不设限的ADC--非癌适应症

2023-12-03

抗体药物偶联物临床结果多肽偶联药物

说到ADC，大家第一反应就是治疗癌症，特别是实体瘤。的确，迄今为止开发的大多数ADC，主流仍旨在治疗各种类型的癌症。不过，其他适应症的开发也在临床前研究中崭露头角。在癌性疾病中（图1A），乳腺癌、淋巴瘤和血液系统恶性肿瘤研究最多。该数据与目前市场上已批准用于治疗癌症的ADC基本吻合。在过去五年中，乳腺癌和骨髓瘤研究增长率最高。在非癌性疾病中（图1B），自身免疫性疾病、炎症和感染研究最多。在神经退行性疾病如阿尔兹海默症，帕金森氏症和亨廷顿氏病的背景下，ADC有关的研究数量呈上升趋势，表明人们越来越有兴趣开发针对大脑的ADC。（本文数据出自CAS网站）图1 ADC相关出版物中探讨的疾病ADC临床开发速度加快，适应症扩大1.1临床前开发目前全球有50多个组织正在对160多个ADC临床前候选药物进行研究。其中一些公司已经披露了其ADC的靶抗原，HER3、Nectin-4、Folate receptor α、B7H3、CD99和IGF1R，这些靶点的大多数ADC候选药物处于领先地位。披露的临床前适应症中，约50%是广泛的实体瘤和血液瘤，另外50%是更具体的适应症。实体瘤研究项目在临床前开发中备受青睐。除了肿瘤，ADC也适用于自身免疫性疾病、炎症和免疫疾病、难以治疗的细菌感染和动脉粥样硬化等。相应的Payload有糖皮质激素受体调节剂、激酶抑制剂、抗生素、siRNA。总体看比较亮眼的是：抗传染病ADC（抗体-抗生素偶联物）和免疫调节剂ADC。美国FDA最近批准抗体治疗阿尔兹海默症，这也刺激了ADC在神经系统疾病方面的发展。为了使ADC穿过血脑屏障（BBB），研究者们探索了内源性大分子转运途径，例如受体介导的转胞吞作用（RMT）和载体介导的转运。其他ADC递送策略还有超声、微泡和直接注射到大脑中。图2 进行临床前ADC研究的组织中ADC候选药物数量（左）、靶抗原（中）和疾病适应症（右）1.2临床开发研究具有代表性的ADC临床试验，可以全面了解过去、现在和未来的临床开发状态。这些试验表明，ADC在临床开发中增长缓慢，近2年增速渐快。具体来看，ADC临床试验的适应症几乎都是肿瘤，且约87%处于早期临床，实体瘤管道更活跃。图3 每年的ADC临床试验数量（左）和ADC临床适应症（A）；临床各阶段百分比（B）；临床状态百分比（C）（右）乳腺癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、白血病、淋巴瘤在临床管线中更为成熟，后期试验的比例最高。图4 用于治疗特定肿瘤ADC临床试验各阶段的百分比图5 用于治疗特定肿瘤ADC临床试验各种状态的百分比1.3已批准的ADC目前，全球有15种ADC获得监管部门的批准。除此之外，获批的还有ADC联合疗法，2023年4月3日，FDA加速批准enfortumab vedotin-ejfv (Padcev, Astellas Pharma)和帕博利珠单抗(Keytruda, Merck)用于治疗不适合顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。另外，Dato-DXd与Keytruda加铂类化疗、Trodelvy和Keytruda两组均用于治疗NSCLC，正处于临床试验的后期阶段。ADC开发和使用的重要进展——联合疗法ADC存在许多耐药机制：①抗原表达下调/改变；②ADC结合抗原的内化减少；③ADC与靶抗原的结合效率低下；④溶酶体内ADC的低效/不完全/不当降解；⑤溶酶体释放不良；⑥外排泵的过表达（将payload转运到胞外）这些耐药机制降低了ADC在癌症治疗中的有效性。使用联合疗法可以规避耐药性和与之相关的毒性，提高整体治疗效果。2.1 ADC+常规化疗将ADC等靶向疗法与常规非靶向化疗方法相结合，可以克服化疗的缺点并提高生存率。最著名的化疗+ADC组合是吉西他滨（干扰DNA合成）和SGN-35（CD30 ADC），目前仍在各类癌症上进行着临床试验。虽然目前不知道这个组合为什么有效，但有一种假设是SGN-35和吉他西滨分别靶向Reed Sternberg细胞和基质细胞并协同发挥作用。吉西他滨与T-DM1（HER2 ADC）联合给药，增强了T-DM1在胰腺导管腺癌中的抗肿瘤作用。表面抗原的表达水平对ADC的成功至关重要，吉西他滨给药能增加多达2.5倍的HER2表达，因此增强了T-DM1的疗效。吉西他滨与ADCT-301（CD25 ADC）/Oba01 ADC（DR5 ADC）共同给药时，也观察到协同效应。其他正在探索化疗药物包括烷化剂顺铂、卡铂、环磷酸铵、阿奇霉素等与靶向细胞表面糖蛋白（如LYPD3、CD205、LRG1等）的ADC联合使用。此外，还探索了ADC与抗体疗法的组合。抗血管生成药可以促进ADC的渗透和肿瘤细胞的暴露。anetumab ravtansine（MSLN ADC）或mirvetuximab soravansine（FRα ADC）与贝伐珠单抗的联合治疗在卵巢癌临床前模型中显示出增强的疗效。最近一项研究将mirvetuximab soravtansine和贝伐珠单抗联合用于治疗卵巢癌患者，并在关键的AURELIA试验中取得了令人鼓舞的结果。anetumab ravtansine联合贝伐珠单抗也正在测试治疗卵巢癌。除此之外，围绕T-DM1和帕妥珠单抗协同作用设计了KAITLIN、KRISTINE和MARIANNE等临床试验。2.2ADC +免疫检查点抑制剂免疫检查点分子是调节免疫应答的程度、类型和持续时间的蛋白质。免疫检查点在体内主要作用是防止过度免疫，但常常成为肿瘤细胞的“帮凶”，帮助肿瘤逃离免疫监视。众所周知的抑制性免疫检查点有PD-1、CTLA4、BTLA和LAG3；刺激性的有CD134和4-1BB。免疫检查点分子在细胞表面表达，调节T细胞活性，正是这一特征可以发挥ADC的优势。免疫检查点调节剂可以唤起癌症免疫反应，激活T细胞杀死癌细胞。免疫检查点抑制剂（ICI）已经成功得到了FDA的批准，在实体瘤治疗方面非常有用，甚至可以实现长期缓解。然而，ICI疗法对化疗过的三阴性乳腺癌无效，因为TP53 突变改变了免疫检查点分子的表达水平。与其他治疗方式一样，耐药性也会降低ICI的效用。因此，ICI通常多个联用，或者和常规化疗药物联用来提高治疗效果。最近，ADC与免疫治疗药物联合使用的情况越来越多，ADC触发癌细胞免疫反应，表明ADC可以与免疫检查点调节剂协同作用。最常与ADC联合使用主要是帕博利珠单抗和纳武利尤单抗（PD-1抑制剂），其次是阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、特瑞普利单抗。上述组合目前正处于临床试验的不同阶段。ADC免疫疗法联合的专利中使用的ADC大多数靶向HER2，少量针对LIV-1、nectin-4、TROP2、B7-H3等靶标。最近，ADC已被开发同时靶向PD-L1或B7-H3等免疫检查点分子，通过直接与免疫检查点分子结合来防止免疫抑制，并携带细胞毒性Payload。这种双功能ADC通过可裂解的二硫键连接到抗PD-L1抗体上，称为免疫调节ADC（IM-ADC）。IM-ADC释放的Payload通过诱导CD8+和CD4+ T细胞毒性淋巴细胞浸润来发挥其抗肿瘤作用。此外，Payload增加了PD-L1的表达，特别是在肿瘤细胞中，提高了使用相同ADC后续治疗的有效性。另外，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境（TME）的重要组成部分。TAM的存在与抗CD30抗体（SGN-30，SGN-40）的抗肿瘤功效有关。TAM还可以增强非靶向ADC的摄取及payload的释放，从而增强旁观者效应，有效杀伤低表达抗原或可变抗原肿瘤。2.3序贯/交错治疗序贯或交错疗法是以特定顺序安排多种抗癌疗法，并穿插停顿，其中给药顺序是关键。由此可以最大限度发挥抗肿瘤作用，同时最大限度降低毒性。越来越多的文献证据表明，在某些情况下，比如免疫疗法中，序贯治疗比联合治疗更有效。ADC序贯疗法在乳腺癌、肾癌和肺癌中的不错表现：与联合给药相比，cBR96-多柔比星ADC在紫杉醇之前给药时更有效，增加了肿瘤细胞对紫杉醇的敏感性。展望：不设限的ADCADC是当前癌症治疗药物当之无愧的热点。处于临床前和临床开发阶段的ADC一直专注于治疗肿瘤。我们可以看到多款ADC药物在癌症领域取得长足突破。不止癌症，ADC可以适用于任何疾病领域。然而，ADC用于非癌性疾病的技术还不够成熟，开发过程充满挑战，比如识别靶向细胞类型、靶向细胞上表达的特异性表面标记物和有效载荷物等。到目前为止，设计用于非癌症适应症的ADC并不多，还没有一个成功地通过临床试验进入市场。随着ADC平台和技术的进步，ADC不会限制在治疗癌症领域，会有更多用于非肿瘤适应症的ADC被开发出来。参考文献：Sasso JM, Tenchov R, Bird R, Iyer KA, Ralhan K, Rodriguez Y, Zhou QA. The Evolving Landscape of Antibody-Drug Conjugates: In Depth Analysis of Recent Research Progress. Bioconjug Chem. 2023 Oct 11. doi: 10.1021/ACS.bioconjchem.3c00374. Epub ahead of print. PMID: 37821099.

不设限的ADC​​--非癌适应症

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