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一文了解ADC——2023最热创新药赛道
2023-03-20
·
药智网
抗体药物偶联物
申请上市
上市批准
引进/卖出
近日,
阿斯利康(AstraZeneca)
和
第一三共(Daiichi Sankyo)
联合开发的
注射用德曲妥珠单抗(Enhertu)
在中国获批上市。中国首款ADC新药
CMG901
(
康诺亚生物
、
乐普生物
)以超11亿美元总金额授权给
阿斯利康(AstraZeneca)
。一时迎来业界欢呼:2023最热创新药属于ADC。抗体偶联药物(ADCs)是通过特定的接头连接抗体和小分子细胞毒药物而形成的复合物,其主要成分包括抗体、接头和小分子细胞毒药物。抗体分子主要起到靶向递送的作用,小分子药物发挥药效作用(一些抗体也具有抗
肿瘤
药效学作用)。抗体-药物偶联物作为治疗
癌症
的靶向疗法,与化学疗法的不同在于ADC旨在靶向并杀死
肿瘤
细胞,同时保留健康细胞。与其他化疗药物相比,ADC药物通过抗原抗体的特异性结合,大大提高了给药的特异性。抗体与
肿瘤
细胞膜上的特异性抗原结合,诱导内吞作用,使抗体和附着在其上的细胞毒性小分子进入细胞,然后进行溶酶体降解。小分子药物释放到细胞内,通过DNA插入或抑制微管合成诱导细胞凋亡。已获批的ADC药物的靶抗原通常是癌细胞中过表达的特异性蛋白,包括
实体瘤
中的
HER2
、
trop2
、
nectin4
和
EGFR
,以及血液恶性肿瘤中的
CD19
、
CD22
、
CD33
、
CD30
、
BCMA
和
CD79b
。ADC的概念提出至今已有100多年的历史,但市场上的品种仍然很少,而且大部分在研品种还处于早期阶段。主要原因是ADC药物开发难度大,技术壁垒高。ADC药物进入体内后需要经过多个步骤才能发挥作用,每个步骤都有需要攻克的技术难点。截至2022年底,FDA已批准15种不同的ADC,包括被通常认为是免疫毒素的
Lumoxiti(moxetumomab pasudotox-tdfk)
,以及2020年上市,又于2022年退市的
GSK
的
Belantamab mafodotin-blmf
(
Blenrep
®)。本文对最近五年上市的九款ADC药物(不包括
Blenrep
®)进行梳理介绍。01
Mirvetuximab soravtansine(Elahere)
图片来源:Wikipedia(左),Drug.com(右)开发商:ImmunoGen适应症:铂类耐药
卵巢癌
载荷药物:soravtansine(DM4,亦称
ravtansine
)载荷药物药理:
叶酸受体α
靶标:
FRα
单克隆抗体:IgG1接头类型:二硫键FDA批准日期:2022年
Mirvetuximab soravtansine
由靶向
叶酸受体α(FRα)
的单克隆抗体(M9346A)构成,通过可裂解的二硫键,共价连接到基因毒性化合物DM4(也称为soravtansine或
ravtansine
)。DM4以3.5:1.2的药物/抗体比与抗体偶联。
Mirvetuximab soravtansine
的抗体成分与
FRα
结合,
FRα
是一种在
上皮肿瘤
细胞表面过度表达的受体,具有
卵巢癌
、
子宫内膜癌
、
三阴性乳腺癌
和
非小细胞肺癌
的特征。靶向结合形成后,
mirvetuximab soravtansine
被内化,DM4在细胞内释放。DM4导致细胞周期停滞和细胞凋亡,并且还能够扩散到邻近细胞并诱导进一步的细胞死亡。2022年11月,FDA加速批准
mirvetuximab soravtansine-gynx
用于治疗既往接受过1-3种全身治疗方案的
FRα阳性、铂耐药上皮性卵巢癌
FRα
阳性、铂耐药上皮性卵巢癌、
输卵管癌
或
原发性腹膜癌
成年患者。02
Tisotumab vedotin
-
tftv(Tivdak)
开发商:
Seagen Inc
适应症:
复发性或转移性宫颈癌
载荷药物:MMAE(Monomethyl auristatin E)载荷药物药理:微管抑制剂靶标:组织因子单克隆抗体:IgG1接头类型:酶裂解载荷/抗体比率:4:1FDA批准日期:2021年
Tisotumab vedotin
是一种组织因子导向的抗体-药物偶联物,由抗组织因子(TF,tissue factor)人
IgG1-kappa
抗体偶联至单甲基Monomethyl auristatin E(MMAE),这种载荷是微管破坏剂。载荷与抗体之间的缬氨酸Valine-瓜氨酸
Citrulline
接头可以通过蛋白酶裂解。每个单克隆抗体分子平均携带四个MMAE分子。
Tisotumab vedotin
是第一个通过与
实体瘤
上表达的组织因子结合起作用的组织因子导向的ADC。
组织因子
是一种跨膜糖蛋白,是体内凝血途径的启动因子。组织因子是外源性凝血级联反应的主要发起者,在
肿瘤
相关的血管生成、进展和
肿瘤
存活转移中起着关键作用。它是
癌症
的新靶点,因为它通常在
实体瘤
(包括
宫颈癌
)上过度表达,并且与不良的临床结果相关。
Tisotumab
vedotin靶向表达组织因子的细胞,递送
MMAE
以杀死癌细胞。2021年9月20日,FDA加速批准
tisotumab vedotin-tftv
用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的成人
复发性或转移性宫颈癌
。这是第一个也是唯一一个被批准用于该治疗适应症的抗体-药物偶联物。03
Loncastuximab tesirine-lpyl(Zynlonta)
开发商:
ADC Therapeutics
适应症:
大B细胞淋巴瘤
载荷药物:SG3199(PBD二聚体)载荷药物药理:DNA烷基化修饰靶标:
CD19
单克隆抗体:IgG1接头类型:酶裂解FDA批准日期:2021年人
CD19
抗原是免疫球蛋白超家族中的一种膜糖蛋白,在B细胞发育的各个阶段表达。它在大多数B细胞来源的恶性肿瘤中被检测到。此外,
CD19
具有快速的内化动力学,不会进入全身循环,使其成为治疗
B细胞恶性肿瘤
的抗体药物偶联物(ADC)的有用治疗靶点。
Loncastuximab tesirine
是一种抗体-药物偶联物,靶向人类
CD19
。它是一种人源化单克隆抗体,通过蛋白酶可裂解的缬氨酸-丙氨酸接头与SG3199偶联,SG3199是一种吡咯并苯并二氮卓(PBD,pyrrolobenzodiazepine)二聚体细胞毒素。单克隆
IgG1 kappa
抗体成分与位于B细胞表面的跨膜蛋白
CD19
结合。小分子成分SG3199充当烷化剂(alkylating agent)。与
CD19
结合后,
loncastuximab tesirine
内化到细胞中,随后蛋白水解裂解释放SG3199成分。SG3199与DNA小沟结合,形成细胞毒性DNA链间交联,导致B细胞死亡。04
Sacituzumab govitecan(Trodelvy)
开发商:
Immunomedics
适应症:既往接受过至少两种治疗的复发或难治性转移性疾病患者,
转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)
成年患者载荷药物:SN-38/
camptothecin
载荷药物药理:TOP1抑制剂靶标:
TROP2
单克隆抗体:IgG1接头类型:酸裂解载荷/抗体比率:7.6:1FDA批准日期:2020年
Sacituzumab govitecan
是一种抗体-药物偶联物(ADC),靶向表达
TROP-2
的癌细胞,以诱导DNA损伤介导的细胞死亡。该偶联物包含人源化抗
TROP-2
单克隆抗体(RS7-3G11,也称为RS7),通过可水解的CL2A接头化学连接至细胞毒性药物
SN-38
。作用机制首先涉及RS7成分与
TROP-2
的结合,
TROP-2
在多种
癌症
的细胞表面高度表达。RS7与
TROP-2
的结合导致结合抗体的快速内化,SN-38可能通过CL2A接头的水解在细胞内释放。
SN-38
是抗癌药物
伊立替康(irinotecan)
的活性代谢物,主要通过抑制DNA拓扑异构酶I发挥作用,从而导致DNA损伤和最终细胞死亡。
05Trastuzumab deruxtecan(Enhertu)
开发商:
AstraZeneca
/
Daiichi Sankyo
适应症:患有
不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌,且已接受过两种或两种以上基于抗
HER2
方案的成年患者载荷药物:
DXd(deruxtecan)
载荷药物药理:TOP1抑制剂靶标:
HER2
单克隆抗体:IgG1接头类型:酸裂解载荷/抗体比率:8:1FDA批准日期:2019年
Trastuzumab deruxtecan
是一种人源化抗HER2(人类表皮生长因子受体2)IgG1抗体,靶向由
HER2
基因突变引起的
癌症
。该药物的小分子部分deruxtecan(DXd)是一种拓扑异构酶I抑制剂。它通过肽接头连接到抗体上。在
Trastuzumab
deruxtecan与恶性细胞上的
HER2
结合后,它被内化并通过溶酶体酶的作用发生接头裂解。在通过裂解释放后,DXd由于能够穿过细胞膜,因此可以导致癌细胞中的靶向DNA损伤和细胞凋亡。06
Enfortumab vedotin(Padcev)
开发商:
Astellas
/
Seagen Genetics
适应症:已接受
PD-1
或
PD-L1
抑制剂和含铂疗法的
局部晚期或转移性尿路上皮癌
成年患者载荷药物:MMAE载荷药物药理:微管抑制剂靶标:
Nectin4
单克隆抗体:IgG1接头类型:酸裂解载荷/抗体比率:3.8:1FDA批准日期:2019年
Enfortumab vedotin
是一种抗体-药物偶联物。它包含一种针对
Nectin-4
的全人单克隆抗体,与化疗微管破坏剂单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联,通过蛋白酶可切割的接头连接。
Nectin-4
是一种在
尿路上皮癌
中高度表达的细胞外粘附蛋白。
Enfortumab vedotin
与表达
Nectin-4
的细胞结合,生成的
enfortumab
-
Nectin-4
复合物被内化到细胞中。一旦进入细胞,MMAE通过蛋白水解裂解从enfortumab vedotin中释放出来,并继续破坏细胞内的微管,阻止细胞周期并最终诱导细胞凋亡。07
Polatuzumab vedotin-piiq(Polivy)
开发商:
Genentech
/Roche适应症:复发或难治性(R/R)
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
载荷药物:MMAE载荷药物药理:微管抑制剂靶标:CD79单克隆抗体:IgG1接头类型:酸裂解载荷/抗体比率:3.5:1FDA批准日期:2019年
Polatuzumab vedotin
由
CD79b
定向抗体,称为单甲基auristatin E(MMAE)的微管破坏剂,以及将这两个组分结合在一起的可切割接头组成。CD79是由
CD79a
和
CD79b
组成的异二聚体。负责信号转导的CD79与B细胞受体(BCR)形成复合物,几乎只在B细胞(包括恶性B细胞)上表达。
CD79b
作为一个有前途的治疗靶点越来越受到关注,因为它在B细胞受体表达、运输和功能(例如B细胞增殖和分化)中发挥重要作用。一旦抗体成分与
CD79b
结合,
polatuzumab vedotin
就会被内化,溶酶体蛋白酶会裂解接头以在细胞中释放MMAE。
MMAE
是一种破坏微管的抗有丝分裂剂,对恶性B细胞具有细胞毒性作用。它与微管结合,通过干扰
微管蛋白
和
微管蛋白
聚合来抑制有丝分裂,并在分裂的B细胞中诱导细胞凋亡。08
Moxetumomab pasudotox(Lumoxiti)
开发商:
Astrazeneca
适应症:成人
复发或难治性毛细胞白血病(HCL)
载荷药物:PE38靶标:
CD22
单克隆抗体:IgG1FDA批准日期:2018年
Moxetumomab pasudotox
是一种针对
CD22
的ADC。与正常B细胞相比,
CD22
是一种B淋巴细胞限制性跨膜蛋白,在HCL(毛细胞白血病)细胞中具有高密度。与
CD22
结合后,
Moxetumomab pasudotox
被内化和加工,从而释放毒素PE38。
Moxetumomab pasudotox
中包含的毒素是假单胞菌外毒素A(Pseudomonas exotoxin A,PE38),这种毒素会抑制蛋白质翻译,从而导致高
CD22
表达的癌细胞进入凋亡状态。09
Inotuzumab ozogamicin(Besponsa)
开发商:Pfizer/Wyeth适应症:
复发或难治性CD22阳性B细胞前体急性淋巴细胞白血病
CD22
阳性B细胞前体急性淋巴细胞白血病载荷药物:
ozogamicin
/calichemicin载荷药物药理:DNA裂解靶标:
CD22
单克隆抗体:
IgG4
接头类型:酸裂解载荷/抗体比率:6:1FDA批准日期:2017年Inotuzumab
ozogamicin
由细胞毒性抗生素N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide(N-乙酰-γ-加利车霉素二甲基酰肼)组成,通过4-(4-乙酰苯氧基)丁酸(乙酰丁酸)接头连接到人源化单克隆
IgG4
抗体上。当抗体与B细胞表面的CD22受体结合时,该药物对
CD22
+
B细胞淋巴瘤
产生有效的细胞毒性作用。药物-
CD22
复合物迅速内化到细胞中,形成随后与溶酶体融合的核内体。然后N-乙酰基-γ-加利车霉素二甲基酰肼在细胞内释放到酸性环境中。N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide是一种加利车霉素衍生物,由棘孢小单胞菌天然产生,未与抗体结合时对身体有毒。它通过以序列特异性方式结合DNA的小沟,并发生结构变化以产生双自由基来介导细胞凋亡。它们从双链DNA的磷酸二酯键中提取氢原子,导致DNA断裂和细胞凋亡。参考来源:1.Moore,K.N.et al.A review of
mirvetuximab soravtansine
in the treatment of platinum-resistant ovarian cancer.Future Oncol.2018,14,123-136.2.Hong,D.S.et al.Tisotumab Vedotin in Previously Treated Recurrent or Metastatic Cervical Cancer.Clin Cancer Res.2020,26,1220-1228.3.Zammarchi,F.et al.
ADCT-402
,a PBD dimer-containing
antibody drug
conjugate targeting CD19-expressing malignancies.Blood.2018,131,1094-1105.4.Hamadani,M.et al.Final Results of a Phase 1 Study of
Loncastuximab Tesirine
in Relapsed/Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma.Blood.2020,pii:474210.5.FDA grants accelerated approval to
loncastuximab tesirine-lpyl
for large B-cell lymphoma.6.Stein,R.et al.Specificity and properties of MAb
RS7-3G11
and the antigen defined by this pancarcinoma monoclonal antibody.Int J Cancer.1993.55,938-946.7.Bailly,C.
Irinotecan
:25 years of cancer treatment.Pharmacol Res.2019,148,104398.8.Tamura,K.et al.
Trastuzumab deruxtecan
(
DS-8201a
)in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with
trastuzumab emtansine
:a dose-expansion,phase 1 study.Lancet Oncol.2019,20,816-826.9.FDA Approved Drug Products:
Enhertu
(
fam-trastuzumab deruxtecan-nxki
)for injection,for intravenous use.10.Hanna,K.S.Clinical Overview of
Enfortumab Vedotin
in the Management of Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma.Drugs.2019,pii:10.1007.11.FDA Approved Drug Products:
Padcev
(
enfortumab vedotin-ejfv
)for IV injection.12.Deeks,E.D.
Polatuzumab Vedotin
:First Global Approval.Drugs.2019,79,1467-1475.13.Assi,R.et al.
Polatuzumab Vedotin
:Current Role and Future Applications in the Treatment of Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma.Clin Hematol Int.2021,3,21-26.14.FDA Approved Drug Products:
POLIVY
(
polatuzumab vedotin-piiq
)for injection,for intravenous use.15.Park,J.H.et al.Targeted immunotherapy for hairy cell leukemia.J Clin Oncol.2012,30,1888-1890.16.Thota,S.et al.
Inotuzumab ozogamicin
in relapsed B-cell acute lymphoblastic leukemia.Eur J Haematol.2017,98,425-434.17.Thota,S.et al.
Inotuzumab ozogamicin
in relapsed B-cell acute lymphoblastic leukemia.Eur J Haematol.2017,98,425-434.声明:本内容为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | summer转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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机构
Astellas Institute for Regenerative Medicine
Astrazeneca Plc /Anti Infective Business/
康诺亚生物医药科技(成都)有限公司
[+8]
适应症
原发性腹膜癌
急性淋巴细胞白血病
实体瘤
[+18]
靶点
HER2
Trop-2
nectin-4
[+13]
药物
德曲妥珠单抗
CMG-901
帕西妥莫单抗
[+25]
标准版
¥
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