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初创3年Biotech冲击IPO
2024-06-14
·
药智网
TYK2
抑制剂的故事,眼下来到Alumis这一章。 自从2022年Sotyktu获批,制药行业对于其靶点的兴趣不断走高。除了
辉瑞
、
武田
等巨头,一批年轻的Biotech也摩拳擦掌。 回报上看,
Sotyktu
在2023年卖出1.7亿美元。
BMS
预计,2030年该产品的销售额将超过40亿美元。哪怕家大业大的MNC,40亿美元也是一笔难以不动心的巨款,更遑论靠着VC输血的大多初创公司。
Sotyktu
也证明了
TYK2
抑制剂的科学可行。作为
JAK
抑制剂家族的一员,
TYK2
成药时间最晚,却是安全潜力最高的选择。跟其他JAK药物不同,
Sotyktu
并未携带黑框警告。 然而,
TYK2
抑制剂第二席的位置至今尚未落定。伴随免疫学赛道形成红海之势,后来者想突破,得拿出实打实的数据。一个负面案例是
Ventyx
,2023年研发日活动上,它重申旗下资产超越
Sotyktu
、成为潜在best-in-class产品的可能,但同年11月失望的II期结果出炉后,
Ventyx
放弃争夺
Sotyktu
已获批的市场。 成立于2021年的
Alumis
没有被同行的惨败吓退,反倒接过“革命”大旗。它声称,
ESK-001
将对Sotyktu构成挑战。 尽管未见详细数据,市场还是抱以期待。3月,
Alumis
刚获得一笔高达2.59亿美元C轮融资,把第一季度制药行业私营公司的募资规模推向新高。到6月,
Alumis
便递交IPO申请。节奏如此迅速,不免令人重新想起这个行业技术与资本互相成就的蜜月期。 很大程度上,Alumis的成绩得益于免疫学市场的投资红利。不过,想要将这份幸运延续,这家年轻的Biotech前景还不算特别明朗。 01 人人都爱免疫学
Alumis
的IPO是投资者对免疫学兴趣的最新检验,该药物研发领域长期都是MNC和Biotech关注的焦点。 以
自身免疫疾病
为例,2023年全球药品销售额排名中,
强生
打造的
Stelara
、
赛诺菲
与再生元合作开发的
Dupixent
,以及
艾伯维
旗下的
Humira
都进入前十——尽管
Humira
的专利已经被突破。 根据公开测算,
自身免疫疾病
以5%至8%患病率位居第三大慢性病,市场规模仅次于抗
肿瘤
,近几年催生的资产交易累计接近2000亿美元。例如,光是
阿斯利康
收购
Alexion
,金额就高达390亿美元。 去年,制药行业预付金额在5000万美元之上的并购活动共38起,共有7起可以归入
自身免疫疾病
领域,热度可见一斑。并且,这股热潮蔓延至2024年。
BioPharma Dive
收录的数据显示,今年免疫药物开发商被收购的案例已有10起,比此前六年的每一年都要多。其中,7起收购涉及私营公司,最引人注目的交易发生在5月,
强生
以12.5亿美元收购
Yellow Jersey Therapeutics
。 与此同时,
Mirador Therapeutics
、
AltruBio
、
Capstan Therapeutics
等几家专注于免疫学的初创公司,也已筹集新一轮超过1亿美元的资金。
Alumis
则拿到2.59亿美元。 随着Alumis冲击IPO,免疫药物开发商在2024年美国新发行Biotech股票的占比,有望进一步增加。现阶段,11支新股中,免疫学类目下仅有2支。不过即便如此,二级市场好感度走高也是肉眼可见的。 从2023年初算起,前五大IPO的3支新股,也来自免疫药物开发商——
Acelyrin
、
Kyverna Therapeutics
和
Apogee Therapeutics
。 投资银行
Baird
的董事总经理Mike Perrone稍早前表示,一些趋势朝着正确的方向发展。如果该局面继续保持,“我们可以确信(生物技术行业)最糟糕的时候已经过去了”。照此看,
Alumis
所专注的免疫学赛道,也预计出现新的爆发。 可以说,通过即将进入临床III期的
ESK-001
,Alumis已锚定了IPO的几成概率。 美国市场能成功上市的Biotech类型已有所变化。
BioPharma Dive
的统计提醒,2023年以来进行的28宗IPO中,有一半以上的公司拥有处于中期或后期测试阶段的药物,如果看规模最大的前十宗交易,这一比例则占到9成。 相比之下,只有6家没有药物进入人体试验阶段的Biotech进行定价。它们平均筹集约8800万美元,半数公司的融资额不到1000万美元。 上述情况反映出,投资者正在转向更安全的押注。早前的2020年和2021年,大多数IPO公司要么处于临床前阶段,要么才进入I期临床。 显然,Alumis半只脚踩已在优势的一边。真正的问题是,
Alumis
如何在上市后将
TYK2
抑制剂的故事讲下去,尤其在面对MNC的强势布局时? 02
TYK2
与巨头们
BMS
之所以能拔得
TYK2
抑制剂的头筹,一个关键节点是2019年。 五年前,
BMS
以740亿美元的对价收购
Celgene
。这笔交易虽然是Revlimid为代表的抗
肿瘤
产品唱主角,但另一些资产也不容小觑。其中,就有已成为“重磅炸弹”的免疫学资产
Otezla
。 按照市场对
Otezla
的描述,彼时,它是治疗
牛皮癣
和
银屑病关节炎
的唯一一款口服的非生物制剂药品。2018年,
Otezla
全球销售额超过16亿美元,同比增长26%。而在
BMS
这边,一款适应症重合的在研
TYK2
抑制剂,还尚未看到上市日期。 为了争取交易监管方
FTC
的支持,
BMS
最终决定将
Otezla
出售。2019年8月,
安进
以134亿美元现金将之买下。 不乏业内人士持有异议。然而,BMS更看好
TYK2
抑制剂治疗免疫疾病的价值。 2011年,全球首款JAK1/2抑制剂Jakafi获得
FDA
批准,领跑
JAK
抑制剂市场。
Jakafi
和其他上市的
JAK
抑制剂的成功,离不开背后的机制广泛。位于
JAK
-
STAT
信号通路核心的
JAK
,参与了干细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要生物学过程。 不过,这个蛋白家族高度相似的同源结构域,使安全性成了大部分
JAK
抑制剂——采用竞争性的策略,抢先结合相关位点,抑制
JAK
通路的活化——的“阿喀琉斯之踵”。 也是2019年,
FDA
表示,全球首个治疗
类风湿关节炎
的口服
JAK
抑制剂Xeljanz,存在增加患者血栓和死亡的风险,因此对其说明书加上黑框警告。两年后,
辉瑞
一项长达6年的研究失败,
FDA
又一次强调该药“出现严重心脏相关问题和
癌症
的风险增加”。
Xeljanz
的遭遇并非个案。2021年9月,
FDA
甚至给当时所有用于
关节炎
的
JAK
抑制剂作出黑框警告。 事实证明,BMS赌对了。瞄准伪激酶结构域的
TYK2
抑制剂,既可以起到调控效果,又能最大限度控制脱靶风险。在所有关节炎
JAK
抑制剂蒙难的一年后,
Sotyktu
获批上市。 BMS抢滩成功,刺激了相关竞品的交易。同年12月,
武田
与
Nimbus
达成40亿美元预付款、20亿美元里程碑款的合作,引进后者的
TYK2
抑制剂NDI-034858(TAK-279)。5月,
武田
已启动
TAK-279
治疗
中重度斑块状银屑病
的两项国际多中心III期临床研究。
武田
的心思,其实与Alumis等Biotech那句“best-in-class
TYK2
抑制剂”的口号类似。
BMS
开发
Sotyktu
过程用到氘代技术,可一些科学家认为,这种变构的挪腾空间不大。换言之,
Sotyktu
尚有改进空间。 临床前研究中,
TAK-279
表现出比
Sotyktu
更强的选择性。根据IIb期临床结果,该候选药物治疗组达到主要终点——PASI 75(
银屑病
面积和严重程度指数改善75%)的患者比例显著高于对照组。 另一种优化方案的代表是
Brepocitinib
,一款来自
辉瑞
的
TYK2/JAK1抑制剂
TYK2
/
JAK1
抑制剂。2022年,
辉瑞
与
Roivant
成立合资公司
Priovant
,该资产也转到后者名下。 理论上,同时靶向两个目标,能更大程度抑制与自身免疫相关的关键细胞因子。4月,
Priovant
透露,
Brepocitinib
在治疗非
感染性葡萄膜炎
的II期临床中,达到主要终点和多个关键性次要终点。目前,
Brepocitinib
已在7项II期临床中获得积极数据。 但回过头来看,
Alumis
这家准IPO的初创公司有什么? 03 Biotech的生意 上周,美国投行
Oppenheimer
的一份报告,将昔日“
TYK2
概念股”
Ventyx
目标价从12美元下调至10美元。在二级市场,它的现状更差,市值缩水80%左右,仅剩约2亿美元。 某种意义上已沦为明日黄花的Ventyx,自然有不受待见的理由。但对于准备登陆二级市场的Alumis,却不能全然抛开它曾经的同路者。或者说,今天的Alumis,就是那个尚未受挫的Ventyx。 凭借
VTX958
,当
BMS
成功、
武田
入局,
Ventyx
的股价都出现过大涨。按早期数据,从选择性比较,这款在研
TYK2
抑制剂优于
Sotyktu
;免疫活性方面,
VTX958
同样好过
Sotyktu
。此外,
VTX958
的安全性也表现得更好,给药频率更低。 这些差异化足以让外界充满想象:如果
Sotyktu
是一款销售峰值在40亿美元的大药,为什么
VTX958
不是?很遗憾,2023年11月II期临床结果公布,这个故事再无下文。
VTX958
的遭遇,无疑敲响了
TYK2
抑制剂开发的警钟。由于
JAK
家族各成员的激酶结构域非常接近,这类靶点的成药空间狭窄。 通过构象优化,
VTX958
的选择性比
Sotyktu
高得多,却未能通过II期临床的检验。假如问题出在试验设计,那么,采取变构策略的
ESK-001
回旋余地更大。反之,若
VTX958
的破产指向变构方式的有效性,Alumis就得考虑下更大的功夫摘取胜利果实。 目前,
ESK-001
的开发进度落后于
武田
的
TAK-279
。
Alumis
希望首先从
银屑病关节炎
——
Sotyktu
尚未获批的适应症——为
ESK-001
打开市场。获得II期数据不久,它计划在今年晚些时候,启动该这方面的III期临床。 从公开信息分析,
ESK-001
首发适应症的大规模临床开发资金,一方面来自前不久的C轮融资,另外还有此次上市筹集的资金支持。IPO款项,还会用于推进
ESK-001
在覆盖狼疮和
葡萄膜炎
上的II期研究。
TYK2
抑制剂在
系统性红斑狼疮
治疗中的作用好坏参半。去年11月,
Roivant
宣布
Brepocitinib
的一项相关II期研究失败。不过
BMS
认为,
Sotyktu
有足够的前景来启动关键项目。 尚不清楚
ESK-001
突破的可能性多大。
Alumis
对其项目的具体情况讳莫如深,偏向利用一些资金动作来为自己造势。例如,在数据保密的情况下获得2.59亿美元C轮融资,似乎让市场反推
ESK-001
的乐观预期。 值得注意的是,此次IPO的资金,当前唯一明确披露的额度——2300万美元将用于向
FronThera
支付里程碑付款。根据协议,付款节点取决于对
ESK-001
在III期临床中完成首例患者给药。 以此来说,
Alumis
的IPO更像是一场击鼓传花的资本游戏。 把最有希望成为第二款
TYK2
抑制剂卖给
武田
的Nimbus,它的CEO Jeb Keiper回应道,他们在这个赛道尚未被追捧时就已开始涉足,累计研究了十余年。而包括
Ventyx
、
Alumis
在内的许多其他Biotech,都是从2018年
BMS
公布IIb期临床数据后才开始布局的。 历史沿革上,
ESK-001
是
Alumis
在2021年从
海思科
下属子公司
FronThera
获得的。
海思科
对标Sotyktu的立项工作,则发生在2018年。根据招股书,支付2300万美元后,
Alumis
仍欠授权方6000万美元的潜在里程碑付款。 虽然并非针对Alumis的最新动作,但Keiper的评价,还是为看待Biotech的上市提供了更多切面。Keiper进一步解释,IPO是一个融资事件,“我们应该上市吗?”的答案是,“我们需要来自公开市场的资本吗?”。有些时候,保持私营公司的状态,他们会拥有更大的研发灵活性。 在2016年与
吉利德
达成12亿美元的MASH相关项目授权、2022年与
武田
达成
TYK2
抑制剂总计60美元的转让协议后,如今,
Nimbus
正在就抗
肿瘤
资产进行第三次合作准备。
Alumis
明显不愿沿袭Nimbus的道路。当它决定走向IPO,股价波动的命运就已然注定。至于这家年仅三岁的Biotech能否打破
Ventyx
的“滑铁卢”魔咒,想必很快就能得到验证。 注:以上图片来源同写意 来源 | 同写意(药智网获取授权转载) 撰稿 | 写意君 责任编辑 | 八角 声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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