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KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂竞速赛:巨头
诺华
掉队,隐秘战线暗流涌动
2024-07-26
·
CPHI制药在线
关注并星标CPHI制药在线 近日,
KRAS
赛道热闹非凡,作为早期最著名的不可成药靶点之一,近几年随着
Sotorasib
以及
Adagrasib
的获批上市,不仅打破了
KRAS
不可成药的魔咒,同时也迅速激发了这一赛道的研发热情。 最近几天,
KRAS
又迎来了重大突破,7月15日
Revolution Medicines
公布泛
KRAS
抑制剂RMC-6236的1b期临床积极结果:
RMC-6236
单药二线治疗
KRAS
G12X突变PDAC(胰腺导管腺癌)患者,可使患者的中位无进展生存期(PFS)达8.1个月,疾病控制率(DCR)达近90%。据悉,
Revolution Medicines
已经在准备开展
PDAC
患者二线疗法的临床Ⅲ期试验,以比较每日一次的
RMC-6236
对比化疗在二线
PDAC
患者治疗的差异性。众所周知,
胰腺癌
是最难以解决的
肿瘤
类型,而随着
RMC-6236
的积极进展,
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂的价值又得到了进一步印证。 与此同时,不仅在抗
肿瘤
适应症上全面开花,
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂在其他适应症上也有所斩获。近期《新英格兰医学杂志》(NEJM)发布的一项研究发现,除了
癌症
,
KRAS
靶向疗法还可成功被用以治疗一种称之为
动静脉畸形(AVM)
的疾病。接受治疗患者的症状显著缓解,其中一位患者不再需要住在重症监护室(ICU),另一位患者则在治疗后恢复受损的听力。
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂对不同疾病的巨大治疗潜力以及未充分竞争的蓝海市场,吸引了包括
罗氏
、
诺华
、
BMS
等多个巨头在内的竞争,在全球范围内迅速开启
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂军备竞赛。 01 01 巨头之争
Sotorasib
和
Adagrasib
是目前仅有的两款已上市
KRAS G12C
抑制剂,分别于2021年5月和2022年12月上市,其中前者来自
安进
,后者来自
Mirati Therapeutics
(已被
BMS
收购),
Sotorasib
获批用于二线治疗
KRAS G12C突变的非小细胞肺癌
KRAS
G12C突变的非小细胞肺癌,
Adagrasib
(
MRTX849)
也在同一适应症获批上市,并将
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂的应用扩展与
西妥昔单抗
联合用于
KRAS G12C突变的结直肠癌
KRAS
G12C突变的结直肠癌。 但这两款药物在上市后均遭遇了不同挫折,
Sotorasib
上市后的表现却不尽如人意,2021年、2022年以及2023年销售额分别仅有0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元,远低于市场预期且甚至在需要放量的时候遭遇了销售额下滑。祸不单行,2023年10月,
FDA
ODAC认为
Sotorasib
Ⅲ期试验主要研究终点盲态独立中心评估的无进展生存期(PFS)无法被可靠地解释,不能支持其疗效优势,意味着可能面临撤回加速批准或退市风险。
Adagrasib
也并非一帆风顺,在被欧盟拒绝附条件批准后跌跌撞撞半年后重新撞线,商业化表现自然也是一言难尽,去年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额,在被
BMS
全面接手商业化后,本年度第一季度也仅仅拿下2100万美元的销售额,也大大不如预期。 背后原因不难理解,
Sotorasib
与
Adagrasib
的临床研究数据都不够理想:ORR均在40%左右,PFS中位数改善约5个月,且均显示一定肝毒性。不过
Sotorasib
和
Adagrasib
都将重头戏放在了一线治疗
KRAS G12C突变的非小细胞肺癌
KRAS
G12C突变的非小细胞肺癌之上,但并没有将先发优势转化为商业化优势的两款药物,也将要面临后面仅仅追赶的多款药物的竞争,竞争者们就包括了
罗氏
、
默沙东
、
诺华
等多家巨头。
罗氏
已率先发难,近日clinicaltrials网站显示,
罗氏
启动了
KRAS G12C
抑制剂Divarasib(每日1次)对比
Sotorasib
(每日1次)或
Adagrasib
(每日2次)治疗经治
KRASC G12C阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
患者的头对头III期研究。该研究是第一项直接比较不同
KRAS G12C
抑制剂疗效的III期临床试验。
罗氏
的策略也很明确,等
Sotorasib
或
Adagrasib
获得完全批准并成为标准疗法之后,再开始进行头对头试验,进可攻退可守。而
礼来
以及
默沙东
的策略稍微激进一些,和
罗氏
先从二线治疗
非小细胞肺癌
出发不同的是,
默沙东
以及
礼来
各自的候选药物
MK-1084
和
Olomorasib
甚至直接选择冲击一线疗法,不过最早也需要等到2026年底预计读取临床数据,在时间上并不具备优势。 2024年ASCO,
礼来
报告了其第二代
KRAS
抑制剂 Olomorasib(LY3537982)的1/2期研究LOXO-
RAS
-20001 中联合K药在
NSCLC
上的结果,其中
Olomorasib
的剂量为50mg BID或100mg BID。疗效上展现出积极信号。经治
NSCLC
的ORR 40%,DCR 81%; 一线
NSCLC
的ORR达到77%,DCR 88%。 图1:目前
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂在
非小细胞肺癌
临床布局情况 但令人遗憾的是,巨头中也已经有人悄悄掉队。就在近两个月,
诺华
放弃了其临床Ⅲ期的
KRAS G12C
抑制剂Opnurasib(JDQ443),从已公布的临床数据看来,
Opnurasib
展现的不错疗效数据。2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,
诺华
公布了
Opnurasib
单药治疗
KRAS G12C突变实体瘤
KRAS
G12C突变实体瘤的 Ib/II期研究数据。对于20名
NSCLC
患者,在所有剂量水平组的客观缓解率(ORR)为45.0%,接受推荐剂量200mg BID的
NSCLC
患者的ORR可达57.1%,疾病控制率(DCR)达92.9%。
诺华
放弃的原因目前尚未得知,不过可以猜测的是,大概率是
诺华
对于目前其
肿瘤
管线的战略调整,未来存在重新启动的可能性。 02 02 第二战场 以
Sotorasib
为代表的第一代
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂首先在
GTP酶
口袋中形成较为松散的药物-蛋白相互作用,随后迅速形成不可逆的共价结合。首个获批的
KRAS
抑制剂sotorasib成功证明了抑制
KRAS
是可实现的,但是这种抑制剂仅对携带G12C突变的
KRAS
蛋白(约占20%)有效,而更多携带G12D和G12V突变的
肿瘤
患者不能从该药物中受益,故
G12D和G12V突变的肿瘤
目前存在巨大尚未满足的临床需求。 图2:
HRS-4642
I 期临床试验相关数据 (数据来源:2023 ESMO) 目前除了
Mirati Therapeutics
研发的
MRTX1133
针对
KRAS G12D
之外,由
恒瑞医药
开发的
HRS-4642
是一种高度选择性的
KRAS G12D
抑制剂。在NCT05533463的I期研究中,18名携带
KRAS
G12D突变的
晚期实体瘤
患者(包括10名
NSCLC
患者)接受了治疗。初步结果显示,11名患者(61%)病情稳定,6名患者(33%)的靶病变缩小。 随着上文中提到的
Revolution Medicines
开发的泛
KRAS
抑制剂RMC-6236在
胰腺癌
上取得的重大突破,将更多人的目光,也锁定在了泛KRAS(pan-KRAS)抑制剂上,
RMC-6236
可以将亲环蛋白A结合到所有形式的KRAS和相关的NRAS和
H-RAS癌
RAS
癌蛋白上。泛
KRAS
抑制剂优点明显,首先是更广泛的覆盖患者群体,其次还能被用于解决耐药性问题,如首先在
KARS
突变体中使用突变体选择性抑制剂,产生耐药性后再选用泛
KRAS
抑制剂,从而在后期获得额外的临床效益。不过目前除了
RMC-6236
之外,其他泛
RAS
抑制剂目前进度较慢,仍需等待临床验证。 与此同时,分子胶药物、组合策略与
RTK-MAPK
通路抑制、免疫疗法及自噬抑制在治疗
KRAS突变肿瘤
KRAS
突变肿瘤方面显示出显著前景。分子胶药物通过将特定分子粘附在目标蛋白上,抑制其功能,目前有包括三复合抑制剂以及靶向蛋白降解剂分子胶药物正处于早期临床开发阶段。而作为如今
癌症
治疗的黄金疗法,
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂同免疫疗法的联合治疗同样也在全速推进状态,索Sotorasib与K药或
阿替利珠单抗
联合使用显示出协同效应。 除了同免疫疗法的联合治疗之外,
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂同
TCR
-T细胞疗法以及mRNA疫苗的联用目前也还在临床前期,
mRNA-5671
由
Moderna
开发,是一款针对
KRAS G12C
,G12D,G12V 和 G13D 等多种突变体的癌症疫苗。
mRNA-5671
能够在体内制造抗原,以启动 T 细胞寻找和破坏表达四种关键
KRAS
突变体(G12C、G12D、G12V 和 G13C)的细胞。在一项 I 期试验中,
Moderna
和
默沙东
正在携带
KRAS 突变或转移性的非小细胞肺癌
KRAS
突变或转移性的非小细胞肺癌、
结直肠癌
或
胰腺癌
患者中测试
mRNA-5671
单药治疗和
mRNA-5671
+K药联合治疗的潜力。 03 03 国产谁将首先冲线 尽管
Sotorasib
以及
Adagrasib
已经在全球一些国家上市,但目前这两款药物仍未在国内获批,这就意味着,国内首款获批的
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂鹿死谁手还不一定,国产
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂仍有弯道超车的机会。 目前,
劲方医药
的
Fulzerasib
为首款申报上市的国产
KRAS G12C
抑制剂。去年11月,
信达生物
/
劲方医药
递交了
KRAS G12C
抑制剂Fulzerasib单药的上市申请,作为
晚期NSCLC
患者的二线单药治疗方案。另外,
益方生物
/
正大天晴
的
Garsorasib
、
加科思
的
Glecirasib
分别于2023年12月和2024年5月提交了上市申请,但上述三款药物也均是针对
KRAS G12C
突变,同
Sotorasib
和
Adagrasib
保持一致。 不过目前国内
KRAS G12C
的布局已经略显拥挤,一些企业开始将目光投向
KRAS
基因的其他突变位点,目前
KRAS G12D
、
KRAS G13V
、泛
KRAS
等的新药研发也在有序推进,除了上文中已经提及的
恒瑞
开发的
KRAS G12D
突变的靶向药物
HRS-4642
,目前
加科思
所研发的一款口服泛
KRAS
抑制剂JAB-23400,其目前在在体内和体外均具有较好的抗癌效果。
JAB-23400
能够同时抑制
KRAS
激活与非激活状态,同时对
HRAS
、
NRAS
无抑制作用。
劲方医药
也在今年的AACR会议上公布了口服泛RAS(ON)抑制剂GFH547临床前研究数据。
GFH547
为机制独特的口服小分子泛RAS(ON)抑制剂,采用三复合物作用机制(GFH547-CypA-RAS),可抑制多数
肿瘤
中常见的
KRAS
突变型(G12C、G12D、G12V等)以及
NRAS
、
HRAS
亚型蛋白。 总而言之,
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂目前还仍是一片蓝海市场,而谁能杀出重围,必须要看入局者的推进速度,从打破不可成药的魔咒,从0到1,
KRAS
花了40年的时间,这里面并没有中国企业去参与,而从1到10,绝对少不了中国创新力量的身影。 参考资料: 1、
Sotorasib
for Vascular Malformations Associated with KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2024 Jul 17. doi: 10.1056/NEJMoa2309160. Epub ahead of print. PMID: 39018528. 2、Roche declares KRAS war on Amgen and Bristol,from oncologypipeline; 3、Novartis drops out of KRAS,from oncologypipeline; 4、The next generation of KRAS targeting: reasons for excitement and concern,Mol Cancer Ther,doi:10.1158/1535-7163.MCT-22-0356 5、Asher Mullard. The KRAS crowd targets its next cancer mutations. Nature Reviews Drug Discovery. 2023. 6、The next-generation KRAS inhibitors…What comes after
sotorasib
and
adagrasib
? DOI:10.1016/j.lungcan.2024.107886 END 【智药研习社抗体系列直播预告】 来源:CPHI制药在线 声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文,进入智药研习社~
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