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PI3K
抑制剂频频折戟,为何只有
诺华
的脱颖而出?而且,卖的还挺好……
2023-08-13
·
药时代
在新药研发史上,上市后被撤回适应症或被撤市,或新药上市申请被拒的例子数不胜数,但是像
PI3K
靶点这样上市的药物大规模撤销适应症,被FDA警告,毒性作用大的还是少闻。
吉利德
的
Idelalisib
撤销了
滤泡性淋巴瘤(FL)
和
小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)
的适应症,
Secura Bio
的
Duvelisib
撤销了FL适应症,
TG Therapeutics
的
Umbralisib
撤销了
边缘区淋巴瘤(MZL)
和FL适应症,
拜耳
撤回了
Copanlisib
在欧盟用于治疗
MZL
的上市申请,FDA拒绝了
parsaclisib
和
zandelisib
的上市申请,很有临床药物也终止研发,如
pilaralisib
(
XL147
)、
sonolisib
(
PX-866
)和
SAR260301
等。负面消息接踵而至,
PI3K
药物研发一度跌入谷底,不过也有例外,
诺华
的
Alpelisib
另辟蹊径,成为了首款获批的PI3Ka抑制剂,不用于
血液型肿瘤
,用于治疗
乳腺癌
,后又于去年获批治疗
PIK3CA
相关过度生长疾病谱系(PROS)成人和2岁及以上儿童患者的新适应症,得益于此,今年上半年
Alpelisib
的销售额增至2.46亿美元,相比于去年大幅度增加。
PI3K
信号通路和家族分类
磷脂酰肌醇三激酶(PI3K)
是一种胞内脂质磷酸激酶,主要是在磷脂酰肌醇(phosphatidylinositide,Ptdlns)3’端的羟基上加上磷酸。在生长因子或细胞因子的刺激下,活化的RTK(受体酪氨酸激酶)将
PI3K
募集到质膜中,其中
PI3K
催化PI(4,5)P2产生PI(3,4,5)P3。
PI(3,4,5)
P3通过
PDK1
和
mTORC2
激活
AKT
,
AKT
的激活通过磷酸化下游底物(包括
TSC2
)增强细胞周期进程、细胞增殖、凋亡、葡萄糖代谢、细胞存活、肌动蛋白组织、转录,细胞运动以减轻
TSC2
对Rheb的抑制,导致溶酶体上的
mTORC1
激活(图1)[1]。
mTORC1
活化也由氨基酸通过不同的氨基酸敏感器、调控器、V-ATP酶以及更重要的是Rags将mTORC1募集到溶酶体中。活化的mTORC1促进蛋白质翻译,增强核苷酸合成,抑制自噬和蛋白酶体降解(图1)[1]。图1.
PI3K
/
Akt
/
mTOR
信号通路在DNA和RNA水平上的变化
PI3K
可根据其结构和底物特异性分为I、II和III类三个主要类别。其中研究最广泛的为I类
PI3K
,又分为IA类和IB类两个主要亚类。IA类
PI3K
包括
PI3Kα
、
PI3Kβ
、
PI3Kδ
,由其相对应的催化亚基
p110
(p110α、p110β、p110δ)和调节亚基p85组成;IB类(
PI3Kγ
)则由催化亚基p110γ和调节亚基
p101
或
p87
组成。II型和III型
PI3K
主要控制膜运输,间接调节信号转导。其中II型
PI3K
成员包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ三个亚型,III型
PI3K
由催化亚基
Vps34
和调节亚基
Vps15
组成(图2)。图2.
PI3K
分类(信息来源于维基百科以及其它公开资料)
PIK3CA
基因(编码
PI3K
催化p110α亚型)在
胃癌
(36.4%)、
甲状腺癌
(30%)、
前列腺癌
(28%)、
卵巢癌
(13.3-29.8%)、
宫颈癌
(9.1-76.4%)和其他
癌症
中经常扩增。
PIK3CB
基因的拷贝数增加最常见于肺(56.5%),甲状腺(42.3%)和
淋巴瘤
(20%)。另一方面,
PIK3CD
基因扩增在胶质母细胞瘤中更富集(40%)。所以它们编码的PI3K蛋白也作为很多疾病的靶点被广泛关注。获批上市的
PI3K
抑制剂目前,研究人员开发的
PI3K
抑制剂种类很多,根据作用机制,大致可分为广谱型
PI3K
抑制剂(pan-
PI3K
)、亚型特异性
PI3K
抑制剂和靶向
PI3K
/mTOR双重抑制剂三大类。
PI3Kδ
是目前已上市的用于治疗
恶性血液病
的
PI3K
抑制剂最常用的治疗靶点,全球总共批准5款
PI3K
抑制剂,除了
诺华
的
Alpelisib
是抑制剂PI3Ka,大部分都是抑制
PI3Kδ
。因为
PI3Kδ
主要存在于白细胞中,在多种
B细胞淋巴瘤
中处于活化状态以及在调节适应性免疫系统细胞(B细胞和部分T细胞)以及先天免疫系统(中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞)中具有重要作用,所以之前被认为是治疗
血液系统恶性肿瘤
的理想靶点之一。全球上市的五款
PI3K
抑制剂包括
Idelalisib
(
Zydelig
)、
Copanlisib
(
Aliqopa
)、
Duvelisib
(
Copiktra
)、
Alpelisib
(BYL719,Piqray)、
Umbralisib
和
林普利塞片
(
因他瑞
),它们的结构如图3所示[2],主要用于治疗
血液肿瘤
,如
慢性淋巴细胞白血病(CLL)
、
小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)
、
滤泡性淋巴瘤(FL)
和
边缘区淋巴瘤(MZL)
等,只有
诺华
的
Alpelisib
获批用于
乳腺癌
。其中2款
PI3K
抑制剂包括
石药集团
从
Verastem
引进的
PI3Kδ/γ双重抑制剂度维利塞胶囊(Duvelisib)
PI3Kδ
/γ双重抑制剂度维利塞胶囊(Duvelisib)和
璎黎
/
恒瑞
的国产首个
PI3Kδ抑制剂林普利塞片
PI3Kδ
抑制剂林普利塞片在国内获批上市。图3.获批上市的
PI3K
抑制剂结构
Idelalisib(Zydelig)
是
吉利德
公司开发的首款获批的高选择性
PI3Kδ
口服抑制剂,于2014年7月获FDA批准上市,用于治疗复发性CLL、FL和
SLL
。但安全性问题是其不可逾越的障碍,上市时就携带4项黑框警告,提示存在包括致命性肝脏问题在内的风险。2016年,
Idelalisib
在临床试验中出现严重不良事件,包括肝脏毒性、严重
腹泻
或
肠炎
、以及
肺炎
和肠穿孔等副作用,临床使用中治疗中止率高达50%,被美国FDA和
EMA
给予警告和调查,随后
吉利德
宣布终止后续开发计划,并于2022年1月14日,自愿从美国市场撤销
Idelalisib
的2个适应症FL和
SLL
。近年来,
Idelalisib
销售额逐年下滑,2020年销售额为0.72亿美元,2021年销售额只为0.62亿美元(图4)。图4.
Idelalisib
的销售额
Copanlisib(Aliqopa)
是由
拜耳
研发的一种新颖的静脉注射型泛
PI3K(pan-PI3K)
抑制剂,对恶性B细胞中表达的
PI3Kα/δ
异构体具有主要的抑制活性,于2017年9月被FDA加速批准单药用于治疗既往已接受过至少2种系统性疗法的复发性或难治性FL成人患者,然而去年
拜耳
撤回
Copanlisib
在欧盟用于治疗
边缘区淋巴瘤(MZL)
的上市申请。
Duveraisib(Copiktra)
最初由
Intellikine
(后被
武田
收购)研发,后
Infinity
获得其全球开发和商业化权利。2014年
Infinity
与
艾伯维
达成合作协议联合开发duveraisib,但2016年
艾伯维
终止与
Infinity
的合作,随后
Infinity
又将该药的全球权利独家授权给
Verastem Oncology
。2020年9月,
Verastem
又以高达3.11亿美元将
duvelisib
卖给
Secura Bio
。2018年9月,
石药集团
与
Verastem
公司签订协议,获得duveraisib在中国的独家权益。Duveraisib是FDA批准的首个
PI3Kδ
和
PI3Kγ
双效抑制剂,于2018年9月被FDA批准用于治疗已经接受过至少两次前期疗法的复发/难治性CLL、
SLL
和FL成年患者并于2022年03月被NMPA批准上市,中文名
度维利塞胶囊
,用于治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性FL患者。但是duveraisib也被FDA方框警告,接收duveraisib治疗后31%的患者发生了严重
感染
,其中4%是致命的。18%的患者还经历了严重/致命的
腹泻
或
结肠炎
,其中不到1%的患者死亡。此外,其中5%患有严重
肺炎
,不到1%的病例死亡。基于此,2021年
Secura Bio
撤销了duvelisib复发性或难治性FL的适应症。然而2022年6月30日,FDA再一次对
duvelisib
发出安全性警告,指
duvelisib
可能会增加慢性血癌(CLL/SLL)患者的死亡和严重副作用风险,FDA将会就此组织调查和会议。同年9月23日,FDA召开ODAC会议,审议
duvelisib
与
奥法木单抗
(
CD20
单抗,
ofatumumab
)治疗复发性/难治性CLL/SLL的5年对照试验DUO的数据。结果表明
duvelisib
完全没有OS优势,反而是明显出现了更高的毒性[3]。因此,ODAC以8:4票数反对
duvelisib
的这个适应症,也基本意味着建议该药撤市。
Umbralisib(Ukoniq)
是由
TG Therapeutics
研发的抑制PI3Kd的药物,于2021年2月被FDA批准上市,用于治疗
边缘区淋巴瘤(MZL)
和FL患者,但是去年出于安全考虑,FDA已撤回对
umbralisib
的批准。图5总结了前几年被FDA撤回适应症和被NDA拒绝申请的
PI3K
药物[3]。图5.被FDA撤回适应症和被NDA拒绝申请的
PI3K
药物
诺华
的
Alpelisib
一骑绝尘与上述
PI3K
抑制剂境况不同,
诺华
研发的
Alpelisib
顺风顺水,因为它选择性抑制PI3Ka而非PI3Kd亚型,成功于2019年5月被FDA批准与氟维司群联合用于具
有PIK3CA突变的HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌
PIK3CA
突变的HR+/
HER2
-的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗,避免了用于
血液瘤
引起的毒性,而后又于去年获批治疗
PIK3CA
相关过度生长疾病谱系(PROS)成人和2岁及以上儿童患者的新适应症。2022年3月,Felipe等人在Clinical Cancer Research(IF=12.531)发表了
Alpelisib
联合
奥拉帕利
治疗
晚期三阴性乳腺癌(TNBC)
的Ib期临床研究结果。入组了17例TNBC患者,既往化疗的中位数为3线。研究结果显示
Alpelisib
联合
奥拉帕利
治疗的客观缓解率(ORR)为18%(在RP2D接受治疗的患者为23%),59%有疾病控制,中位缓解持续时间为7.4个月。cfDNA肿瘤组分(TFx)的分析显示,与TFx>15%的患者相比,第一个周期完成后TFx<15%的患者具有更长的无进展生存期(6.0个月vs0.9个月,p=0.0001),初步显示该方案的疗效、安全性和可耐受性(图6)[4]。最常见的治疗相关3-4级不良事件是
高血糖
(18%)和
皮疹
(12%)。图6.
肿瘤
部分(TFx)的ctDNA分析对无进展生存期(PFS)的影响
Alpelisib
自2019年上市以来销售额持续攀升,2020年突破3.0亿美元,2021年销售额达到3.29亿美元,今年上半年销售额已经达到2.46亿美元,增速明显。
Alpelisib
打开了
PI3K
抑制剂的
实体肿瘤
应用之门,也确立了
PIK3CA
基因的分子分型在
乳腺癌
精准医疗方面的应用。此外,
Alpelisib
临床上还开展了很多试验,探索单药或联合用药的效果,适应症不局限于于
乳腺癌
、还在探索用于
卵巢癌
、
头颈部鳞状细胞癌
、
子宫内膜癌
、
实体瘤
、
胃癌
和
高胰岛素血症
等(图7)。图7.
Alpelisib
部分临床在研的试验小结
PI3K
基因扩增发生在很多
肿瘤
中,是一个有前景的
肿瘤
靶点,目前已获批上市5款药物,但是近几年由于安全性问题很多上市药物的适应症被撤回,不仅如此,还有一些药物的上市申请也被拒绝(如
parsaclisib
和
zandelisib
),一时间使得
PI3K
药物研发跌入谷底。在上市的五款药物中,
诺华
的
Alpelisib
另辟蹊径,成为首款获批的PI3Ka抑制剂,用于
乳腺癌
,并且于去年获批新的适应症,用于治疗
PIK3CA
相关过度生长疾病谱系(PROS)成人和2岁及以上儿童患者,得益于此,
Alpelisib
今年上半年得销量大幅度增加,达到2.46亿美元。
PI3K
抑制剂的竞争还是很激烈,不少药企仍然在开发不同类型的
PI3K
抑制剂,如pan-
PI3K
,亚型选择性
PI3K
抑制剂或者靶向
PI3K
突变位点的选择性,对于
PI3K
抑制剂来说,减少毒副作用,提高安全性是首要任务。参考资料:Le Yu, Jessica Wei, Pengda Liu, Attacking the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway for targeted therapeutic treatment in human cancer, Seminars in Cancer Biology 85 (2022) 69–94.Wenqing Jia, Shuyu Luo, Han Guo & Dexin Kong, Development of PI3Kα inhibitors for tumor Therapy, J Biomol Struct Dyn. 2022 Oct 11;1-18.https://www.fda.gov/media/161777/download.Felipe Batalini, Niya Xiong, Nabihah Tayob, Madeline Polak, Julia Eismann, Lewis C. Cantley, Geoffrey I. Shapiro, Viktor Adalsteinsson, Eric P. Winer, Panagiotis A. Konstantinopoulos,
Alan
D’Andrea, Elizabeth M. Swisher, Ursula A. Matulonis, Gerburg M. Wulf, Erica L. Mayer, Phase 1b Clinical Trial with
Alpelisib
plus
Olaparib
for Patients with Advanced Triple-Negative Breast Cancer, Clin Cancer Res. 2022 April 14; 28(8): 1493–1499.封面图来源:123rf每年500多亿美元,全打了水漂!
癌症
临床试验的这条崎岖小径……是:
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卖了92亿美元?还是:只有92亿美元
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能卖……仅靠一个1/2期的单臂试验,就加速获批了?
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机构
Novartis AG
Gilead Sciences, Inc.
Secura Bio, Inc.
[+12]
适应症
慢性淋巴细胞白血病
子宫内膜癌
头颈部鳞状细胞癌
[+24]
靶点
PI3K family
PI3Kα
SERPINB5
[+16]
药物
艾德拉尼
度维利塞
厄布利塞
[+12]
标准版
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