君实 PD-1 单抗第 10 项适应症报上市，恒瑞 Aβ 单抗首次公布临床数据… | Insight 新药周报

2023-07-23

优先审批突破性疗法临床2期申请上市上市批准

据 Insight 数据库统计，本周（7 月 16 日—7 月 22 日）全球共有 48 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 3 款获批上市，24 款获批临床，12 款申报临床。下文中，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 50 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款申报上市，24 款获批临床，14 款申报临床。本周国内首次启动临床的 7 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）拟纳入优先审评必贝特：HDAC/PI3K 双靶点抑制剂报上市，拟优先审评7 月 19 日，CDE 官网显示，必贝特医药的 HDAC/PI3K 双靶点抑制剂 BEBT-908（注射用双利司他）申报上市拟纳入优先审评，治疗既往接受过至少两种系统治疗的复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）。这是必贝特首个申报上市的创新药。早在 2021 年 9 月，该药就被纳入突破性疗法，当时也是该公司获得的首个突破性疗法认定，成为重要里程碑。据 Insight 数据库，这款新药目前已经启动 8 项临床试验，其中包括 4 项 II 期临床。适应症布局聚焦在血液瘤，不过实体瘤如 NSCLC、乳腺癌也在进行早期探索，其中 NSCLC 联用管线内 EGFR 抑制剂 BEBT-109，乳腺癌联用管线内 CDK4/6 BEBT-209。BEBT-908 各适应症在研进度（Insight）临床 II 期试验登记中包含 1 项针对 DLBCL 的研究，可能为该药的注册临床研究（CTR20200035），这项研究开始于 2019 年度，2022 年 12 月招募完成。CTR20200035 历史时光轴据 Insight 数据库显示，必贝特医药拥有 11 个临床阶段新药产品，核心 3 个 II 期产品包括 CDK4/6 抑制剂 BEBT-209、EGFR 抑制剂 BEBT-109、HDAC/PI3K 抑制剂双利司他 HDAC/PI3K 抑制剂双利司他。必贝特医药研发管线（部分临床阶段产品）申报上市1、君实：「特瑞普利单抗」第 10 项适应症报上市 7 月 19 日，据 CDE 官网显示，君实递交的特瑞普利单抗新适应症的上市申请获 CDE 受理，联合依托泊苷和铂类用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（受理号：CXSS2300052/3）。这是特瑞普利单抗在中国递交的第 10 项上市申请，此前已在国内获批 6 项适应症，且另有 3 项适应症已处于上市申请阶段。特瑞普利单抗申报/获批适应症来自：Insight 整理（人工整理，如有纰漏请指正）本次新适应症的上市申请主要基于 EXTENTORCH 研究（登记号：NCT04012606），这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 III 期临床研究，由吉林省肿瘤医院程颖教授担任主要研究者，在全国 51 家临床中心联合开展。该研究旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类在一线治疗 ES-SCLC 的有效性和安全性。2023 年 5 月，EXTENTORCH 研究的主要终点达到方案预设的优效边界，特瑞普利单抗由此成为全球首个在 ES-SCLC 一线治疗 III 期研究中达成总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双重主要终点的 PD-1 抑制剂。结果显示，相比单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗 ES-SCLC 可显著延长患者的 PFS 和 OS。特瑞普利单抗安全性数据与既往研究相似，未发现新的安全性信号。EXTENTORCH 研究的详细数据将在近期的国际学术大会上公布。当前，据 Insight 数据库显示，君实已经在国内开展 18 项 III 期临床试验。其中仅肺癌领域，特瑞普利单抗已有 3 项大型 III 期临床研究取得成功，覆盖了不同亚型和病程阶段。2、翰森制药：「艾瑞芬净」申报上市7 月 20 日，CDE 官网显示，翰森制药引进的抗真菌新药「枸橼酸艾瑞芬净片」申报上市获受理。Ibrexafungerp 是首个全新三萜类结构的糖原合成酶抑制剂，属于全新作用机制的第四代抗真菌类药物。该药物已被验证可以高效抑制糖原合成酶活性，并具有口服和注射两种剂型方便使用。Ibrexafungerp 多项适应症已处于后期临床开发阶段，包括由念珠菌（包括耳念珠菌）和曲霉属等真菌引起的院内感染。体内和体外实验已显示出 Ibrexafungerp 具有广谱的抗真菌活性，可以用于唑类和棘白菌素类等多种药物耐药菌株引起的感染。Ibrexafungerp 于 2021 年 6 月获 FDA 批准，用于治疗霉菌性阴道炎，22 年 12 月又获批一项新适应症。该药由美国 SCYNEXIS 公司开发，具有广谱抗真菌活性，可用于治疗多种真菌引起的院内及院外感染。获批适应症SCYNEXIS 公司已经与多家公司达成了合作。其中翰森制药在 2021 年 2 月签订授权协议，引进 Ibrexafungerp 在中国的开发、监管批准和商业化权益，交易金额涉及 1000 万美元的首付款加潜在的里程碑付款及提成。艾瑞芬净权益流转图重要临床试验结果恒瑞：Aβ 单抗首次公布临床数据7 月 17 日，恒瑞医药在 2023AAIC 上公布了 Aβ 单抗 SHR-1707 的一项 I 期研究结果和一项 Ib 期研究设计。SHR-1707 是由恒瑞医药自主研发的人源化抗 Aβ 的单克隆抗体（IgG1 亚型）。恒瑞是国内唯一布局 Aβ 单抗的企业，早在 2020 年就申报了 SHR-1707，21 年 4 月启动临床研究。当时 Aducanumab 还未获批，AD 赛道的未来还蒙昧不明，可以说是迎难而上。SHR-1707 关键研发节点本次，SHR-1707 在两项壁报上分别展示了 SHR-1707 在中国与澳大利亚健康人中完成的单次剂量递增的 I 期研究结果和目前正在中国阿尔茨海默病（AD）患者中进行的多次剂量递增 Ib 期研究设计，整体表现令人鼓舞。壁报一SHR-1707 单次静脉给药在健康受试者的安全性、耐受性及药代动力学（PK）、药效学（PD）研究-两项随机、双盲的 I 期临床研究（登记号：NCT04973189、NCT04745104）。背景：临床前研究结果显示 SHR-1707 可显著降低 5 X FAD 转基因小鼠脑内 Aβ 水平，延缓小鼠学习记忆减退。在中国和澳大利亚健康受试者中各开展一项单次剂量爬坡研究，评估 SHR-1707 的安全性、耐受性、PK 和 PD。方法：两项随机、双盲、单剂量递增的 I 期研究分别在中国和澳大利亚开展。中国的研究包括两部分，Part1 入组年轻健康受试者，以 8:2 随机分配至 SHR-1707 或安慰剂（5 个队列：2，6，20，40 和 60 mg/kg）；Part2 入组老年受试者，以 8:4 随机分配至 SHR-1707 20 mg/kg 或安慰剂。澳洲的研究和中国的研究设计相似，在 3 个队列（2，20 和 60 mg/kg）入组年轻健康受试者。结果：在中国研究中，药物相关的不良事件的严重程度均为轻度；在澳大利亚，药物相关的不良事件严重程度大部分为轻度。两项研究中均无严重的药物相关不良事件。无论年龄或种族，均观察到 SHR-1707 的一致安全性。两项研究中，在 2-60 mg/kg 的剂量范围内，SHR-1707 在年轻人中的暴露量以略大于剂量比例的方式增加。血浆中 Aβ 42 水平及较基线变化均随时间先升高后降低，呈现剂量依赖性。在 SHR-1707 的 PK 和 PD 结果中未观察到年龄或种族差异。结论：在年轻健康和老年受试者中，2～60 mg/kg 单次静脉给予 SHR-1707 安全性、耐受性良好。PK、PD 数据支持进一步临床研发。壁报二SHR-1707 多次给药在阿尔茨海默病源性轻度认知功能障碍和轻度阿尔茨海默病患者中的安全性、耐受性及药效学研究-随机、双盲、安慰剂对照的 Ib 期临床研究（NCT05681819）。入组人群：本研究入组 55 岁～85 岁阿尔茨海默病（AD）源性轻度认知功能障碍（MCI）和轻度阿尔茨海默病患者，并且需经 Aβ PET 评估阳性。试验设计：研究设计为随机、双盲、剂量递增、安慰剂对照。研究过程分为 8 周筛选期、26 周双盲治疗期、52 周延伸期及随访期。试验进行 4 个剂量组，给药频率为两周一次。计划共入组 41 例 AD 源性 MCI 和轻度 AD 患者。在延伸期，所有受试者将给药 SHR-1707。研究终点：研究的主要终点是评估给药 26 周的安全性和耐受性。次要终点包括评估第 26 周脑内 Aβ 沉积较基线的变化，以及血液和脑脊液中的药代动力学、药效动力学、免疫原性和 CDR-SB 量表较基线的变化；给药 78 周的安全性和耐受性以及脑内 Aβ 沉积较基线的变化。探索性终点包括血浆和脑脊液中其他药效学生物标记物和量表较基线的变化。该研究将获得 SHR-1707 的安全性、耐受性、药代动力学、药效学、免疫原性和临床疗效数据，以支持 SHR-1707 在阿尔茨海默病源性轻度认知功能障碍和轻度阿尔茨海默病患者中进入验证性研究。据 Insight 数据库显示，当前国内企业/机构开发的积极状态 Aβ 靶点新药共有 3 款，除恒瑞 Aβ 单抗外，润佳医药还开发了一款靶向 Aβ 的小分子化药。Aβ 靶点国内企业新药布局获批临床阿斯利康：CD3/CLDN18.2 双抗国内获批临床7 月 20 日，据 CDE 官网显示，阿斯利康 AZD5863 国内递交的临床试验申请获默示许可，用于治疗晚期或转移性实体瘤（受理号：CXSL2300337）。AZD5863 即 2022 年 4 月从和铂医药引进的 CD3/CLDN18.2 双抗项目 HBM7022，这笔交易涉及 2500 万美元首付款和 3.25 亿美元里程碑款，阿斯利康由此获得了这款新药的全球权益。HBM7022 由和铂医药的免疫细胞衔接器平台 HBICE® 开发，采用二价高亲和力抗 CLDN18.2 和单价低亲和力抗 CD3 结构，在保证高杀伤活性的同时，降低了产生细胞因子风暴的风险，展现出良好的安全性、药代动力学特征和可开发性；同时改造了 Fc 端，有效延长半衰期，规避 Fc 交联和 ADCC 功能。HBM7022 分子设计来自：和铂医药官方资料临床前数据已经表现出对 CLDN18.2 高表达的肿瘤 CLDN18.2 高表达的肿瘤细胞系的高度杀伤作用。来自：Antibody Therapeutics & Engineering Europe (June 8-10, 2021)据 Insight 数据库显示，当前全球共有 13 个 CD3/CLDN18.2 双特异性抗体和 1 个抗体类融合蛋白在研，其中最快的 4 个项目处于 I 期临床阶段，分别来自安斯泰来（ASP2138）、信达生物（IBI389）、齐鲁制药（QLS31905）和安进/百济神州（AMG910）；AZD5863 / HBM7022 如今也申报临床。可以看出，在第一梯队里中国企业身影频现。全球已启动临床研究的 CD3/CLDN18.2 双抗除此之外，其余 9 个项目都处在临床前开发阶段，5 个项目由中国企业布局：君实生物、友芝友、嘉和生物、天广实、道尔生物（华东医药）。境外创新药进展境外部分，本周共有 7 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 3 款获批上市，3 款获批临床，1 款申报临床。获批上市第一三共：FLT3 抑制剂获 FDA 批准7 月 20 日，第一三共宣布，其在研新药 quizartinib（VANFLYTA®）获 FDA 批准上市，用于治疗 FLT3-ITD 突变新诊断急性髓细胞白血病（AML）成人患者。quizartinib 成为首个也是当前唯一一个获 FDA 批准用于治疗 FLT3-ITD 阳性 AML 的 FLT3 抑制剂，且涵盖新诊断 AML 未移植患者的诱导、巩固以及维持治疗三个阶段。这也是第一三共肿瘤管线中，第 3 款获 FDA 批准的创新药。此次获批基于 QuANTUM-First 研究结果，已发表在柳叶刀期刊上。这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入了 539 名新诊断 FLT3-ITD 阳性 AML 患者，且按 1:1 被随机分配接受 quizartinib 或安慰剂联合标准诱导和巩固治疗后，继续接受单药维持治疗。结果显示，与安慰剂相比，quizartinib 组患者的死亡风险降低了 22%（HR = 0.78；95% CI: 0.62-0.98），两组患者的完全缓解 (CR) 率相似，不过，quizartinib 组患者 CR 的中位持续时间为 38.6 个月，而安慰剂组仅为 12.4 个月。QuANTUM-First 研究结果quizartinib 是一款口服、具选择性的 2 型 FLT3 抑制剂，据 Insight 数据库显示，最早于 2019 年 6 月在日本获批上市，用于治疗携带 FLT3-ITD 基因变异的复发/难治性（R/R）急性骨髓性白血病（AML）成人患者。在国内，于 2016 年 1 月首次启动临床，当前正处于 III 期临床阶段。Quizartinib 全球项目开发关键节点申报上市礼来：再次递交 Donanemab 上市申请7 月 17 日，礼来在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上发布了 Aβ 单抗 Donanemab 的 III 期临床试验 TRAILBLAZER-ALZ 2 完整结果，同步发表于《美国医学会杂志》（JAMA）。AAIC 是国际痴呆科学研究领域规模最大、最具影响力的学术会议之一。礼来表示，Q2 已经再次向 FDA 提交了 Donanemab 的新药上市申请（BLA），预计在年底前得到反馈。在美国之外，礼来也计划在全球其他市场陆续递交该药上市申请，大部分也将在年底前完成。继年初收到美国 FDA 发出的 CRL，在 TRAILBLAZER-ALZ 2 这项 III 期研究成功之后，Donanemab 终于再度踏上了上市申报之路。TRAILBLAZER-ALZ 2 研究（登记号：NCT04437511）是一项随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究，旨在评估 Donanemab 在早期症状性阿尔茨海默病患者中的有效性和安全性。参与者根据受试者的 tau 蛋白水平进行分层，tau 蛋白是阿尔茨海默病进展的预测生物标志物。临床试验时光轴正如此前所报道，在中低 tau 水平的受试者中（n = 1182），主要终点指标 iADRS 显示 Donanemab 延缓了认知功能下降达 35% (p<0.0001)，以及另一重要的关键指标 CDR-SB 评分显示 18 个月后 Donanemab 延缓了患者认知功能下降 36% (p <0.0001) ；在所有受试者（n = 1736）中，分别下降 22% 和 29%。AAIC 上公布的更详细数据显示，无论疾病基线和病理阶段如何，与安慰剂相比，Donanemab 都能带来认知和功能益处。据 Insight 数据库显示，当前阿尔茨海默病治疗药物的研发，仍在高峰期。不过目前主要参与者仍是海外药企，这也与其投入高、研发难的特征有关。但对于这一患者群体极广、治疗需求极迫切的领域而言，一旦取得成功，无疑意味着优异的市场前景，药企和患者将实现「双赢」。从国内维度来看，卫材/渤健的 Lecanemab 已经在上市申请中，有望年内获批上市；礼来的 Donanemab 也预计在年内申报上市。恒瑞是唯一开发 Aβ 单抗的国内企业，在本次 AAIC 会议中，也公布了 I 期临床初步数据，稳稳向前推进。处于积极状态的阿尔茨海默病新药各阶段进展趋势* 仅统计首次进展至该阶段的药物数量重要临床试验结果1、再鼎医药/argenx：艾加莫德皮下注射剂治疗 CIDP 患者的 ADHERE 研究达到主要终点7 月 17 日，再鼎医药及其合作伙伴 argenx 宣布，VYVGART® Hytrulo（艾加莫德皮下注射剂）用于治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）成人患者的 ADHERE 研究达到主要终点，与安慰剂相比，VYVGART Hytrulo 可显著降低复发风险。ADHERE 研究的详细数据将在即将召开的医学会议上公布。ADHERE 研究是迄今为止规模最大的 CIDP 患者临床研究，该研究招募了未经治疗（≥ 6 个月未接受活性治疗）或目前正在接受免疫球蛋白或糖皮质激素治疗的成年人。该研究包括一个导入期，在导入期内停用当前治疗，然后进入开放标签 A 阶段应用 VYVGART Hytrulo，之后对 VYVGART Hytrulo 应答的患者进入随机、安慰剂对照的 B 阶段。该研究共有 322 名患者入组进入 A 阶段并接受 VYVGART Hytrulo 治疗。根据炎性神经病原因和治疗（INCAT）残疾评分、炎性 Rasch 综合残疾量表（I-RODS）或握力，67%（214/322）的患者确认临床改善（ECI）如除外在研究达到 88 例复发事件时正在 A 阶段进行中（没有充分机会实现应答）的患者，则 70%（214/304）的患者确认 ECI敏感性分析显示，在接受过至少四次 VYVGART Hytrulo 注射（即达到完整的 IgG 降低效果）的患者中，78%（214/275）的患者确认 ECI在各既往 CIDP 治疗亚组中的本品应答率相似，且对 INCAT、I-RODS 和握力的疗效一致共 221 名应答者由 A 阶段进入 B 阶段，其中主要终点是相对复发风险（基于 INCAT 残疾评分的复发时间）。与安慰剂相比 VYVGART Hytrulo 显著降低了 CIDP 的复发风险达到主要终点 (p = 0.000039)；根据至首次发生调整后 INCAT 恶化 ≥ 1 分的时间，与安慰剂相比，VYVGART Hytrulo 降低复发风险 61%（HR：0.39 95% CI：0.25；0.61）与安慰剂相比，VYVGART Hytrulo 组患者在第 24 周（26% 对 54%）和第 48 周（34% 对 60%）的复发率低VYVGART Hytrulo 组患者的复发时间更长，Kaplan-Meier 曲线从第 4 周开始快速分离，并持续至第 48 周VYVGART Hytrulo 组患者在 A 阶段表现出具有临床意义的 I-RODS 平均改善 7.7 分，握力平均改善 12.3kPa。在 B 阶段，随机至 VYVGART Hytrulo 治疗组患者仍保持了这一具有临床意义的获益，而安慰剂组患者获益消失。无论既往治疗如何，在所有疗效评分和患者亚组中均观察到临床获益安全性方面，VYVGART Hytrulo 具有良好的耐受性，其安全性特征与之前的临床试验和已知的药物特征一致。最常见的治疗相关不良事件是注射部位反应 (ISR)，其发生率低于之前的 VYVGART Hytrulo 研究（A 阶段为 20%；B 阶段为 10%）。所有 ISR 均为轻中度，并随着时间的推移得到缓解。再鼎医药拥有 VYVGART 和 VYVGART Hytrulo 在大中华区的开发和商业化独家许可协议。通过该协议，再鼎医药于 2021 年 11 月完成了 ADHERE 研究大中华区的首位患者给药，并为研究贡献了相当数量的患者。VYVGART Hytrulo 医药交易2、强生：EGFR/cMet 双抗首个 III 期临床成功7 月 17 日，强生制药宣布，EGFR/cMet 双抗 Amivantamab 联用化疗用于初治 EGFR 外显子 20 插入突变晚期或转移性 NSCLC 的 III 期临床试验 PAPILLON 达到主要终点，相较于标准疗法，在无进展生存期（PFS）上表现出具有统计学显著性和临床意义的改善。Amivantamab 是全球首款也是唯一一款上市的 EGFR/cMET 双抗，2021 年 5 月基于 Ib 期临床数据获 FDA 批准用于经含铂化疗后进展的 EGFR 外显子 20 插入突变 NSCLC。本次宣布成功的 PAPILLON 是这项加速批准的验证性临床试验，同时也是首个在该治疗环境中取得积极结果的 III 期临床试验。PAPILLON（登记号：NCT04538664）是一项随机、开放标签 III 期研究，在新诊断的 EGFR 外显子 20 插入突变晚期或转移性 NSCLC 患者中，评估 Amivantamab 联合化疗与单独化疗相比的疗效和安全性。该研究的主要终点为 BICR 评估的 PFS（RECIST v1.1）。次要终点包括 ORR、首次后续治疗后的 PFS、症状进展时间和 OS。单独接受化疗的患者在确认疾病进展后被允许在二线环境中接受 Amivantamab 单药治疗。启动 III 期临床第一三共/阿斯利康：DS-8201 DS-8201 启动新 III 期临床，针对 HER2 低表达或阴性乳腺癌 HER2 低表达或阴性乳腺癌7 月 18 日，第一三共在 ClinicalTrials.gov 上登记启动了一项 Trastuzumab deruxtecan（T-DXd/德曲妥珠单抗/DS-8201 DS-8201/Enhertu）新 III 期临床试验，针对 HER2 低表达或阴性乳腺癌 HER2 低表达或阴性乳腺癌。这是一项旨在评价 T-DXd 在不可切除和/或转移性 HER2 低表达或 HER2 免疫组化（IHC）0（包括 HR 阴性和 HR 阳性）乳腺癌患者中疗效的 IIIb 期临床 DESTINY-Breast15 研究（登记号：NCT05950945）。DESTINY-Breast15 研究纳入标准主要终点指标为下一次治疗的时间（TTNT），TTNT 定义为从首次服用 DS-8201 DS-8201 之日起至开始下一次抗癌治疗或因任何原因死亡的时间间隔。DESTINY-Breast15 研究终点指标该研究目标入组人数为 250 人，预计首例入组时间为今年 10 月 1 日。DESTINY-Breast15 研究历史时光轴DS-8201 DS-8201 最早由第一三共开发，2019 年 3 月 28 日，阿斯利康与第一三共签订全球合作开发和商业化协议，以首付款 13.5 亿美元 + 潜在里程碑 55.5 亿美元的金额大手笔获得 DS-8201 DS-8201。目前，基于 HER2 低表达乳腺癌 HER2 低表达乳腺癌这一全新分型，第一三共还在开展针对更前线治疗的研究，DB06 和 DB08 研究都已经在推进中。前者是一项 3 期临床，针对 HR 阳性、HER2 低表达乳腺癌 HER2 低表达乳腺癌患者治疗；后者是一项联合疗法 1b 期临床，评估不限 HR 表达状态的 HER2 低表达乳腺癌 HER2 低表达乳腺癌患者。来自：第一三共官网资料此次启动的 III 期临床研究则证明，第一三共开发 Enhertu 针对乳腺癌领域的野心远不止于此，该项研究已开始纳入了 IHC 0 的乳腺癌患者。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！