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c-Met
研发优势在我,国产发力抢占制高点
2023-11-20
·
药渡Daily
孤儿药
临床结果
突破性疗法
c-Met
靶点在很长一段时间内一直都默默无闻,而多个临床的失败也为这个“老”靶点的研发蒙上了阴影。但随着中国药企的加入,关于
c-Met
的研发得到了很大的改观,一方面是制药巨头认识到
c-Met
在中国市场的前景,另一方面或许也有中国Biotech推波助澜的一份功劳。在越发热闹的
c-Met
竞赛之中,近期又有一家中国药企取得了突破。国产再发力11月16日,根据国家药监局发布的信息,
鞍石生物
全资子公司
浦润奥生物
自主研发的1类创新药
伯瑞替尼肠溶胶囊
获批,适应症为用于治疗具有间质-上皮转化因子(Met)外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
伯瑞替尼
是一款我国自主研发的高选择性c-Met抑制剂,在多种临床前Met异常的人类
胃癌
、
肝癌
、
胰腺癌
和
肺癌
细胞移植动物模型和人源
肿瘤
移植小鼠模型中显示出强大的抑制
肿瘤
作用。此前
伯瑞替尼
于2021年2月被
CDE
纳入突破性治疗品种,并于2022年8月被美国FDA授予孤儿药资格。来源:国家药监局官网
伯瑞替尼
此番获批Met 14外显子跳变NSCLC一线治疗适应症,主要是基于KUNPENG研究,该临床试验共纳入113例患者,其中52例患者存在Met 14外显子跳变,32.7%(17/52)的患者既往接受过晚期或转移性NSCLC的系统性治疗。根据盲态独立影像评估委员会(BIRC)评估的总体客观缓解率(ORR)为75.0%,中位持续缓解时间(mDoR)为15.9个月,中位无进展生存期(mPFS)为14.1个月,中位总生存期(mOS)20.7个月。初治患者ORR为77.1%,经治患者ORR为70.6%。
肺癌
脑转移患者、肝转移患者、以及高龄患者(年龄≥75岁)人群均可从
伯瑞替尼
治疗中取得获益,ORR分别为100.0%、66.7%、85.7%。目前
伯瑞替尼
已在国内登记8项临床试验,适应症涉及
非小细胞肺癌
、
脑胶质瘤
等。那么,优异的临床数据能为
伯瑞替尼
带来决定性胜利吗,国内关于
c-Met
靶点药物的竞争格局又是如何?小分子独领风骚
c-Met
的全称为cellular-mesenchymal epithelial transition factor(细胞间质上皮转换因子),为受体酪氨酸激酶家族成员,是一种多功能跨膜酪氨酸激酶,作为
肝细胞生长因子(HGF)
的受体。它主要在上皮细胞中表达经糖基化修饰和断裂作用形成成熟受体蛋白c-Met。
c-Met
的结构由α链和β链通过二硫键连接组成,分为胞外域、跨膜螺旋结构域和胞内域。
c-Met
信号通路对胚胎发育和产后器官再生期间的侵袭性生长具有关键作用。通常成人只有在伤口愈合和组织再生的过程中
c-Met
信号通路才被完全激活,但
肿瘤
c-Met
信号通路能被癌细胞频繁激活,促使
肿瘤
形成、侵袭性生长和转移。据研究,
c-Met
信号通路在多种类型的
实体瘤
中均存在异常调节的现象,并且在
结直肠癌
肝转移,口腔鳞癌的形成、生长、转移,
乳腺癌
、
卵巢癌
和
胃癌
的侵袭、转移,以及
肝癌
、
肺癌
和
胰腺癌
等的发生发展中发挥重要的作用。
c-Met
信号通路来源:Clinical Cancer Research早在1984年,
c-Met
靶点就被人类发现,但直到2020年首款真正意义上的用于治疗Metex14突变的靶向药物
卡马替尼
才被批准上市。关于
c-Met
研究进展缓慢的一个主要原因是欧美国家Met突变患者基数有限,全球每年新增
肺癌
患者220万人,我国是最主要的市场,每年新增患者数81万人,占总患者人数的36.8%,为最大患病人群。另外,
c-Met
靶点患者预后较差,因此重点布局这一市场的国际巨头企业只有零星几家。目前,针对
c-Met
通路的治疗策略主要包括靶向Met基因的小分子TKIs和大分子药物。其中小分子TKIs可分为多激酶抑制剂和单靶点高选择性抑制剂,前者包括
克唑替尼
、
卡博替尼
,后者包括
特泊替尼
、
赛沃替尼
、
卡马替尼
。严格意义上说,多靶点的
酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼
才是第一款获批用于治疗Metex14突变的靶向药物,但由于副作用较高,整体疗效并不理想,因此
克唑替尼
并不能称得上是一款真正针对
c-Met
靶点的药物。
c-Met
靶点获批小分子药物一览来源:药渡数据整理
卡马替尼卡马替尼
是一种口服的小分子
c-Met激酶
抑制剂,专门针对携带Met外显子14跳跃突变(Metex14突变)的NSCLC患者设计,由
Incyte
公司首次发现,后由
诺华
在2009年获得了其研发和推广的许可,已于2020年5月在美国FDA的加速批准。研究结果显示,在28例初治患者中,经
卡马替尼
治疗后的客观缓解率(ORR)达68%;在69例经治患者中,ORR达41%。
赛沃替尼赛沃替尼
是一种口服的高选择性小分子Met-TKI,由
和黄医药
研发,是我国首个获批的特异性靶向Met激酶的小分子抑制剂,可选择抑制Met激酶的磷酸化,对
Met外显子14号跳跃突变的肿瘤
细胞增殖有明显的抑制作用。在一项临床试验中,IRC评估的ORR达42.9%,疾病控制率(DCR)达82.9%,中位总生存期为12.5个月。2021年6月,
赛沃替尼
获批上市。
特泊替尼特泊替尼(Tepotinib)
是由德国默克开发的一种口服小分子Met抑制剂,最早于2020年3月由日本厚生劳动省批准上市,于2021年2月获得美国FDA加速批准上市,用于治疗Met外显子14(Metex14)跳跃突变的转移性NSCLC成年患者,这是首个被批准用于治疗这类
肺癌
患者的口服Met抑制剂。临床数据显示,
特泊替尼
在初治患者和经治患者中均达到43%的客观缓解率,中位缓解持续时间(DOR)分别为10.8个月和11.1个月。
谷美替尼谷美替尼
是一款口服强效、高选择性小分子Met抑制剂,由
海和药物
和
上海药物所
合作开发,于2023年3月获批用于具有间质-上皮转化因子(Met)外显子14跳变的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。临床数据显示,
谷美替尼
的ORR为66%,DCR为84%,中位总生存期为17.3个月。从以上获批的诸多药物我们也可以发现,目前
c-Met
靶点药物均为小分子抑制剂,在大分子研发方面似乎有些逊色,但是不着急,诸多正在路上的项目似乎有望实现突破。多条技术路线齐发
强生
的
Amivantamab
(
埃万妥单抗
,商品名:
Rybrevant
)很早就展现出备受瞩目的特质,2021年5月,
埃万妥单抗
就获得美国FDA的加速批准,用于治疗患有EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。这是全球范围内首个获批上市的
EGFR
/
c-Met
双抗。2023年下半年以来,
埃万妥单抗
的多个临床试验相继得到积极成果,包括联合化疗(
卡铂-培美曲塞
)治疗新诊断的EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC患者的验证性III期PAPILLON研究、联合
Lazertinib
与化疗治疗
奥希替尼
耐药的III期MARIPOSA-2研究、联合
Lazertinib
头对头
奥希替尼
治疗
EGFR
突变局部晚期或转移性NSCLC患者的III期MARIPOSA研究。
Amivantamab
作用机制来源:
强生
官网这些积极的成果展示了
EGFR
/
c-Met
双抗在
肺癌
领域的潜力,也为国内外参与布局的药企注入了强心剂,一扫
罗氏
的c-Met单抗Onartuzumab和
安进
Rilotumumab
临床失败的阴霾。国际方面,手握第一代和第三代
EGFR-TKI
EGFR
-TKI的
阿斯利康
走在最前面,布局有
EGFR
/
c-Met
双抗ADC药物AZD9592、靶向
EGFR
/
c-Met
的放射偶联药物FPI-2068等;双抗以外,
c-Met
ADC药物正在成为下一个研发热点,全球已有15款靶向
c-Met
ADC药物在研,
艾伯维
研发的
Teliso-v
进度最快,已进入临床III期阶段。国内方面,包括
岸迈生物
、
贝达药业
、瀚森制药、
豪森制药
、
嘉和生物
对
EGFR
/
c-Met
展开了双抗甚至是三抗的布局;单抗方面,
复宏汉霖
的
HLX55
目前处于临床Ⅰ期;ADC方面,
恒瑞医药
的
SHR-A1403
是国内首个进入临床阶段的
c-Met
ADC在研新药,
荣昌生物
的
c-Met ADC RC108
c-Met
ADC RC108也于2022年12月获得美国FDA临床试验许可。
C-Met
靶点部分药物全球研发格局来源:德邦研究所研报结语如果从全球范围内
c-Met
靶点的研发格局看,中国不管从种类的丰富程度,还是研发进度来看,都走在了第一梯队,这点非常值得欣慰。然而,由于
c-Met
基因的扩增和过表达、
c-Met
突变以及旁通路激活等耐药机制的出现,以及存在严重不良反应等诸多问题,也成了
c-Met
前进路上必须克服的障碍,各大药企的研发之路仍然十分漫长。后续发展如何,
药渡
还将持续关注。参考资料
鞍石生物
官网、各大上市公司官网、年报、公告等《
c-Met
靶点阻击战》,医曜,2023-09-07《
c-Met
靶点历久弥新:挑战者与被挑战者》,氨基观察2023-05-29《制药大厂纷纷押注,
c-Met
究竟有什么魔力?》,梦想家聊生活,2023-01-22《全球首款!
强生
EGFR
/
cMet双抗埃万妥单抗注射液(amivantamab)
在华申报上市》,掌上药店,2023-10-26
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机构
北京鞍石生物科技有限责任公司
北京浦润奥生物科技有限责任公司
Central Dakota Eyecare LLP
[+18]
适应症
肺癌
肝癌
卵巢癌
[+8]
靶点
c-Met
HGF
EGFR
药物
c-Met inhibitor(Jiangsu Aosaikang)
伯瑞替尼
盐酸卡马替尼
[+15]
标准版
¥
16800
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