbs与Fc融合,不仅增加分子大小,促进FcRn引起的再循环。通过这个方法设计的抗体DART
MGD007
用于治疗
直肠癌
。4. 多聚化多聚化通过调节大小和结合力来延长半衰期。BsAbs的临床应用BsAbs重定向免疫细胞靠近
肿瘤
细胞细胞毒性T淋巴细胞在
癌症
治疗的免疫应答过程中起着关键的作用。由于
肿瘤
细胞在免疫编辑过程中利用免疫逃逸机制使
肿瘤
特异T细胞应答受限。控制免疫细胞的一个策略就是利用BsAbs使T重定向接近
肿瘤
细胞,这个过程伴随着T细胞和靶
肿瘤
细胞之间形成瞬时的溶细胞突触,随后T细胞的增殖和激活导致
肿瘤
细胞裂解。除了T细胞,其他免疫细胞如巨噬细胞、单核细胞、粒细胞和自然杀伤细胞(NK)也会发挥杀死
肿瘤
细胞的效应。1. Triomab抗体使T细胞重定向到
肿瘤
细胞通过鼠-大鼠杂交瘤细胞高表达Triomab,BsAbs与单特异性抗体、轻链错配等副产物混合在一起,增加纯化难度;分别来自老鼠和小鼠的轻重链优先配对,使轻重链错配比例降至4%-10%,便于ProteinA纯化(图14)。图14 杂交瘤细胞表达的Triomab的ProteinA的纯化流程Trimab有三个功能,一个臂结合
肿瘤
相关抗原,第二臂结合T细胞的
CD3
,Fc结构域优先识别辅助细胞如巨噬细胞、树突细胞和NK细胞的受体Ⅰ(CD64),Ⅱα(CD32α),ⅢFcγ(CD16)。T细胞激活,伴随着释放T细胞因子如
TNF-α
和
IFNγ
,接着辅助细胞重新定位到
肿瘤
细胞,并释放高水平的前
炎症
因子如
IL-6
,
IL-2
,
GM-CSF
和
DC-CK1
。
肿瘤
细胞被T细胞介导的裂解、激活的辅助细胞如巨噬细胞的ADCC作用所杀死(图15)。图15 Triomab®抗体将T细胞和其他辅助细胞重定向至
肿瘤
细胞
卡妥索单抗
属于Trimab,是第一个被用于
癌症
治疗的BsAbs。用同一种宿主细胞表达大鼠IgG2b和鼠IgG2a。相比于BiTE,
IgG
样BsAb具有较长的半衰期。在9到13天期间内,病人需要接受向腹膜内注射四到五次10-150ug。潜在的副反应是短暂的
发烧
、
恶心
、
呕吐
。
卡妥索单抗
被欧盟批准用于治疗
EpCAM阳性的恶性上皮瘤
EpCAM
阳性的恶性上皮瘤。
卡妥索单抗
目前在进行治疗
卵巢癌
、
胃肠癌
、
非小细胞肺癌
、
乳腺癌
、
腹膜转移癌
的临床试验。2. BiTEs重定向T细胞到
肿瘤
细胞BiTEs平台运用的是串联ScFv BsAbs。博纳吐(Blinatumomab,Blincyto)结合T细胞的
CD3
和表达
CD19
的
恶性肿瘤
B细胞。是第一被
US FDA
批准的BsAbs用于治疗急性B细胞淋巴性白血病,大小为55kDa。另外,用于治疗临床2期和3期的ALL(急性淋巴性白血病)、临床3期的 DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)、临床1期的NHL(非霍奇金淋巴瘤)。博纳吐通过重定向T细胞到
肿瘤
细胞,并且具有杀死
肿瘤
细胞的强大能力(图16)。不同的颗粒蛋白酶是形成T细胞和靶细胞之间溶细胞突触的必须组成。以此同时,T细胞开始增殖,并释放蛋白因子如
TNF-a
,
IFN-r
,
IL-6
,
IL-2
,
IL-4
和
IL-10
。BiTE分子非常有效,在非常低的浓度范围(10~100pg/mL)能够使T细胞重新定靶到
CD19阳性淋巴瘤
CD19
阳性淋巴瘤细胞上。剂量大于15ug/m2/day会导致体内
肿瘤
细胞消除。博纳吐在血清的半衰期低于2h,病人通过一个注射输入系统注入BiTE,并观察3-7天。博纳吐有一些缺陷,一些患者会忍受神经毒性和显示细胞激素释放症候(CRS)的症状。因为体积小,很容易被肾消除,病人每48小时需要更换注射包。有些患者会形成药物抗性,原因可能是
CD19
缺失、髓外复发和
肿瘤
细胞的
PDL1
上调。图16 BiTE®抗体重定向T细胞至
肿瘤
细胞3. DARTs重定靶T细胞到
肿瘤
细胞DARTs技术通过减小连接肽使BsAbs的稳定性提高、免疫源性降低。不像BiTEs,DARTs两个链的连接使抗原结合位点移动受限。因为DARTs结构的影响,在靶细胞和效应细胞之间形成稳定的接触。Moore et al.提到在使杀伤细胞重定向到
B细胞淋巴瘤
过程中
CD19
X
CD3
DART比BiTEs分子更有效,可能因为DART与
CD3
的亲和力较高,与
CD19
的解离常数低。哺乳和真核表达系统可以用于抗体的表达,迄今为止,已经生成70多种DART。DART的功能主要有:激活杀伤细胞、定靶到受体上、结合到病原表位。目前有两个产品在临床试验中。
MGD006
通过重定向T细胞到
白血病
细胞治疗
急性髓细胞样白血病(AML)
,具有两个特异的功能臂:一个靶作用
白血病
干细胞的
CD123
,另一个靶作用T细胞的
CD3
。目前
MGD006
应用于临床1期患有
AML
的病人。
MGD007
属于Fc-DARTs,具有较长的半衰期,通过重定向T细胞到
gpA33阳性的结肠癌
gpA33
阳性的结肠癌细胞从而裂解gaA33阳性细胞。目前应用于临床1期患有
直肠结肠癌
的病人。4. TandAbs重定向免疫细胞杀死
肿瘤
细胞TandAbs含有四个亲和位点,比BiTEs大,约为114kDa。半衰期比BiTE和双价特异性抗体长。TandAbs可以在细菌和哺乳细胞中表达。与BiTEs不同,TandAbs具有二价结合活力,提高了与靶细胞的结合能力。AFM13是鼠源的抗
CD30
结构域的四价BsAbs,它特异靶作用NK细胞和巨噬细胞的
CD16A
(图17),霍奇金和里德-斯泰伯格氏细胞高表达
CD30
。AFM13募集和激活NK细胞诱导
CD3阳性的肿瘤
CD3
阳性的肿瘤细胞裂解。某些注射
AFM13
的病人可能出现剂量限制毒性症状如
溶血性贫血
。
AFM13
目前应用于临床2期患有霍奇金的病人。图17 AFM13重定向NK细胞杀死
肿瘤
细胞示意图BsAbs阻断信号通路细胞表面
生长因子受体
、
酪氨酸激酶受体(RTK)
主要参与
癌症
的形成。几种特异靶作用
RTK
的抗体如
赫赛汀
(
转移性乳腺癌
)、
伊马替尼
(CML和
GIST
)、
吉非替尼
(
NSCLC
)、
西妥昔单抗
(
结肠直肠癌
)用于
癌症
治疗。然而疾病的发生是由多个信号通路引起的,BsAbs可以同时靶作用两种细胞,比mAbs更有效。1. HSA-BsAbsMM-111是一种将两个scFvs与修饰HSA融合的
bsAb
。它可以同时靶作用
HER2
/
HER3
信号通路。对很多种
癌症
,
HER2
是一个有效的靶位点。
HER3
信号通路对于
HER2
抑制剂的抗药性有很重要的作用。双靶向
HER2
/
HER3
更有效。单独使用
MM-111
或与
西妥昔单抗
一起治疗患有
HER2阳性的实体瘤
HER2
阳性的实体瘤的患者处于临床试验中。2. ScFv-IgGsMM-141是同时靶作用
胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)
和
HER3
(图18)。与
MM-111
不同,MM-141是一个IgG恒定区与两个ScFvs融合的IgG样BsAbs。IGF-IR和
HER3
可以激活
PI3K
/
AKT
/
mTOR
通路,MM-141结合IGF-IR和
HER3
阻断下游通路。
MM-141
目前应用于临床1期的
肝细胞癌
患者。图18
MM-141
同时靶作用IGF-IR和
HER3
示意图3. 二合一抗体
Duligotuzumab
是一个噬菌体来源的DAF人源化抗体。它同时结合
EGFR
和
HER3
,导致HER家族下游信号通路受到抑制,下调引起
癌症
(如
头颈癌
和
结肠直肠癌
)病原发生的依赖于
EGFR
和
HER3
信号通路。患者接受
EGFR抑制剂西妥昔单抗
EGFR
抑制剂西妥昔单抗治疗经常会产生抗
EGFR
抗性。当结合放疗后,
Duligotuzumab
能够克服药抗,增强放疗的效果。
Duligotuzumab
目前应用于临床期患有
上皮肿瘤
和
颈部鳞状细胞癌
的患者。接受
Duligotuzumab
治疗患者极易产生副作用如
粒细胞减少性发热
、血钾过少、
恶心
和
脱水
。靶作用
肿瘤
血管生成的BsAbs
肿瘤
血管生成是
肿瘤
生长和转移的关键过程。很多
肿瘤
血管生成因子包括
内皮生长因子受体2(VEGFR2)
、
VEGFR3
、
VEGFA
、血管生成素、血小板源生长因子(PDGFs)参与了
肿瘤
血管的生成。很多
癌症
治疗通过消耗这些蛋白来破坏
肿瘤
血管生成。双重靶向这些
肿瘤
血管生成因子会获得更好的效果。RG7221是靶作用肿瘤
血管生成因子(VEGFA)
和血管生成素(Ang-2)的人IgG样CrossMab。。在临床前模型中,与单信号通路抑制剂相比,
RG7221
对
肿瘤
血管生成和
肿瘤
的生长有明显的抑制。
RG7221
目前应用于患有
结肠直肠癌
的患者的临床II研究。根据临床I的研究数据,接受
RG7221
治疗的病人可能容易产生
高血压
、无力、头疼和
疲劳
等反应。
RG7716
是一个与
RG7221
相似的CrossMab,也能够同时阻断
VEGFA
和
Ang2
,目前应用于患有
湿型年龄相关性黄斑变性(wet AMD)
的研究。阻断细胞因子的BsAbs一些细胞因子被认为是引起
炎症
发生和自体免疫疾病的关键因子。因此阻断这些因子是有治疗潜力的。例如,抑制
TNF-a
对于
牛皮癣
、
银屑病关节炎
、
克罗恩病
、
溃疡性结肠炎
、
少年关节炎
和许多其他疾病有很好的治疗效果。其他有效的因子包括
IL-6
,
IL-7
,
IL-1
,
IL-12
,
TGF-β
,
IL-4
和
IL-13
。纳米抗体Ozoralizumab(ATN-103)是由
Ablynx
研发的小的三价双特异性纳米抗体,与
TNF
-a和HSA具有较高的亲和力。与白蛋白结合可以提高血清中的亲和力。
Ozoralizumab
完成了治疗患有
RA
的患者临床II试验,对
RA
有明显的改进。
Ozoralizumab
展示了特异的分子特性如体积小、低免疫源性、长半衰期,让人们更加期待它在临床的应用。
Ablynx
也研发了其他类似的纳米抗体包括治疗RA抗
IL-6R
/
HSA
的
ALX-0061
和治疗
炎症
疾病抗
IL-17A/F
的
ALX-0761
。SAR156S97
SAR156597
是一个四价双特异串联IgG,可以同时结合
IL-13
和
IL-4
。从结构上看,是一个N端与抗
IL13
的抗体可变区融合的IgG分子(抗
IL4
抗体)。它已经完成特发性肺纤维变性疾病的临床I/II研究。作为运载工具的BsAbsBsAbs的一个有趣的应用就是运输如药物、放射性同位素标记和纳米颗粒。这些运输物一旦释放出来,空载的BsAbs分子在血清中被清除。BsAbs也被用于在
肿瘤
位点富集运输物,这种策略明显的延长血清中的半衰期。DNL利用DNL方法生产双特异性
TF2
,用于
肿瘤
显影和放射免疫疗法,能够与CEA和99mT标记的组胺-琥珀酰-甘氨酰(HSG)半抗原特异结合。在临床试验中,先注射
TF2
,然后99mT标记的HSG被释放,最后血清中BsAbs被清除。
肿瘤
对99mT吸收提高,伴随着
肿瘤
/血液比例的提高。
TF2
目前应用于患有
结肠直肠癌
的患者临床I期的研究。BsAbs临床前研发1. 应用于穿越血脑屏障(BBB)的BsAbsBsAbs一个最有前途的应用就是穿越BBB从而靶作用
神经性疾病
的病原发生中介。BBB形成单特异性抗体治疗的禁区。Couch et al.设计了一个能够结合
转铁蛋白受体 (TfR)
和β位
淀粉样前体蛋白裂解酶1 (BACE1)
的BsAbs去克服这个障碍。大脑内皮细胞表面高表达
TfR
。
BACE1
是导致
阿尔茨海默病
发生的天门冬氨酰蛋白酶,靶作用
BACE1
是长期寻找治疗
阿尔茨海默病
的策略。与
TfR
结合后,经受体介导的胞吞作用运输到大脑。BsAb与
TfR
的亲和力低,bsAb可以从内皮释放进入大脑靶作用
BACE1
。一个临床前研究显示这种
BsAb
能够减轻疾病的症状。2. 用于诊断试验的BsAbsBsAb可被用于诊断试验。一个bsAb被设计成结合特异抗原和检测结构域如辣根过氧化物酶。BsAbs可以作为交联剂,同时结合抗原和报告分子。在免疫试验中,单特异性捕获抗体被固定在固体表面,结合血清中相应的抗原。加入BsAbs,结合抗原和报告分子。基于
BsAb
的免疫试验应用于
感染
了
肺结核
、
乙型肝炎
、大肠杆菌、百日咳博德特氏菌、
非典型肺炎
和其他传染性疾病的检测分析。另外,BsAbs也被用于其它诊断应用如免疫组织化学和放射免疫诊断。与单特异性抗体相比,BsAbs可以简化诊断试验,减少假阳性反应。基于BsAb的诊断可以特异检测细菌或病毒抗原,便于早期检测。3. 应用于病原体治疗的BsAbs由于过度使用广谱抗生素,许多致病菌产生了抗生素耐药性,有些甚至能够抵抗多种抗生素和化学剂。多重抗药物性的产生为研发新的抗生素构成巨大的威胁。一个新的有效的BsAbs(BiS4αPa)用于治疗
铜绿假单胞菌感染
。铜绿假单胞菌是医院内
肺炎
和
囊性纤维化
患者死亡的重要因素。由于抗药性,抗铜绿假单胞菌的单一表位的抗生素是无效的。双特异性BiS4αPa能与对免疫逃逸和生物膜形成具有重要作用的细胞外多糖Psl结合,同时能与参与毒性因子分泌的PcrV结合。在动物实验研究中证明BiS4αPa具有优越的保护活性。BiS4αPa目前应用于治疗
铜绿假单胞菌
患者的临床研究。除了BiS4αPa之外,开发了很多BsAbs用于重定向细胞毒性T淋巴细胞杀死HIV、防止
HBV感染
或促进噬菌体清除。讨论BsAbs不仅将治疗(如T细胞、药物)和靶细胞(如
肿瘤
)联系起来,而且同时阻断两个不同的病原发生中介。在不久的将来,BsAbs可能会改进治疗
癌症
、自体免疫疾病、
炎症
疾病的方向。两个被批准的BsAbs具有令人印象深刻的治疗效果。BsAbs的成功引起制药公司的关注,同时不同的公司将设计新的形式。除了成功,一些关键的障碍依然存在,仅有少数的形式进入临床试验。大规模的生产和纯化是一个长期的所要追逐的目标。理想的平台应该围绕整个开发过程,从研发和临床前研究到临床材料生产,到快速研发有潜力的BsAbs和在短时间内纯化得到临床级别的BsAbs。当设计BsAbs形式时,简化结构和生长过程、运用有效的生产平台是关键。配套靶位点的确定和靶位点之间潜在的协同效应也给BsAb带来了极大的挑战,必须具备高通量筛选的平台。免疫源性对药物设计和开发也是一个复杂的难题,很多临床副作用阻碍了BsAbs的成功。随着科技的发现,希望可以开发出更多被批准上市的BsAbs。参考文献1. Gaowei Fan, et al. Journal of Hematology & Oncology (2015) 8:1302. Tarcsa E, et al. Bispecific Antibodies. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2011. p. 171–85.3. Eigenbrot C, et al. Curr
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. 1995;155(1):219–25.9. Ecker DM, et al. The therapeutic monoclonal antibody market. mAbs. 2015;7(1):9–14.近期直播推荐识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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US Food & Drug Administration
Ablynx NV
适应症
肿瘤
炎症
直肠癌
[+42]
靶点
IgG
Ang2
VEGF-A
[+39]
药物
卡妥索单抗
Burfiralimab
Ozoralizumab
[+19]
标准版
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