Dexamethasone

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是西半球最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，其包含一组具有不同生物学特征和临床预后的异质性淋巴瘤。R-CHP方案仍是治疗的基石。对于身体状况适合的患者，一线治疗选择包括pola-R-CHP方案和R-CHOP方案；而对于老年或体弱/不适合强化治疗的患者，则可采用R-mini-CHOP方案或姑息治疗。目前的一线治疗临床试验旨在通过R-CHOP联合新药、CAR-T细胞疗法及双特异性抗体，改善高危患者的治疗效果。针对老年或体弱人群的试验则致力于减少甚至省略化疗。 目前正在探索中的风险适应性治疗策略，包括根据细胞起源（COO）进行靶向治疗，以及利用中期PET成像或循环肿瘤DNA（ctDNA）来指导治疗方案的升级或降级。二线治愈性治疗策略主要包括CAR-T细胞疗法或自体干细胞移植，具体选择取决于疾病在一线治疗后进展的时间。 在复发/难治性疾病的治疗领域，治疗手段迅速增加，包括双特异性抗体与化疗的联合应用、双特异性抗体与抗体药物偶联物的联合应用，以及维布妥昔单抗联合来那度胺和利妥昔单抗等方案。多项新型临床试验正进一步推动该领域摆脱对化疗的依赖，涵盖靶向治疗与抗体的联合、新型双特异性抗体及其组合、免疫调节剂以及细胞疗法等多个方向。本文综述了近期相关研究数据，并探讨了为改善DLBCL管理所做的持续努力。 1 引言 非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常见的血液系统恶性肿瘤。在非霍奇金淋巴瘤中，大B细胞淋巴瘤包含一组异质性群体，共有18种不同类型。弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型（DLBCL NOS）是诊断最频繁的NHL亚型，也是大B细胞淋巴瘤最常见的类型，约占西半球成人淋巴瘤的30%–40%。据估计，2023年美国每10万人中有5.2例，每年新增病例超过20000例。在美国，2018年至2022年间，确诊时的平均年龄为67岁，老年人发病率更高。男性略多于女性，且西班牙裔和白人的发病率高于其他人群，包括亚裔和黑人。DLBCL的病因通常未知，但风险因素包括病毒、环境和职业暴露、涉及免疫功能通路基因的遗传特征（全基因组关联研究）、免疫抑制以及慢性炎症状态。 大多数患者表现为淋巴结迅速肿大，尽管任何部位都可能受累。事实上，30%–40%的患者可能仅表现为结外病变。“B症状”，包括发热、盗汗、体重减轻，或由淋巴瘤侵犯部位引起的其他症状，可能存在也可能不存在。诊断通常通过对异常淋巴结或结外病变进行活检来确定，结果显示正常组织结构被中等到大的淋巴样细胞部分或完全破坏，这些细胞呈弥漫性或模糊结节状生长，并表达CD45和泛B细胞标志物（CD19、CD20、CD22、CD79a和/或PAX5），具有成熟B细胞表型。 DLBCL的临床病程往往具有侵袭性，若不进行治疗，生存期通常以周至月计算。尽管一线化学免疫治疗可能治愈大多数患者，但复发DLBCL患者的预后较差，即使治疗手段不断更新，原发难治性DLBCL患者的预后也显著更差。2015年至2021年在美国，五年生存率约为65%，而在65岁及以上的老年患者中，五年生存率更低，仅为56%。 在本临床综述中，我们总结了近期数据，并讨论了初治及复发/难治性DLBCL管理方面的新里程碑与进展。 2 分类 DLBCL NOS的诊断是一种排除性诊断：那些不符合其他特定类型大B细胞淋巴瘤标准的大B细胞淋巴瘤（LBCL）被归类为DLBCL NOS。虽然详细比较WHO第4版与2024年第5版WHO分类中大B细胞淋巴瘤分类的变化不在本综述的范围内，但值得注意的是几个变化。伴MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）现在仅限于DLBCL或伴MYC与BCL2重排的HGBCL，而伴MYC和BCL6重排的LBCL通常被归类为DLBCL NOS，偶尔归为HGBCL NOS。伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤现在被认为不同于Burkitt淋巴瘤（BL），并被命名为伴11q异常的HGBCL。此外，免疫豁免部位的结外淋巴瘤现在被视为一个独立的实体；这包括原发性中枢神经系统、玻璃体视网膜及睾丸LBCL。最后，还应注意的是，几乎同时发布了两种不同的分类系统。第5版WHO分类于《Leukemia》杂志发表，而国际共识分类于《Blood》杂志发布，两者均在2022年。对于LBCL，幸运的是两者差异相对较小。本综述主要关注DLBCL NOS，并简要涉及伴MYC和BCL2重排的弥漫性大B细胞淋巴瘤/高级别B细胞淋巴瘤。 多学科努力已通过细胞起源（COO）或分子特征识别出独特的DLBCL亚型。这些分类系统目前被常规用于识别对初始标准R-CHOP治疗具有高风险和较差预后的患者群体。目前，DLBCL亚型分类仍基于细胞起源和遗传异常。这些数据强调了在诊断时，以及复发时优先进行免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）研究的必要性。 2.1 DLBCL NOS亚型，细胞起源 一项具有里程碑意义的研究评估了96个正常和DLBCL淋巴细胞的基因表达谱（GEP），并鉴定出三个具有独特体细胞突变模式的独特遗传亚群。生发中心B细胞样（GCB）DLBCL具有正常生发中心B细胞的基因表达谱特征，表现出克隆内异质性、持续的体细胞超突变以及CD10和BCL6的表达。活化B细胞样（ABC）亚型具有生发中心后或活化B细胞的基因表达谱，其特征是核因子κB（NFKB）复合物的高表达和组成性活性，以及IRF4和BCL2的表达。第三种亚型为未分类亚型，约占病例的10%–15%。 基因表达谱分析仍是确定细胞起源（COO）的金标准，但在目前的常规临床护理中尚不可行。在新鲜冷冻样本上常规进行GEP的能力有限，因此免疫组化（IHC）算法已成为临床实践中确定COO的最常用方法。Hans算法利用CD10、BCL6和MUM1/IRF4，仍然是应用最广泛的GEP免疫组化替代方法。这三个IHC染色中的每一个如果肿瘤细胞表达至少30%，则被视为阳性。不幸的是，Hans算法与GEP的一致性仅为72%–86%。 最近，Lymph2Cx等新型平台允许在固定石蜡包埋组织上进行数字GEP。尽管其使用主要局限于研究领域，但几项研究表明，与IHC相比，其与GEP的一致性更好。 目前，通过基因表达谱分析确定的COO经常显示出ABC-DLBCL NOS的预后较差。在一项针对157例接受一线利妥昔单抗化学免疫治疗方案的原发性DLBCL病例的回顾性研究中，通过GEP确定为ABC亚型的患者，其5年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均劣于GCB亚型患者（分别为31% vs 76%和45% vs 80%）。另一项针对344例接受R-CHOP治疗的原发性DLBCL患者的研究，评估了通过FFPE样本的Lymph2Cx检测确定的COO的影响，结果类似：ABC亚型组的5年PFS和OS分别为48%和56%，而GCB亚型组分别为73%和78%。更准确地定义COO的努力至关重要，特别是考虑到其对治疗反应的影响以及非生发中心COO DLBCL发生继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）的风险增加。 2.2 分子特征 MYC是一种位于染色体8q24的原癌基因。10%至15%的初诊弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者存在MYC重排，导致细胞存活与增殖调控失常。其中约半数病例同时伴有抗凋亡原癌基因BCL2和/或其转录抑制因子BCL6的重排。这些遗传重排通过荧光原位杂交（FISH）技术进行检测。其存在定义了一类DLBCL亚型，即“双打击”或“三打击”淋巴瘤，在2014年WHO分类中被归为伴MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL-DH/TH）。这类患者约占初发DLBCL诊断的8%–10%，疾病更具侵袭性，接受R-CHOP一线治疗后的预后更差，尤其在晚期患者中更为显著。然而，即使在此群体内部，仍存在进一步的异质性。 Ennishi等对157例接受一线R-CHOP治疗的生发中心B细胞样（GCB）DLBCL患者的RNA测序数据进行了全面分析，建立了“双打击基因表达特征”（DHITsig），可识别出高危GCB病例中的一个亚群（占27%）。该DHITsig阳性组的5年无进展时间率为57%，而其余队列为81%。值得注意的是，在高危DHITsig组中，仅50%为伴BCL2重排的HGBCL-DH/TH。后续一项全基因组测序研究发现，部分DHITsig阳性但常规检测未检出MYC或BCL2重排的患者存在隐匿性重排，可能解释了这些患者中MYC的异常激活。 值得注意的是，双打击/三打击（DH/TH）亚型在GCB型中富集。此外，MYC重排的预后影响与其易位伙伴密切相关：当MYC与免疫球蛋白（IG）基因发生易位时，其不良预后效应最为显著。相比之下，伴MYC/BCL6重排的双打击淋巴瘤在分子亚型上具有高度异质性，其突变谱与伴MYC/BCL2重排者显著不同，通常缺乏明显的基因表达特征，尽管部分病例与NOTCH2突变相关。MYC-BCL6双打击淋巴瘤的预后也可能优于MYC-BCL2双打击淋巴瘤。因此，WHO第5版分类已将仅伴MYC和BCL6重排（无BCL2重排）的病例排除在“双打击”实体之外。 2.3 蛋白表达与细胞起源 CD5阳性DLBCL约占DLBCL-NOS的5%–10%，与较差预后相关，且在亚洲患者中更为常见。 DLBCL患者还可表现为“双表达淋巴瘤”（DEL），其特征是通过免疫组化（IHC）检测到c-MYC和BCL2蛋白过表达（分别≥40%和>50%）。DEL约占初发病例的三分之一，亦与不良预后相关。在复发/难治性DLBCL中，DEL检出率可高达50%，并与挽救性化疗及自体干细胞移植后的较差结局相关。有研究提示，DEL的不良预后可能源于潜在的分子改变，如TP53突变和BCL6易位。活化B细胞样（ABC）DLBCL在CD5阳性DLBCL和DEL中均呈富集。 2.4 遗传亚型 全外显子组测序的应用进一步识别出由高频复发突变定义的新遗传亚型。 Schmitz等分析了574例治疗前DLBCL活检样本，鉴定出四种具有不同高频复发突变模式的遗传亚型：MCD、BN2、N1和EZB。MCD亚型以MYD88(L265P)和CD79突变为特征；BN2亚型以BCL6融合和NOTCH2突变为特征；N1亚型常见NOTCH1突变；EZB亚型则以EZH2突变和BCL2易位为特征。其中，MCD和N1亚型对应于ABC型，BN2和EZB亚型对应于GCB型。这些亚型对一线治疗的预后不同：BN2和EZB亚型预后良好，其余亚型预后较差。 与此同时，Chapuy及其同事将304例未经治疗的原发DLBCL分为五个簇群：包括两种低危ABC-DLBCL（C1与MYD88突变相关）、一种高危ABC-DLBCL（C5，类似MCD亚型，含MYD88-L265P和CD79突变）、一个与ABC/GCB无关的簇群（C2，以17p染色体突变和缺失为特征），以及预后不良（C3）和良好（C4）的GCB-DLBCL亚群。 在临床研究之外，已开发出一种概率性分类工具——LymphGen遗传亚型分类器，可通过算法根据肿瘤属于特定遗传亚型的概率对个体患者进行分类。该工具在线可用（https://llmpp.ccr.cancer.gov/lymphgen/userguide.php）。另一工具DLBclass也是一种概率性分子分类器，可在独立测试集中以89%的准确率将DLBCL分配至相应的C1–C5遗传亚型。 3 风险分层与预后评估 3.1 临床特征 过去三十年间，国际预后指数（IPI）被广泛用于预测接受含阿霉素方案治疗的侵袭性NHL患者的预后，其依据包括年龄>60岁、Ann Arbor分期、ECOG体能状态评分>1、结外受累部位数>1。该评分在利妥昔单抗时代得到验证（R-IPI）：IPI评分为0–1、2、3、4–5的患者3年总生存率（OS）分别为91%、81%、65%和59%。随后，NCCN-IPI结合年龄、乳酸脱氢酶（LDH）、受累部位数、Ann Arbor分期和ECOG评分，将患者分为四个风险组，对高低危人群的区分能力更优。一项纳入7项多中心随机R-CHOP试验的比较研究显示，NCCN-IPI在预测OS方面表现最佳。然而，这三种评分均未能识别出OS<49%的极高危患者群体，因此均无法有效界定最高风险DLBCL患者。尽管如此，原始IPI仍最常被用作临床试验中“高危”患者的入组标准。在接受R-CHOP治疗的患者中，基于IPI的5年OS估计值范围为54%–88%。 在IPI评分为1–2的患者中，还存在另一个高危亚群：即年龄≤60岁且伴有大肿块病变和/或LDH显著升高（>1.3倍正常上限）。该发现在美国年轻患者队列中得到验证，但在老年患者中未被重复。 近年来，基于细胞起源（COO）和分子特征的分类体系进一步识别出预后不良的患者亚群。此外，多项研究证实了PET成像和循环肿瘤DNA（ctDNA）在淋巴瘤预后评估中的价值。 3.2 遗传特征 第2节已详细回顾了与高风险疾病相关的遗传特征，特别是伴MYC和BCL2重排的双打击淋巴瘤，以及双表达淋巴瘤的影响。近期临床试验通常将高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）定义为IPI评分3–5或双打击淋巴瘤。 3.3 PET/CT PET/CT是目前DLBCL分期和疗效评估的首选影像学方法。临床实践中常用Deauville评分（一种视觉评估方法，将病灶FDG摄取与肝脏、脾脏及纵隔血池进行比较），但其应用存在局限，尤其在中期疗效评估中，甚至在治疗结束时的评估中亦受限。尽管PET/CT阴性预测值极佳，但其阳性预测值较低，主要因感染、炎症、创伤及生理活动等可导致假阳性。 除Deauville评分外，其他定量指标可能提供更高准确性。例如，在III期REMAR C试验（评估≥60岁DLBCL患者接受R-CHOP后来那度胺维持治疗 vs 安慰剂）的360例患者回顾性分析中，研究者采用总代谢肿瘤体积（TMTV，即所有淋巴结及结外病灶代谢体积之和）进行评估。基线PET中TMTV>220的患者，其无事件生存期（EFS）（HR 2.3, p=0.0002）和总生存期（OS）（HR 3.3, p=0.0001）显著劣于TMTV较低者。该预后价值在不同治疗组中保持一致，并在校正LDH、β2微球蛋白、体能状态及临床风险评分（IPI和NCCN-IPI）后依然显著。 另一种定量方法——ΔSUVmax，通过比较基线与中期扫描中最FDG亲和病灶的SUV值变化，可能提高疗效评估的可重复性。Schoder等近期报告了III期CALGB 50303试验中504例患者的前瞻性PET/CT序列评估结果，比较了Deauville五分法与FDG摄取百分比变化（ΔSUV）的预测效能。中位随访5年后，化疗2周期后中期PET的ΔSUV≥66%可预测更优OS（HR 0.21, p=0.02），但不能预测PFS；而Deauville视觉评估对两者均无预测价值。 在一项纳入1073例新诊断CD20阳性淋巴瘤（含609例DLBCL）患者的II期研究中，ΔSUVmax同样被评估。患者接受2周期R-CHOP后行中期PET/CT（iPET），ΔSUVmax>66%定义为阴性。阴性患者随机接受4周期R-CHOP或R-CHOP加2周期利妥昔单抗；阳性患者则随机接受强化Burkitt方案或6周期R-CHOP。结果显示，87.5%患者iPET阴性，12.5%阳性。事后分析表明，ΔSUV法（而非Deauville评分）能准确预测所有淋巴瘤类型中iPET阴性患者的2年PFS（79.4% vs 36.7%, p<0.0001）和2年OS（88.2% vs 59%, p<0.0001）。然而，基于iPET阳性的细胞毒治疗强化并未改善结局，与既往多项试验一致，凸显了中期PET/CT在指导DLBCL治疗中的局限性。 3.4 循环肿瘤DNA（ctDNA） 循环游离DNA（cfDNA）由正常或肿瘤细胞死亡后持续释放入外周血。DLBCL中的可测量残留病（MRD）策略采用下一代测序（NGS）技术，识别克隆性肿瘤免疫球蛋白重链序列（如clonoSEQ）或追踪疾病特异性基因面板中的肿瘤特异性突变（如CAPP-Seq）。PhasED-Seq是一种更敏感的检测方法，因其识别同一DNA链上多个共现突变，而非单个突变，从而降低背景错误率，提高检测灵敏度。值得注意的是，与慢性淋巴细胞白血病（CLL）不同，流式细胞术目前不用于LBCL的MRD检测，因LBCL细胞体外存活率低。 监测cfDNA的优势在于其无创性，可动态追踪克隆演化并检出治疗过程中新出现的突变，从而为靶向治疗提供依据。一项里程碑研究回顾性分析了126例初治DLBCL患者（来自三项R-EPOCH vs EPOCH一线治疗试验）的治疗前肿瘤标本及系列血清样本中的ctDNA。通过NGS检测克隆性VDJ重排，治疗结束后通过系列CT与同步血清样本进行监测。中位随访11年，监测期间ctDNA阳性对复发的阳性预测值为88.2%，阴性预测值为97.8%。患者在临床进展前平均3.5个月即可检出ctDNA。此后多项研究在高危患者、异基因造血干细胞移植后及接受CAR-T、双特异性抗体或pola-BR治疗的复发/难治患者中均验证了ctDNA早期检出复发的能力。 目前已有前瞻性真实世界数据验证了治疗结束（EOT）时ctDNA MRD状态（采用PhasED-Seq）在R-CHOP或R-EPOCH一线治疗DLBCL中的价值：MRD阳性患者的3年PFS为17%，而MRD阴性者为85%。MRD阳性对2年PFS的阳性预测值（68%）高于PET阳性（56%），阴性预测值与PET/CT相当。此外，无论患者是否达到完全代谢缓解，MRD阳性均与更高复发风险相关。这些数据支持MRD评估在识别高危LBCL中的作用，并与近期前瞻性一线临床试验结果一致——动态监测肿瘤特异性相位变异可提供优于PET成像的预后信息。 目前，clonoSEQ检测已作为经CLIA认证的实验室自建项目用于DLBCL患者的临床实践，并获Medicare覆盖，尽管尚未获得FDA批准（而在CLL中已获批）。由于数据显示ctDNA比标准影像学更敏感，其在DLBCL疗效评估中的应用日益广泛。实践中，若治疗结束时PET/CT呈阳性且无法进行活检，可考虑使用灵敏度达百万分之一以下的ctDNA检测辅助判断。 然而，将ctDNA用于前瞻性治疗决策仍具挑战。未来试验可能纳入两类人群：一是高复发风险、可能从巩固治疗（即治疗升级）中获益者；二是早期疗效极佳、可能适合治疗降级者。关于ctDNA检测方法选择、检测频率、评估方式（单时间点、变化速率、与治疗时序关系等）仍需进一步研究。 3.5 机器学习 利用机器学习预测治疗反应是一个新兴领域。已有新数据显示，通过深度学习图像分析对治疗前基线影像进行处理，可预测CAR-T治疗反应。该方法已在JULIET试验（tisagenlecleucel治疗复发/难治LBCL的II期研究）的基线PET/CT图像中得到验证。人工智能在影像领域的潜在应用包括：高级图像重建、更便捷地量化总病灶糖酵解或总代谢肿瘤体积等指标，以及基于影像预测临床结局。其临床实施需解决若干限制因素，包括与临床工作流程的整合、AI所致误差的应对，以及大规模验证与标准化的必要性。 4  一线治疗 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种侵袭性但对大多数患者可治愈的疾病。接受一线治疗后无病生存达2年的患者，其生存率与普通人群相似（见表1）。 DLBCL的标准一线治疗为化学免疫治疗，根据疾病分期和临床风险因素决定是否联合放疗。新诊断DLBCL患者通常分为局限期（Ann Arbor I期或II期，无大肿块或B症状）或晚期。以利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松为基础的R-CHP方案仍是大多数新诊断DLBCL患者的治疗标准。 4.1 局限期 早期或局限期DLBCL约占所有DLBCL病例的一半。在利妥昔单抗时代之前，SWOG S8736试验确立了对这类患者采用缩短疗程化疗（CHOP×3）联合巩固性放疗优于完整8周期CHOP（CHOP×8）的综合治疗模式作为标准治疗。然而长期随访显示两组均存在持续复发风险。中位随访时间超过17年时，CHOP×8组与CHOP×3联合放疗组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相近（分别为12年 vs 11.1年，p=0.73；13.0年 vs 13.7年，p=0.38）。 在SWOG S0014试验中，将利妥昔单抗加入CHOP×3联合放疗方案（R-CHOP×3-RT）显著改善了疗效，2年PFS达92%，4年OS为92%。尽管长期随访数据尚未发表，但在中位随访12年时，PFS和OS均未达到中位值。 多项临床试验支持采用PET指导的缩短化疗疗程且无需放疗的策略。在LYSA/GOELAMS试验中，334例I/II期、非大肿块DLBCL患者在接受4周期R-CHOP治疗后若PET评估达到完全代谢缓解（CMR），则被随机分配接受40Gy巩固放疗或观察。放疗组与观察组的5年生存率相当（PFS：92% vs 89%；OS：92% vs 96%）。 FLYER研究进一步强调，对于特定低危患者群体，仅接受缩短疗程的R-CHOP而不联合放疗可能已足够。该研究是一项III期、多中心、非劣效性试验，纳入592例年龄≤60岁、I–II期、非大肿块、LDH正常、ECOG体能状态评分为0–1的年轻患者。研究者比较了6周期R-CHOP与4周期R-CHOP后追加2剂利妥昔单抗（不联合放疗）的疗效。中位随访5.5年后，6周期组与4周期+利妥昔单抗组的3年PFS分别为93%和96%，从而确立了4周期R-CHOP作为此类低危患者的标准治疗方案。 表1 晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤的现有治疗方案及支持数据 在完成3周期R-CHOP治疗后（iPET3），158例非大肿块I/II期DLBCL患者被纳入研究：若iPET3为阴性，则仅接受1个额外周期R-CHOP；若为阳性，则接受受累野放疗联合替伊莫单抗（ibritumomab tiuxetan）放射免疫治疗。其中89%的患者达到iPET3阴性，仅接受4周期R-CHOP缩短疗程治疗，其5年无进展生存率（PFS）为87%，5年总生存率（OS）为89%。与FLYER研究不同，S1001研究纳入了老年患者（54%受试者年龄>60岁）以及具有不良临床特征的患者（14%存在LDH升高，73%具有smIPI评分≥1）。 尽管缺乏前瞻性数据，但MYC重排患者可能是上述良好疗效的例外。一项回顾性研究显示，在局限期伴MYC重排的DLBCL患者中，无论接受R-CHOP或强化免疫化疗方案（是否联合巩固放疗由医生酌情决定），其2年PFS和OS分别为78%和86%，且生存结局与治疗强度无明确关联。另一项来自荷兰的回顾性注册研究纳入1434例已知MYC重排状态的局限期患者，均接受R-CHOP（类）方案治疗。其中51%（n=733）为I期，49%（n=701）为II期。在I期患者中，伴MYC重排者（n=83，11%）与不伴者（n=650，89%）的2年PFS（89% vs 93%，p=0.63）和OS（均为95%，p=0.22）相似；而在II期患者中，伴MYC重排者（n=90，13%）的生存结局显著劣于不伴者（n=611，87%）（PFS：70% vs 89%，p=0.001；OS：79% vs 94%，p<0.0001）。此外，单纯MYC重排以及同时伴有BCL2和/或BCL6重排均与更高的死亡和复发风险相关。作者结论认为，MYC重排在I期疾病中无预后意义，但在II期疾病中与生存负相关。 尽管如此，现有数据仍支持对大多数局限期DLBCL患者采用缩短疗程的化学免疫治疗方案。 4.2 晚期疾病 晚期DLBCL约占所有DLBCL患者的一半。在R-CHOP方案疗效长达二十年未获突破之后，维泊妥珠单抗（polatuzumab，pola）联合R-CHP方案已与R-CHOP并列成为一线治愈性治疗的标准选择。目前对于体弱患者的最优管理策略尚无明确共识（见图1、表1）。 4.2.1 适合强化治疗患者的一线标准治疗 大多数适合强化治疗的患者接受一线治疗方案为维泊妥珠单抗-R-CHP（pola-R-CHP）或R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）。 III期POLARIX研究（见表1）将既往未经治疗的DLBCL非特指型（NOS）或高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）患者（IPI评分2–5，ECOG评分0–2）随机分配至R-CHOP组或pola-R-CHP组。泊洛妥珠单抗是一种抗体药物偶联物（ADC），由靶向CD79b的抗体与细胞毒性药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE）连接而成。在pola-R-CHP方案中以泊洛妥珠单抗替代长春新碱，主要是为了避免两者潜在的外周感觉神经毒性叠加。2023年4月，美国FDA批准pola-R-CHP用于治疗IPI评分≥2的初治DLBCL NOS或HGBL患者，该批准基于其2年PFS优于R-CHOP的结果，这一优势在5年随访更新中得到进一步确认：pola-R-CHP组的5年PFS率为65%，显著高于R-CHOP组的59%。然而，截至5年随访，两组总生存率仍无统计学显著差异。 探索性亚组分析显示，pola-R-CHP的持续获益人群与2年随访时一致，包括：IPI评分3–5、多发结外受累、基因表达谱（GEP）定义的活化B细胞样（ABC）亚型，以及免疫表型定义的双表达淋巴瘤（DEL）。然而，在常规临床实践中，GEP检测难以普及，而作为替代的免疫组化（IHC）方法在20%–30%的DLBCL病例中存在分类错误。真实世界研究也支持IHC在确定细胞起源（COO）方面的不可靠性：在一线使用pola-R-CHP的研究中，通过IHC区分的生发中心（GC）与非生发中心（non-GC）DLBCL患者的总生存率和完全缓解率（CRR）相似。尽管pola-R-CHP组因淋巴瘤进展导致的死亡人数在数值上更少，但差异未达统计学显著性。 除ABC亚型外，其他生物标志物定义的DLBCL亚型（如具有暗区特征的生发中心B细胞亚型和高级别B细胞淋巴瘤）是否同样从pola-R-CHP中获益尚不明确。但POLARIX研究结果已确立pola-R-CHP作为晚期DLBCL一线治疗的标准方案。 4.2.1.1 | 双打击/三打击淋巴瘤 双打击淋巴瘤（DHL）和三打击淋巴瘤（THL）的最佳治疗方案尚未明确。一项纳入129例DHL患者的回顾性研究显示，接受R-CHOP（25%）或R-HyperCVAD/MA（利妥昔单抗联合超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松，交替使用阿糖胞苷与甲氨蝶呤）（32%）治疗者的无事件生存率显著低于接受DA-EPOCH-R（剂量调整依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星联合利妥昔单抗）者（67%）。 尽管DHL和THL缺乏随机前瞻性试验，DA-EPOCH-R常被作为适合强化治疗的晚期患者首选方案，对于局限性疾病可考虑联合受累部位放疗（ISRT）。其他可能带来更高毒性的治疗选择包括R-HyperCVAD和CODOX-M/IVAC-R（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、甲氨蝶呤交替异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷联合利妥昔单抗）。 一项针对60岁及以下DHL或THL患者的回顾性研究比较了CODOX-M/IVAC-R与DA-EPOCH-R，结果显示CODOX-M/IVAC-R组的完全缓解率更高（80% vs 58%）。尽管CODOX-M/IVAC-R组在1年、2年和5年的无事件生存率更优，但两组总生存率无显著差异。 维泊妥珠单抗在DHL和THL中的疗效尚不确定。尽管POLARIX研究纳入了此类患者，但R-CHOP组中仅19例（5.7%）、pola-R-CHP组中仅26例（7.9%）为DHL/THL，样本量过小，难以充分评估pola-R-CHP在这些高危人群中的作用。 图1  DLBCL的治疗策略 4.2.1.2 | 双表达淋巴瘤 双表达淋巴瘤（DEL）患者通常为活化B细胞样（ABC）亚型DLBCL，多见于60岁以上人群，常表现为晚期疾病及中高危国际预后指数（IPI）。因此，许多DEL患者接受R-Pola-CHP治疗，该方案在DEL人群中的客观缓解率（ORR）为83.3%，完全缓解率（CRR）为72.2%。主要不良事件为血液学毒性，其中45.3%的患者在完成3个周期治疗后出现中性粒细胞减少。 关于R-CHOP与DA-EPOCH-R在DEL中的疗效，回顾性研究结果存在矛盾。然而，在最大规模的一项纳入155例DEL患者的研究中，两组的3年无进展生存率（57.2% vs 33.2%，p=0.063）和总生存率（71.6% vs 72.2%，p=0.43）均无显著差异。对于低危DEL患者（IPI<2），可考虑采用R-CHOP方案。 4.2.2 | 适合强化治疗患者的新一线策略（不依赖细胞起源分型） 目前多项临床试验延续了在标准化学免疫治疗骨架基础上联合新药的传统，以改善高危弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的预后（见表2）。高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）预后较差，完全缓解率仅为40%–60%。目前，双特异性抗体联合化疗、免疫调节剂以及CAR-T细胞疗法在初治DLBCL中的应用正在积极探索中。 多项试验正在评估双特异性抗体与R-CHP骨架联合的疗效。COALITION研究纳入了年龄较轻（≤65岁）、具有至少一项高危特征（IPI≥3、NCCN-IPI≥4，或存在MYC与BCL2和/或BCL6重排）的LBCL患者。该人群接受R-CHOP治疗的预期5年PFS为46%–58%。研究中，80例患者首先接受1周期R-CHOP治疗，以便及时纳入急需治疗者；随后按1:1随机分配至5周期glofitamab-泊洛妥珠单抗-R-CHP（glofit-pola-R-CHP）组或glofitamab-R-CHOP（glofit-R-CHOP）组，之后再接受2周期glofitamab巩固治疗。 研究中细胞因子释放综合征（CRS）发生率较低（21%），且均为1–2级。完全缓解率达98%，2年PFS为86%，2年OS为92%。值得注意的是，诱导治疗结束时仅达部分缓解（PR）的患者最终均实现了完全代谢缓解，且在glofitamab巩固期间仍持续出现循环肿瘤DNA（ctDNA）清除。 鉴于该方案展现出良好的安全性和有效性，正在进行的SKYGLO试验（NCT: 06047080）将有助于明确glofitamab对一线化学免疫治疗的贡献。该试验将在所有年龄段、IPI评分为2–5的患者中，比较glofitamab-维泊妥珠单抗-R-CHP与维泊妥珠单抗-R-CHP的疗效。 表2 选择性弥漫性大B细胞淋巴瘤临床试验 4.2.1.2 双表达淋巴瘤 双表达淋巴瘤（DEL）患者多为活化B细胞样（ABC）亚型DLBCL，通常年龄超过60岁，表现为晚期疾病及中高危国际预后指数（IPI）。因此，许多DEL患者接受R-Pola-CHP治疗，该方案在DEL人群中的客观缓解率（ORR）为83.3%，完全缓解率（CRR）为72.2%。主要不良事件为血液学毒性，其中45.3%的患者在完成3个周期治疗后出现中性粒细胞减少。 关于R-CHOP与DA-EPOCH-R在DEL中的疗效，回顾性研究结果存在矛盾。然而，在最大规模的一项纳入155例DEL患者的研究中，两组的3年无进展生存率（57.2% vs 33.2%，p=0.063）和总生存率（71.6% vs 72.2%，p=0.43）均无显著差异。对于低危DEL患者（IPI<2），可考虑采用R-CHOP方案。 4.2.2 适合强化治疗患者的新一线策略（不依赖细胞起源分型） 目前多项临床试验延续了在标准化学免疫治疗骨架基础上联合新药的传统，以改善高危弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的预后（见表2）。高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）预后较差，完全缓解率仅为40%–60%。目前，双特异性抗体联合化疗、免疫调节剂以及CAR-T细胞疗法在初治DLBCL中的应用正在积极探索中。 多项试验正在评估双特异性抗体与R-CHP骨架联合的疗效。COALITION研究纳入了年龄较轻（≤65岁）、具有至少一项高危特征（IPI≥3、NCCN-IPI≥4，或存在MYC与BCL2和/或BCL6重排）的LBCL患者。该人群接受R-CHOP治疗的预期5年PFS为46%–58%。研究中，80例患者首先接受1周期R-CHOP治疗，以便及时纳入急需治疗者；随后按1:1随机分配至5周期glofitamab-维泊妥珠单抗-R-CHP（glofit-pola-R-CHP）组或glofitamab-R-CHOP（glofit-R-CHOP）组，之后再接受2周期glofitamab巩固治疗。 研究中细胞因子释放综合征（CRS）发生率较低（21%），且均为1–2级。完全缓解率达98%，2年PFS为86%，2年OS为92%。值得注意的是，诱导治疗结束时仅达部分缓解（PR）的患者最终均实现了完全代谢缓解，且在glofitamab巩固期间仍持续出现循环肿瘤DNA（ctDNA）清除。 鉴于该方案展现出良好的安全性和有效性，正在进行的SKYGLO试验（NCT: 06047080）将有助于明确glofitamab对一线化学免疫治疗的贡献。该试验将在所有年龄段、IPI评分为2–5的患者中，比较glofitamab-维泊妥珠单抗-R-CHP与维泊妥珠单抗-R-CHP的疗效。 然而，另一项纳入62例患者的试验比较了mosunetuzumab联合pola-R-CHP与单独pola-R-CHP在初治DLBCL中的疗效，未显示mosunetuzumab带来明确获益：完全缓解率相当（73% vs 77%），2年PFS也未显示临床获益（mosunetuzumab-pola-R-CHP组为82% [95% CI: 66%–98%]，pola-R-CHP组为71% [95% CI: 56%–86%]）。 epcoritamab联合R-CHOP用于高危初治DLBCL的II期试验也报告了3年随访结果。该研究纳入的高危患者定义为IPI 3–5、双/三打击淋巴瘤（DHL/THL）或肿块>10 cm。epcoritamab在前4个周期每周给药，第5–6周期每3周一次，与标准R-CHOP联合使用，之后继续epcoritamab单药每4周一次，共治疗1年。从诊断到首次给药的中位时间为4周，96%的患者完成了6周期R-CHOP。在46例可评估患者中，完全缓解率为85%，客观缓解率达98%。中位随访33个月时，80%的患者无进展，87%仍存活；缓解持续时间（DOR）估计为67%，完全缓解持续时间（DOCR）为75%。2例患者死于感染；其他常见不良事件包括CRS（60%；其中1级45%、2级11%、3级4%）、中性粒细胞减少（70%）、贫血（68%）、疲劳（49%）、恶心（47%）、发热（43%）和注射部位反应（40%）。疗效在不同IPI评分（3 vs 4–5）、细胞起源（COO）及是否大肿块之间均相似。91%的患者达到不可检测的微小残留病（uMRD，通过AVENIO ctDNA检测）。值得注意的是，仅68%的患者完成了计划治疗；11%因不良事件停药，6%主动退出。这些数据构成了EPCORE DLBCL-2 III期试验的基础，该试验正在比较epcoritamab+R-CHOP与R-CHOP在初治DLBCL中的疗效（NCT103378976）。 此外，OLYMPIA-3试验是一项III期随机研究，比较odronextamab联合CHOP与R-CHOP在初治DLBCL中的疗效，其剂量递增队列结果已公布。入组患者需为IPI≥2或DHL/THL的大B细胞淋巴瘤，共22例。68%的患者完成了计划治疗，这一比例与epcoritamab-R-CHOP经验惊人地一致。在剂量水平2队列（n=13）中，客观缓解率和完全缓解率均为100%。但6个月时生存随访尚不成熟。值得注意的是，这是唯一一项在一线双特异性抗体联合化疗研究中未包含抗CD20单克隆抗体的试验，提示当化疗与双特异性抗体联用时，或可省略传统抗CD20单抗。更长随访和剂量优化结果将至关重要。 将免疫调节剂纳入初治DLBCL治疗是另一种改善预后的策略，尽管现有数据并不一致。ECOG-ACRIN E1412 II期随机试验证实，在R-CHOP基础上加用来那度胺可改善PFS和OS，但III期ROBUST试验未能重复这一结果。两项试验均使用NanoString Lymph2Cx确定细胞起源，但关键差异包括：ROBUST纳入的高危患者较少、来那度胺剂量不同（ECOG为25 mg d1–10，ROBUST为15 mg d1–14），以及ROBUST从诊断到治疗的时间更长。 First-MIND Ib期研究评估了tafasitamab单药及其联合来那度胺在不区分细胞起源情况下的疗效，两种方案均安全，且tafa/len联合组疗效更优。目前正在进行的FrontMIND试验（NCT04824092）是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照研究，在未经治疗的中高危DLBCL患者中比较R-CHOP联合tafa/len与R-CHOP单药，主要终点为PFS。 Golcadomide是一种口服小分子cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），是另一种有前景的新型免疫调节药物。它结合cereblon（CRL4^CRBN E3泛素连接酶复合物中的底物识别适配器），诱导其闭合活性构象，从而招募、泛素化并降解对B细胞恶性肿瘤生存至关重要的转录因子Ikaros和Aiolos，直接杀伤肿瘤并发挥免疫调节作用。值得注意的是，golcadomide的疗效不依赖于细胞起源。 CC-220-DLBCL-001（NCT04884035）是一项Ib期多中心试验，评估golcadomide联合R-CHOP（Golca+R-CHOP）在未经治疗的侵袭性B细胞淋巴瘤中的安全性。2年疗效数据显示，在推荐的II期剂量（0.4 mg d1–7）下，33例患者中完全代谢缓解率（CMR）达88%（29/33），所有患者在24个月疗效评估截止时均无进展。高危患者定义为IPI 1–2伴高危特征（≥1个≥7 cm肿块和/或LDH >1.3倍正常上限）或IPI 3–5。高危DLBCL患者的CMR为89%，生发中心（GC）与非生发中心（non-GC）亚型的CRR相近（分别为94% [16/17] 和82% [9/11]）。值得注意的是，3–4级不良事件主要为血液学毒性：87%出现中性粒细胞减少（23%为发热性中性粒细胞减少），42%血小板减少，36%贫血；非血液学不良事件（如疲劳、皮疹、胃肠道毒性）多为低级别且少见。该策略将在GOLSEEK-1（NCT06356129）III期双盲试验中进一步研究，该试验将在高危LBCL患者中随机比较Golca+R-CHOP×6周期与安慰剂+R-CHOP×6周期，主要终点为研究者评估的PFS。 旨在减少或去除一线DLBCL治疗中化疗成分的临床试验支持了这一概念验证，并暗示未来可能在不远的将来实现对初治DLBCL患者完全摆脱化疗。 Smart Stop试验（NCT04978584）评估了在靶向治疗取得初步缓解后减少或停用化疗的可行性。未经治疗的LBCL患者接受来那度胺、tafasitamab、利妥昔单抗和acalabrutinib（LTRA）治疗4个21天周期，随后根据PET/CT进行反应适应性治疗。所有患者再接受6周期LTRA±CHOP（根据缓解情况和随机分组决定）。未达完全缓解者接受LTRA+CHOP×6（B组和D组）；在4周期LTRA后达完全缓解者中，队列1接受2周期CHOP+LTRA×6（A组），队列2则继续LTRA×6而不加CHOP（C组）。中位随访22个月，共62例患者入组，56%为高危IPI。4周期LTRA后，ORR为90%，CRR为57%。全组24个月PFS估计为85%。A组19例患者在LTRA×4后达CR并接受CHOP×2，仅1例出现非LBCL进展，30个月PFS为100%；C组16例CR患者未接受任何化疗，4例在中位21个月时疾病进展，经方案外R-CHOP类治疗后均达CR，18个月PFS估计为92%。B组和D组结果尚未公布。因此，在经靶向治疗获得缓解的特定LBCL患者中，减少或省略化疗是可行的。更长随访将有助于确认未接受化疗的患者是否被治愈。 CAR-T作为巩固治疗在新诊断LBCL中也显示出可行性。ZUMA-12是一项II期试验，针对高危淋巴瘤（DHL、THL和IPI≥3）患者，在2周期化疗后中期PET/CT阳性（Deauville 4或5分）者接受axicabtagene ciloleucel治疗。半数患者接受R-CHOP，另一半主要接受R-EPOCH。ORR为92%，CR为86%。47个月随访显示，估计PFS为75%，DOR为82%，OS为81%。CAR-T输注18个月后未观察到复发。这些结果构成了当前进行中的ZUMA-23试验的基础，该试验将高危LBCL患者随机分配至6周期R-CHOP/DA-R-EPOCH组或2周期化疗+axicabtagene ciloleucel组，主要终点为无事件生存期（EFS）。 Rapcabtagene autoleucel（YTB323）也在一项II期试验中用于初治高危LBCL。这是一种靶向CD19的CAR-T产品，采用短程制造工艺（<2天）以保留T细胞干性并增强体内扩增能力。 4.2.3 针对DLBCL亚群的适合患者一线治疗策略 如前所述，ABC型DLBCL以NF-κB通路激活和慢性B细胞受体（BCR）信号传导为特征。既往尝试通过在R-CHOP基础上联合靶向NF-κB通路或BCR信号的生物制剂（如伊布替尼、硼替佐米、来那度胺）改善非生发中心型DLBCL的一线疗效，但未能转化为患者结局的显著改善。PHOENIX试验（R-CHOP联合伊布替尼用于I–IV期非GCB/ABC DLBCL）和ROBUST试验（R-CHOP联合来那度胺用于非GCB/ABC、IPI 2–5的DLBCL）这两项III期随机双盲安慰剂对照研究均未能证明联合方案优于R-CHOP单药。这些结果可能反映了细胞起源亚组内部的异质性。对这些研究的亚组分析提示，年轻患者和/或双表达淋巴瘤（MYC和BCL2过表达）患者可能从伊布替尼中获益，但在老年患者中，潜在的淋巴瘤特异性获益可能被增加的毒性和R-CHOP剂量强度降低所抵消。 目前，第二代非共价BTK抑制剂（BTKi）联合标准化学免疫治疗用于DLBCL的研究正在进行中（见表2）。或许毒性更低的第二代BTKi能克服伊布替尼联合R-CHOP时的毒性问题并改善结局。REMoDL-A试验是一项随机II期研究，比较acalabrutinib+R-CHOP与R-CHOP，两组相对剂量强度相似，但在>65岁老年患者中严重胃肠道毒性有增加趋势；疗效数据尚未报告。ESCALADE试验（NCT04529772）基于伊布替尼与R-CHOP的经验，是一项针对≤65岁未经治疗的非GCB样DLBCL患者的III期随机研究：所有患者先接受1周期R-CHOP，然后进行基因表达谱分析；若为非GCB型（即ABC样或未分类），则从第2周期起随机分配至BTKi+R-CHOP或安慰剂+R-CHOP组，主要终点为PFS。 针对双表达淋巴瘤（DEL）的策略包括在R-CHOP基础上加用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）或BTKi。DEB研究（NCT04231448）是中国开展的一项III期随机试验，比较tucidinostat（原名西达本胺）联合R-CHOP与R-CHOP单药在初治DEL DLBCL中的疗效。达到完全代谢缓解的患者随后接受24周tucidinostat或安慰剂维持。中位随访超过3年，3年无事件生存率（EFS）提高（57% vs 48%）。更具选择性的BTKi orelabrutinib联合R-CHOP治疗DEL的研究也在进行中，但数据尚不成熟。 最后，新试验正尝试通过遗传亚型分层优化一线治疗。GUIDANCE-01试验是一项纳入128例患者的随机II期研究，患者接受R-CHOP或基于个体新诊断中高危DLBCL遗传分型选择的五种疗法之一联合R-CHOP。采用类似LymphGen的20基因算法将患者分为6种遗传亚型（MCD样、BN2样、N1样、EZB样、TP53突变型和NOS）。MCD和BN2样亚型（以BCR和NF-κB信号异常为特征）接受伊布替尼-R-CHOP；EZB亚型（常有表观遗传修饰因子突变）接受tucidinostat-R-CHOP；TP53突变型接受地西他滨；N1和NOS组接受来那度胺-R-CHOP。匹配策略显著改善了CRR、2年PFS和OS。尽管结果令人瞩目，但主要批评包括：该试验使用未经验证的基因算法，且样本量不足以证明各治疗亚组的获益；此外，该研究为非盲法、单中心（中国）设计。GUIDANCE-02是一项III期随机试验，旨在通过更大规模（1100例）、采用经验证的38基因算法“LymphPlex”的多中心研究解决上述问题。在R-CHOP-X组中，MCD样、BN2样和N1样亚型患者接受口服orelabrutinib（BTKi），EZB样、ST2样和NOS患者接受口服来那度胺，TP53突变型患者接受地西他滨+R-CHOP。主要终点为PFS，目前在中国58个中心进行，截至2025年3月，1100例计划入组患者中已有1043例完成随机。 美国国家临床试验网络正计划开展一项III期临床试验，利用DLBclass对新诊断DLBCL患者进行分型。患者先接受1周期标准治疗（pola-R-CHP或R-CHOP），然后通过DLBclass进行遗传亚型分类，再随机分配至一线pola-R-CHP±靶向药物组。 4.2.4 | 虚弱患者 4.2.4.1 | 标准治疗策略 ABC型DLBCL的相对发病率随年龄增长而增加，可能与衰老相关的免疫衰老有关。老年人B细胞受体多样性下降，体内可观察到B细胞克隆扩增，因此恶性DLBCL克隆可能在与衰老相关的B细胞克隆扩增背景下生长。EBV阳性DLBCL在老年人群中也较常见，且多为ABC亚型。 合并症虚弱和/或老年患者的临床管理仍具挑战。若患者身体状况允许，R-CHOP或pola-R-CHP仍为最优方案。60岁及以上患者3年无治疗失败生存率为53%。R-mini-CHOP常用于以治愈为目的的虚弱或老年患者。在<80岁或体能状态较好的患者中，R-mini-CHOP的疗效劣于足量化疗，但优于姑息治疗。尽管缺乏R-CHOP与R-mini-CHOP的随机对照试验，一项荷兰基于人群的倾向性匹配研究（中位年龄81岁）显示，R-mini-CHOP组2年PFS为51% vs 68%，OS为60% vs 75%。其他未发表的替代方案可能以吉西他滨或依托泊苷替代多柔比星（如R-CEPP、R-CDOP、R-GCVP）。然而，FIL老年项目近期分析发现，无论剂量强度如何，接受蒽环类药物治疗的≥85岁患者结局优于未接受者。因此，在老年患者中需权衡更高剂量强度与毒性。该人群必须预防性使用G-CSF以减少感染和长期血细胞减少。老年患者还可考虑使用泼尼松“预处理阶段”和/或利妥昔单抗以改善体能状态并可能降低毒性。迄今为止最大规模的分析未观察到生存获益，但支持减少化疗延迟。 值得注意的是，在仅接受姑息治疗的患者中，使用利妥昔单抗与2年OS改善相关（42% vs 22%）。这些数据表明，即使不适合标准足量化疗的虚弱或老年患者，也可能从淋巴瘤导向治疗中获益。 4.2.4.2 老年/虚弱患者的知识缺口与临床试验 为老年和/或虚弱患者选择最佳方案的主要困难在于：如何最佳评估虚弱状态，以及如何识别哪些患者将难以耐受治疗。虽有多种工具可用，但临床实践中并无统一标准。 多数临床试验将“年轻患者”定义为≤65岁。事实上，许多65–80岁甚至更高龄的患者也能良好耐受足量化疗，仅凭年龄无法准确预测患者对淋巴瘤治疗的耐受性。这一问题因多数评估工具仅在化疗队列中验证、而非免疫治疗方案中验证而进一步复杂化。此外，尽管DLBCL中有多种经验证的老年综合评估（CGA）工具，但尚无单一工具被常规用于试验入组的风险分层，患者也未基于老年风险评估进行常规分层。而且，大多数老年/虚弱人群研究为单臂II期试验，进一步阻碍了不同策略间的比较。 目前该人群主要有两类试验策略：一是在R-mini-CHOP基础上加用新药；二是完全省略化疗（见表2）。 重要的是，目前已有针对该人群的随机试验正在进行：SWOG1918试验基于“老年DLBCL患者肿瘤甲基化增加”的观察，比较R-mini-CHOP±口服阿扎胞苷。该试验采用FIL EPI工具进行虚弱评估以分层，并使用系列CGA评估治疗对功能状态的影响。另一项III期随机试验（ARCHED/GLA 2022–1, NCT05820841）在>80岁或61–80岁不适合R-CHOP的患者中，比较acalabrutinib联合R-mini-CHOP与R-mini-CHOP单药。POLAR BEAR试验（NCT04332822）是一项北欧淋巴瘤组III期随机研究，在≥80岁或≥75岁且经简化CGA定义为虚弱的老年患者中，比较6周期R-mini-CHOP与泊洛妥珠单抗-R-mini-CHP，主要终点为PFS。 多项试验也在评估CD20×CD3双特异性抗体联合R-mini-CHOP。EPCORE NHL-2试验中epcoritamab-R-mini-CHOP的经验在2025年ASH年会报告：入组患者为≥75岁或≥65岁伴合并症者，接受6周期epcoritamab-R-mini-CHOP后追加2周期epcoritamab。尽管仅28例患者接受治疗，CRR达86%，2年估计PFS和OS分别为76%和82%，85%患者通过ctDNA达到uMRD。 GLORY II期试验（NCT06765317）是一项单中心、单臂研究，将采用glofitamab-泊洛妥珠单抗联合iPET2反应适应性策略，根据中期PET结果调整pola-R-mini-CHOP周期数：iPET2阴性者接受4周期，阳性但未进展者接受6周期。 另有多个试验旨在完全省略化疗用于老年、虚弱或不适合化疗的DLBCL患者。许多试验基于双特异性抗体在复发/难治 setting 的成功，将其作为化疗的替代骨架。一项II期试验（NCT05207670）在该人群中研究了固定疗程（最长1年）皮下mosunetuzumab：12个月随访时，CRR为59%，PFS为69%。EPCOR DLBCL-3试验在相同人群中研究了1年固定疗程epcoritamab，结果与mosunetuzumab单药惊人相似：15个月随访时，ORR为70%，CRR为58%；12个月PFS为54%，OS为65%。 最后，双特异性抗体联合抗体药物偶联物（ADC）的组合初步结果非常有前景，但需更长随访以确定疗效持久性。2025年ASH年会公布了rituximab-维泊妥珠单抗-glofitamab（R-pola-glo, NCT05798156）试验的初步结果：该试验纳入80例不适合足量R-CHOP的患者，接受类固醇预处理后6周期R-pola-glo，再6周期glofitamab巩固。中位年龄80岁，约三分之二为中高危IPI，91%经简化老年评估（sGA）判定为不适合或虚弱。80%患者完成全程治疗；15个月随访时，1年PFS和OS分别为85%和90%。 其他无化疗策略聚焦于一线BTKi。一项II期试验（ZR2）纳入40例≥75岁患者，接受zanubrutinib、利妥昔单抗和来那度胺治疗，CRR为65%，2年PFS和OS分别为67%和82%。有趣的是，PFS和OS与传统预后因素（如COO、遗传亚型、DEL状态、IPI）无关，但与免疫学上“活跃”的肿瘤微环境相关：特别是肿瘤HLA I/II类分子高表达，以及常规1型树突状细胞数量和活化增加与缓解相关。目前正在进行一项随机试验（NCT05179733），在≥70岁不适合或虚弱的DLBCL患者中比较ZR2与R-mini-CHOP。另有一项II期研究（ACRUE, NCT05952024）在≥80岁或65–79岁不适合化学免疫治疗的患者中评估acalabrutinib+利妥昔单抗：患者接受最多8周期利妥昔单抗和28周期acalabrutinib，主要终点为毒性。 5 复发/难治性DLBCL 复发/难治性DLBCL仍是管理难题。尽管患者在复发/难治 setting 最多有两种以治愈为目的的治疗选择（见图1），但并非所有患者都适合这些方案。此外，现有治疗选择耗时长、毒性风险高。近期一项基于人群的研究（美国和西欧）显示，约32%符合条件的患者未接受二线DLBCL治疗，三线及以后治疗中44%的患者未接受治疗。若可行，每次复发时进行活检至关重要，尤其是在CAR-T或双特异性抗体治疗前后，因多次靶向CD19和CD20的治疗（尤其是双特异性抗体后）可能导致靶抗原丢失（见图1）。 总体而言，CAR-T和双特异性抗体疗法不依赖细胞起源，而其他疗法在疗效因细胞起源不同而异时则需注明适用亚型。 5.1 适合患者的治愈性治疗选择 5.1.1 CAR-T（二线及以上） 二线及以后的治愈性治疗选择包括抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）以及挽救性化学免疫治疗联合自体干细胞移植（ASCT）（见表1）。对于一线治疗原发难治或12个月内复发的适合患者，抗CD19 CAR-T仍是当前标准治疗（见图1）。目前获批的CAR-T靶向CD19（一种在多数淋巴瘤细胞上表达的泛B细胞标志物）。二线CAR-T用于LBCL的批准基于ZUMA-7和TRANSFORM两项III期随机临床试验（见表1），这些试验将适合ASCT的患者随机分配至CAR-T组或挽救性CIT+ASCT组（针对化疗敏感疾病）。两项试验仅纳入适合移植、一线治疗难治或12个月内复发的患者，均达到主要终点：CAR-T组无事件生存期（EFS）更优。 ZUMA-7试验显示生存获益：中位随访约47.1个月时，axi-cel组中位生存期未达到（估计4年OS为54.6%），而ASCT组为31.1个月（估计OS为45%）。lisocabtagene maraleucel（liso-cel）二线治疗的3年随访未显示OS获益（36个月OS 63% vs 52%），可能因ASCT组66%患者交叉至liso-cel组；但证实liso-cel的多数缓解持久，且多数复发发生在前6–12个月；2025年ASH年会公布的4年随访数据显示PFS为52%，OS为61.5%。 除axicabtagene ciloleucel和lisocabtagene maraleucel外，tisagenlecleucel获批用于复发/难治LBCL的三线及以上治疗，但未获批用于二线，因BELINDA研究未能证明其相比自体干细胞移植的EFS获益（见表1、图1）。CAR-T的长期（5年及以上）随访数据支持抗CD19疗法在约30%–40%的LBCL患者中具有治愈潜力。 对于不适合自体造血干细胞移植的患者（无论一线CIT后复发时间如何），基于ALYCANTE和PILOT研究，axi-cel和liso-cel也是该情境下的标准治疗。缓解在1年时持久，中位持续时间达2年。 5.1.2 CAR-T耐药与探索性策略 CAR-T细胞免疫治疗的耐药机制大致可分为三类：(1) CAR-T细胞耗竭或功能障碍导致的CAR-T细胞功能失调；(2) 肿瘤内在耐药，包括抗原阳性或抗原阴性复发；(3) 免疫抑制性或“冷”肿瘤微环境的存在。 法国DESCAR-T注册研究分析显示，在550例患者中，43.3%（238例）出现进展/复发，中位随访7.9个月。CAR-T治疗失败者中，66%为疾病进展，38.9%在CAR-T输注时LDH升高。CAR-T治疗后失败的中位时间为2.7个月（0.2–21.5个月）：22.7%为极早期失败（第0–30天），42.9%为早期失败（第31–90天），34.5%为晚期失败（>90天）。CAR-T失败者的中位PFS为2.8个月，OS为5.2个月。极早期复发和输注时高LDH与更差的PFS和OS相关。仅来那度胺与CAR-T失败后生存改善相关（ORR 11%，CR率6/7%，二线PFS [PFS2] 3.8个月），但这可能反映选择偏倚，而非相比其他药物（包括双特异性抗体）的真实疗效优势。 Peri-CART美国联盟报告了2015–2021年间13个中心514例接受CAR-T治疗B-NHL患者的结局。CAR-T前更多线治疗和桥接治疗是PFS和OS较差的预测因素。与DESCART数据类似，CAR-T失败后中位OS较差（5.5个月），中位PFS2仅2.8个月。CAR-T后第30天评估为难治性疾病的患者OS更差（2.9个月），而疾病稳定或部分缓解者为8个月。单变量分析显示，CAR-T失败后接受化疗作为一线挽救治疗的患者PFS2劣于接受非化疗方案者（2.2 vs 2.9个月；p=0.047）。多变量分析比较CAR-T失败后最常用的五种一线方案，显示pola+BR或来那度胺为基础的方案PFS2更优（pola+BR HR 0.097, 95% CI 0.013–0.57, p=0.01；来那度胺为基础 HR 0.15, 95% CI 0.026–0.76, p=0.03）。异基因造血细胞移植在超半数患者中实现了1年持久缓解。 表3 CAR-T-Select试验后复发/难治性DLBCL双特异性抗体治疗的疗效 在纳入既往接受过CAR-T治疗患者的前瞻性研究中，双特异性抗体（见表3）和/或泊洛妥珠单抗已取得一些显著疗效。这些观察结果，以及双特异性抗体可促进CAR-T扩增的报道，为当前正在进行的S2114研究提供了理论依据：该研究对CAR-T治疗后达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者，采用mosunetuzumab和/或维泊妥珠单抗-维多汀进行巩固治疗（NCT05633615）；另一项II期ACCRU-LY-2201研究则将CAR-T后达PR的患者随机分配至epcoritamab组或观察组（NCT06238648）。值得注意的是，ACCRU-LY-2201排除了大肿块疾病（见表2）。 为应对抗原阴性淋巴瘤复发，亟需开发CD19和CD20以外的替代靶点。尽管早期单中心I期数据令人鼓舞，但斯坦福大学开发的抗CD22 CAR-T在多中心II期试验中因免疫效应细胞噬血细胞性综合征（IEC-HS）发生率高、缓解持续时间短（可能与生产工艺改变及纳入CD22阴性淋巴瘤患者有关）而提前终止。目前，使用相同抗CD22 CAR结构的新研究正在入组患者。靶向BAFF-R的CAR-T是另一种有前景但尚处早期的策略。为预防抗原阴性复发并可能提高疗效，双靶点CAR-T（如CD19/CD20、CD19/CD22）也在探索中。尽管部分研究显示略有改善，但迄今尚未取得重大突破。 第四代或“装甲型”CAR-T旨在克服免疫抑制性肿瘤微环境。例如，一种分泌IL-18的抗CD19装甲CAR-T已证实可在既往标准CAR-T治疗失败的淋巴瘤患者中诱导缓解。 由较不成熟T细胞组成的CAR-T产品与耗竭减少和结局改善相关。生产工艺的改进，如缩短培养时间或富集CD62L+细胞，可能提高初始T细胞和中央记忆T细胞比例，从而增强疗效。未来仍需更多关于产品组成及长期随访的数据。 针对CAR-T细胞功能障碍，有多种应对策略，包括药理或营养干预，以及使用异体CAR-T、异体CAR-NK细胞和诱导多能干细胞（见表2）。此外，复发DLBCL常呈快速进展，患者往往无法等待自体CAR-T产品的制造周期。这凸显了快速制造或理想情况下“现货型”异体产品的必要性。异体产品还可能提供更健康、耗竭程度更低的CAR-T细胞。一种经CRISPR编辑的异体抗CD19 CAR-T——vispacabtagene regedleucel（vispa-cel，原名CB-010）正致力于解决上述问题，其Antler试验（NCT04637763）的早期疗效数据令人鼓舞。除疗效外，其毒性谱也值得注意：耐受性极佳。降低毒性是扩大CAR-T应用范围的关键步骤，因为当前标准CAR-T的毒性限制了其仅能在高度专业化的医疗中心使用。 5.1.3 自体干细胞移植 对于一线治疗12个月后复发且适合移植的患者，以铂类为基础的挽救性化学免疫治疗（如R-ICE：利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷；R-DHA联合顺铂[R-DHAP]、卡铂[R-DHAC]或奥沙利铂[R-DHAX]；或R-GDP：利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松联合卡铂/顺铂/奥沙利铂），随后对化疗敏感疾病（包括部分缓解者）进行自体干细胞移植（ASCT），仍是标准的二线治愈性策略（见图1、表1）。 5.2 不适合或CAR-T后复发的患者 5.2.1 双特异性抗体单药治疗（三线及以上） CD20×CD3双特异性抗体epcoritamab和glofitamab于2023年在美国获批用于DLBCL的三线及以上治疗（见图1、表1）。Glofitamab通过静脉给药，疗程最长1年；epcoritamab为皮下注射，持续给药直至疾病进展或不可耐受毒性。除启动阶段和剂量递增期的细胞因子释放综合征（CRS）外，此类药物的主要毒性为感染。感染风险似乎与双特异性抗体暴露总时长相关，无论为无限期或限时治疗。17%的患者因不良事件停用epcoritamab，25%出现3级及以上感染；而glofitamab因不良事件停药率为3%，3级及以上感染率为15%。尽管在 heavily pretreated DLBCL 患者中中位PFS仅为4–5个月，但两项试验的完全缓解率均约为40%，glofitamab的中位CR持续时间为30个月，epcoritamab为38个月（见表3）。值得注意的是，epcoritamab中位治疗时长为12个月，4年随访时仅18/157例患者仍在用药。 近期一项真实世界研究纳入245例在学术中心接受epcoritamab或glofitamab治疗的患者，其疗效低于注册临床试验：ORR相似（52%），但CRR仅为25%，PFS为2.3个月（95% CI 1.9–3.7），OS为7.8个月（95% CI 6.1–11）。疗效较差可能反映所治患者风险更高（多数不符合注册试验入组标准）。基线CD20表达与更长PFS相关，再次强调治疗前活检评估靶抗原表达的重要性。尽管随访仅6个月，但CR似乎持久，与临床试验报告的长DoCR一致，仍需更长随访确认。此外，epcoritamab组3级及以上CRS发生率更高，但其临床意义尚不明确。 鉴于相当比例的患者在接受CD20×CD3双特异性抗体后出现靶抗原阴性复发，亟需开发其他靶点的双特异性抗体。例如，CD19×CD3双特异性抗体AZD0486正在I期临床试验（NCT04594642）中研究。在 heavily pretreated DLBCL 队列中，33%患者达CR，既往接受过CAR-T者中29%达CR。CRS轻微（仅1/3患者为1级），但ICANS发生率为27%。其他在研靶点包括BAFF-R×CD3双特异性抗体（见表2）。 5.2.2 双特异性抗体联合治疗（二线及以上） 双特异性抗体单药治疗的主要缺点是需“剂量递增”以减轻启动期CRS，此过程通常持续2–3周，对快速进展疾病构成挑战。因此，双特异性抗体联合化疗和/或抗体药物偶联物（ADC）可实现快速疾病控制，是一种有吸引力的策略。此外，相比获批CAR-T产品，此类联合方案毒性更低、可及性更高（见表1、图1）。 5.2.2.1 双特异性抗体联合化疗 双特异性抗体联合挽救化疗的疗效优于利妥昔单抗联合挽救化疗。III期Starglo试验将274例患者按2:1随机分配至二线glofitamab-吉西他滨/奥沙利铂（glofit-gem/ox）组或利妥昔单抗-吉西他滨/奥沙利铂（R-gem/ox）组。患者接受12周期glofitamab和8周期gem-ox（每3周一次）。中位随访11.3个月时，该试验达到主要终点：glofit-gem/ox组中位OS为25.5个月，显著优于R-gem/ox组的12.9个月；中位PFS也更长（13.9 vs 3.6个月）。该结果促成该组合在欧盟获批，但在美国未获FDA批准。肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议指出，Starglo人群中50%为亚洲患者，北美患者极少（N=25）；在样本量不足且95% CI重叠的情况下，北美亚组中glofit-gem/ox组疗效数值上劣于R-gem/ox组（OS：13.3个月 vs 未达到；PFS：27.1 vs 7.5个月）。而欧洲亚组与全人群趋势一致（OS：21.2 vs 13.1个月），故获欧盟批准。 EPCORE-NHL 2试验在≥2线治疗后且不适合移植的患者中研究了epcoritamab-gem/ox。这项单臂试验纳入103例患者，主要终点（ORR较46%提高15%）达成，观察到ORR为85%。中位随访13.2个月时，中位PFS为11.2个月（8–14.7个月）；2025年ASH年会公布的2年随访数据显示约48%患者无进展。两项试验设计的主要差异包括：epcoritamab为无限期给药，而glofitamab为1年固定疗程；gem/ox给药频率不同（EPCORE NHL 2为每2周，Starglo为每3周）。值得注意的是，根据NCCN指南，glofitamab和epcoritamab均为不适合移植患者在初始治疗12个月后复发的二线及以上选择。 5.2.3 双特异性抗体联合ADC 双特异性抗体联合ADC是管理复发DLBCL的另一有力选择。重要的是，此类联合方案现已证明优于标准化疗。 Mosunetuzumab-维泊妥珠单抗（mosun-pola）最初在Ib/II期研究（NCT03671018）中显示可行且缓解持久。2024年ASH年会报告了一项II期随机队列分析：既往≥1线治疗的患者接受固定疗程皮下mosun-pola或R-pola。Mosunetuzumab在第1–8周期给药（第1周期含阶梯递增），泊洛妥珠单抗在第1–6周期D1给药，利妥昔单抗在第1–8周期D1给药。主要终点为最佳总体缓解率（BORR）。mosun-pola组ORR为78%（vs 50%），CRR为58%（vs 35%）。中位随访18个月时，mosun-pola组中位PFS未达到，而R-pola组为6.4个月；缓解持续时间亦未达到 vs 10.1个月。mosun-pola组CRS发生率为10%（4/40），严重感染发生率为23%，而R-pola组为18%。mosun-pola组3例（8%）因周围神经病变和新冠肺炎停药，R-pola组2例因神经病变和肢体疼痛停药。 SUNMO试验（见表1）将208例不适合自体干细胞移植的复发/难治LBCL患者随机分配至皮下mosun-pola组或利妥昔单抗-吉西他滨-奥沙利铂（R-GemOx）组。中位随访23个月时，试验达到主要终点：mosun-pola组ORR显著更高（70% vs 40%），PFS显著更长（11.5个月 [95% CI: 5.6–18] vs 3.8个月 [95% CI: 2.9–4.1]）。CRS发生率低（26%为所有级别，通常仅为发热，<5%为2–3级），主要发生在第1周期。3级中性粒细胞减少症发生率相似，但mosun-pola组3级及以上血小板减少和贫血更少见，周围神经病变发生率更低（24% vs 42%）。但mosun-pola组任何级别感染更多（51% vs 31%），新冠感染也更常见（15% vs 3.1%）。因既往CAR-T患者极少，该极高危人群的结局尚不可知。该试验证实mosun-pola（双特异性抗体-ADC组合）优于R-GemOx，成为复发/难治 setting 的新标准。 近期一项Ib/II期glofitamab-维泊妥珠单抗试验报告：22%患者既往接受过CAR-T，ORR为78%，CRR为60%。中位随访33个月时，中位PFS为12.3个月，OS为34个月。43%患者出现CRS（多为1–2级），9%发生5级不良事件，15%因不良事件停药。尽管跨试验比较需谨慎，但该方案毒性似乎高于mosun-pola，疗效相当。 初步数据显示，其他ADC与双特异性抗体也具类似协同作用。LOTIS-7试验（NCT04970901）评估loncastuximab在B细胞NHL中的联合方案，其中loncastuximab+glofitamab队列尤为引人关注：glofitamab按标准给药，loncastuximab每21天一次，共8周期，随后4周期glofitamab单药。主要终点为安全性。2025年公布的41例LBCL患者初步结果显示：毒性可控（39% CRS，2.5%为3级，无4–5级CRS或严重ICANS），loncastuximab已知不良事件未增加；ORR高达93%，CRR达87%。 综上，基于双特异性抗体+ADC组合的高ORR和PFS，该策略活性显著。尽管缺乏直接比较，但其疗效可能优于双特异性抗体-化疗组合或单药。需更长随访以明确缓解持久性。双特异性抗体试验总结见表3。 5.2.4 CAR-T与双特异性抗体的序贯策略 双特异性抗体±ADC与CAR-T的最佳序贯顺序尚不明确，但选择可能受实际因素影响，如CAR-T专科中心的可及性、肿瘤抗原表达及DLBCL进展速度。 CAR-T后使用双特异性抗体单药的疗效优于其他标准方案，但仍不理想，仅约30%患者达CR（见表3）。该CR率可能被高估，因双特异性抗体试验要求CAR-T输注后至少1个月洗脱期（见表3）。总体而言，CAR-T后短期内（尤其3–9个月内）使用双特异性抗体者结局较差，这一现象已在真实世界研究中得到证实。CAR-T输注后3个月内早期复发者CRR为10%，中位PFS为2.2个月；4–6个月复发者CRR为25%，中位PFS为3.7个月；≥6个月晚期复发者CRR达45%，PFS为10.5个月。另一项真实世界分析显示，19例配对活检患者中，17例（90%）在进展时通过流式或IHC检测发现CD20表达丢失。这对序贯策略有重要启示，尤其当双特异性抗体未来前移至更早线治疗时。 鉴于双特异性抗体可能用于更早线治疗，其后使用CAR-T的结局也至关重要。DESCAR-T注册研究的一项小规模分析报告了既往接受CD20×CD3双特异性抗体治疗的复发/难治LBCL患者后续接受CD19靶向CAR-T的结果。从末次双特异性抗体给药到CAR-T输注的中位时间约3个月（47–572天）。1年PFS估计为42%，OS为55%。通过倾向评分匹配与未接受双特异性抗体的对照组比较，两组1年PFS、OS及毒性相似，提示若靶向不同抗原，CAR-T在既往双特异性抗体暴露后仍有效。对双特异性抗体无反应与CAR-T ORR降低无关。 在临床实践中，CAR-T因具有长期持久缓解证据（见图1），仍是首选的二线策略。然而，双特异性抗体-ADC组合是LBCL治疗的重要补充。其即时可及性使其在更多临床环境中比CAR-T更易实施，对快速进展DLBCL也更具吸引力。 5.2.5 抗体药物偶联物（ADC） 泊洛妥珠单抗维多汀是人源化抗CD79b单抗偶联MMAE。其获批基于GO29365试验（见表1）：一项II期试验将80例不适合移植的复发/难治DLBCL患者（≥1线治疗后）随机分配至维泊妥珠单抗-维多汀+利妥昔单抗-苯达莫司汀（BR）或BR单药组。中位随访27个月时，Pola-BR组ORR为45%（vs BR组17.5%），CRR为40%（vs 15%），中位DOR为12.6个月（vs 7.7个月）。4年生存随访证实Pola-BR组PFS和OS均获益。 POLARGO试验（NCT04182204）是一项III期随机研究，比较最多8周期维泊妥珠单抗-R-GemOx与R-GemOx单药（见表1）。入组标准为DLBCL、不适合移植、≥1线治疗后。250例患者随机分配，试验达到主要终点：pola-R-GemOx组OS为19.5个月（95% CI 13–未达到），R-GemOx组为12.5个月（95% CI 8.9–15.8）。基因表达谱（GEP）分析显示，生发中心（GC）和非生发中心（ABC）DLBCL均获益。但pola-R-GemOx组不良事件更多：血小板减少、感染和周围神经病变；停药率更高；5级不良事件（因感染）更多（23% vs 8%）。因此，维泊妥珠单抗-R-GemOx或维泊妥珠单抗/mosunetuzumab是复发/难治 setting 中最有效的维泊妥珠单抗组合，适用于不适合CAR-T的复发/难治DLBCL患者（二线及以上）或CAR-T后复发者（三线及以上）。一线pola-RCHP对后续含维泊妥珠单抗方案疗效的影响尚不明确。 Loncastuximab tesirine（ADCT-402）是人源化抗CD19单抗偶联吡咯并苯二氮䓬（PBD）二聚体毒素。基于LOTIS-2试验结果，其于2020年获FDA批准用于三线及以上复发/难治DLBCL。该单臂II期试验（NCT03589469）纳入183例既往≥2线治疗失败的RR B-NHL患者。138例可评估DLBCL患者中，ORR为42.3%，中位DOR为4.5个月。值得注意的是，≥75岁、原发难治或DHL/THL患者的ORR分别为55.6%、23.3%和21.7%。LOTIS-5试验（NCT04384484）是一项III期随机研究，在不适合移植的r/r DLBCL患者（≥1线治疗后）中比较loncastuximab+利妥昔单抗与R-GemOx，已结束入组，主要终点为PFS。 最后，brentuximab vedotin+来那度胺+利妥昔单抗（BV+len+R）于2025年2月获批用于三线及以上、不适合造血干细胞移植或CAR-T的复发/难治DLBCL患者（见表1）。ECHELON-3是一项III期随机双盲安慰剂对照试验，比较来那度胺（len）+利妥昔单抗（R）±brentuximab vedotin（BV）。中位随访16个月时，BV+len+R组OS（13.8 vs 8.5个月）和PFS（4.2 vs 2.6个月）均显著更长。值得注意的是，无论细胞起源（COO）或CD30表达如何均观察到缓解。尽管该方案已获批，但中位PFS较短，我们通常将其安排在CAR-T和双特异性抗体组合之后。 5.2.6 Tafasitamab-来那度胺 Tafasitamab-来那度胺（tafa-len）可用于二线及以上不适合移植的患者。值得注意的是，不适合移植者若体能状态良好，仍可能适合CAR-T。L-MIND研究（见表1）是一项II期研究，纳入1–3线治疗后不适合自体干细胞移植的R/R DLBCL患者，接受静脉tafasitamab（一种人源化抗CD19单抗，经Fc修饰以增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性[ADCC]和细胞介导的吞噬作用）联合口服来那度胺治疗12周期，随后tafasitamab单药维持至进展。主要终点为ORR。中位随访13.2个月时，80例患者中48例（60%）达客观缓解，34例（43%）达完全缓解。首次缓解中位时间为2个月。3级及以上中性粒细胞减少最常见（48%）；51%患者发生严重不良事件，25%因不良事件停用一种或两种药物。5年随访结果显示中位PFS为11.6个月，ORR为57.5%，CRR为41.3%；既往2–3线治疗者缓解率和PFS更低（ORR 47.5%，CRR 30%，中位PFS 7.6个月）。无论既往治疗线数，中位DOR未达到。此外，一线治疗12个月后复发者的ORR（85%）显著高于原发难治或12个月内复发者（50%）。非GCB表型ORR（68%）高于GCB（47%），但25%患者无法分类，难以明确COO对缓解的影响。Tafa-len于2020年获FDA批准用于不适合移植的DLBCL患者，但优化患者选择对重现L-MIND疗效至关重要。真实世界数据显示，CAR-T暴露患者ORR为19%，而CAR-T初治者为36%；既往CAR-T者PFS同样较短（1.7 vs 2.8个月），可能因真实世界人群预处理更重。 值得注意的是，tafasitamab后肿瘤CD19丢失的研究尚不充分，但有限数据显示其发生率低于CD20×CD3双特异性抗体。实验室研究表明，tafasitamab后“CD19丢失”实为tafasitamab“遮蔽”CD19而非真正抗原丢失。这一假说得到小型系列活检研究的支持：tafasitamab给药>3–4周后的活检CD19阳性，而<3–4周者为阴性。尽管如此，在获得更多确凿数据前，应谨慎在CAR-T前使用tafasitamab，以确保其不导致抗原丢失或不利影响CAR-T。 5.3 依赖细胞起源（COO）的治疗 5.3.1 Selinexor Selinexor是一种口服可逆性exportin 1（XPO1）抑制剂，于2020年获FDA批准用于≥2线治疗后的复发/难治DLBCL。获批基于国际II期SADAL试验：纳入不适合或难治于移植的R/R DLBCL患者（ECOG 0–2，≥2线治疗后）。患者每周d1、d3口服selinexor直至进展或毒性。主要终点ORR在28%患者中达成（12% CR，17% PR），中位DOR为9.3个月，中位PFS为2.6个月。GCB DLBCL患者（ORR 34% vs 21%，CR 14% vs 10%）和c-myc IHC表达<40%者（ORR 42% vs 13%）缓解更佳。尽管selinexor机制新颖、给药方便，但3–4级血液学毒性几乎普遍（92%）。Selinexor联合挽救化疗在TP53异常R/R DLBCL中也进行了研究，体外分析提示其与顺铂在此人群中具协同作用。鉴于其毒性谱及R/R setting 中其他有效疗法的出现，selinexor的角色仍有待明确。 5.3.2 ViPOR方案（Venetoclax、伊布替尼、泼尼松、Obinutuzumab、来那度胺） 该方案虽非常规标准治疗，但证明了限时无化疗方案可在不使用CAR-T或移植的情况下诱导长期持久缓解甚至治愈。该方案基于同时靶向多条肿瘤生存通路更有效的假设：伊布替尼抑制BCR依赖的NF-κB激活；糖皮质激素抑制BCR信号；venetoclax抑制BCL2；来那度胺降解Ikaros/Aiolos（间接抑制IRF4）；obinutuzumab激活先天免疫应答。这项单中心Ib/II期试验证实，限时无化疗方案可在复发/难治DLBCL中诱导持久缓解。入组标准为既往接受过蒽环类药物的DLBCL患者。ViPOR方案（伊布替尼d1–14、泼尼松d1–7、obinutuzumab d1–2、来那度胺d1–14）每21天一周期，共6周期，直至PD或毒性。60例入组患者中50例为DLBCL，40%既往接受CAR-T，58%为难治性。ORR为54%，CRR为38%。值得注意的是，CR仅见于非GCB DLBCL和HGBCL（尤其伴MYC和BCL2重排的GCB肿瘤）。中位随访40个月时，DLBCL患者2年PFS为34%；2年时78%的CR仍持久。既往CAR-T患者2年PFS为30%。17%患者减量，25%延迟治疗。3–4级血小板减少45%，贫血25%，中性粒细胞减少55%，低钾血症29%；任何级别腹泻68%。加入维泊妥珠单抗的ViPOR(P)方案在单中心研究中亦显示可行且未增加毒性。中位随访28个月时，非GCB DLBCL 2年PFS为49%，GEP定义的ABC DLBCL为67%。该试验仍在进行中。ViPOR方案目前在一项多中心II期试验（EA4231/NCT06649812）中研究，入组CD10阴性DLBCL或伴MYC和BCL2重排的HGBCL患者。 其他在复发/难治DLBCL中具初步数据的靶向降解剂和免疫调节组合包括BCL6降解剂（NCT06090539）、golcadomide+利妥昔单抗（NCT03930953）和zanubrutinib+来那度胺（NCT04436107）（见表2）。 6 结论 过去几年，DLBCL治疗手段迅速扩展，为初治和复发/难治DLBCL患者提供了新疗法，改善了生存。然而，大量新治疗策略也带来了风险分层和治疗选择的复杂性。如何优化将免疫治疗整合至更早线治疗、适用于哪些患者，仍有待确立。降低毒性是另一未满足需求，尤其对虚弱患者。在不断演变的治疗格局中，亟需新方法进行风险分层和监测，以辅助个体化治疗选择和优化治疗序贯。最后，尽管我们对DLBCL生物学的理解和新型免疫疗法不断进步，但这些进展尚未常规应用于三级医疗中心或临床试验以外的大多数临床实践。近期在理解DLBCL异质性和治疗选择方面的进展巨大，治愈更多DLBCL患者的前景光明，但仍任重道远。 参考文献：Chong EA, Tomasulo EB, Barta SK. 2026 Update on the Management of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Am J Hematol. Published online February 7, 2026. doi:10.1002/ajh.70229 版权声明：本文供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。 编辑：SJB 审核：CSY

点击蓝字 关注我们 《柳叶刀-神经病学》 2026年2月期 Volume 25 | Number 2 | p115-212 论著 / Articles Door-in-door-out times and outcomes in patients with acute ischaemic stroke transferred for endovascular therapy in the USA: a retrospective cohort study 美国急性缺血性卒中患者转诊接受血管内治疗的入院 - 出院时间与预后：一项回顾性队列研究 Regina Royan,Brian Stamm,Mihai Giurcanu,et al.       许多急性缺血性卒中患者需要院间转运以接受血管内治疗。本研究旨在探讨入院至转出时间（DIDO）是否与患者功能预后相关。       这是一项回顾性队列研究，纳入了 2019 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日期间，从急诊医疗机构转运至参与美国全国性 “遵循指南 — 卒中” 登记项目的医院、接受血管内治疗评估的急性缺血性卒中患者，且脑血管影像学可见明确靶血管闭塞。主要暴露因素为入院至转出时间（自患者抵达首诊急诊科至离开该科室的时间），随访截至患者出院。主要结局为出院时改良 Rankin 量表（mRS）有序评分，据此计算出院时 mRS 评分每升高 1 分的比值比（有序移位）。次要结局包括 mRS 二分法结局（mRS 3–6 分对比 0–2 分、mRS 4–6 分对比 0–3 分）、是否接受血管内治疗、出院时行走能力以及再灌注治疗后并发症。研究采用广义线性混合模型，依次校正人口学特征、危险因素、接收医院及临床特征。       在 22410 例因急性缺血性卒中接受转诊、拟评估血管内治疗的患者中，从入院至转出的中位时间（DIDO 时间）为 121 分钟（四分位距 89–175 分钟）。其中 16976 例患者（75.8%）在接收医院接受了血管内治疗。与 DIDO 时间≤90 分钟相比，更长的 DIDO 时间与出院时改良 Rankin 量表（mRS）评分升高 1 分的风险增加相关（91–180 分钟：校正比值比 [aOR] 1.29，95% CI 1.20–1.37；181–270 分钟：1.49，1.36–1.64；＞270 分钟：1.70，1.53–1.89），同时与接受血管内治疗的可能性降低相关（91–180 分钟：0.71，0.65–0.79；181–270 分钟：0.50，0.44–0.57；＞270 分钟：0.35，0.30–0.40）。采用 mRS 二分类终点分析时结果相似。此外，更长的 DIDO 时间还与再灌注治疗后独立行走能力下降及并发症发生率升高相关。      研究结果显示，入院至转出时间（DIDO）越长，与血管内治疗率越低、并发症发生率越高以及功能预后越差显著相关。通过体系层面的策略尽可能缩短 DIDO 时间，对于优化急性缺血性卒中救治流程、改善患者预后至关重要。 Lancet Neurol. 2026 Feb;25(2):160-169. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00478-8. PMID: 41579902 Herpes zoster vaccination and incident dementia in Canada: an analysis of natural experiments 加拿大带状疱疹疫苗接种与新发痴呆的相关性研究：一项自然实验分析 Michael Pomirchy,Seunghun Chung,Christian Bommer,et al.       两项自然实验研究已发现证据表明，减毒活带状疱疹疫苗可预防或延缓痴呆的发生。本研究旨在通过加拿大安大略省的一项自然实验，探究减毒活带状疱疹疫苗对 70 岁及以上人群新发痴呆确诊的影响，并通过安大略省第二项自然实验及加拿大多省份数据的准实验设计对研究结果进行交叉验证。      这项研究对象为 1930 年 1 月 1 日至 1960 年 12 月 31 日期间在加拿大出生、且于 2016 年 9 月 15 日在加拿大初级保健哨兵监测网络（CPCSSN）1434 家初级保健机构中任意一家登记在册的人群。主要分析中，我们对比了 1946 年 1 月 1 日之前与之后不久出生的患者；次要分析中则对比了 1945 年 1 月 1 日之前与之后不久出生的患者，上述时间分界点决定了安大略省居民是否符合带状疱疹疫苗接种条件。该自然实验的核心优势在于，两组人群仅存在微小年龄差异，其健康状况与行为特征理论上不存在系统性差异。痴呆确诊依据 1990 年 1 月 1 日至 2022 年 6 月 30 日期间初级保健机构的电子健康记录判定。本研究采用安大略省 65 岁及以上人群代表性调查数据评估带状疱疹疫苗接种率。通过回归间断设计分析，我们估算了疫苗接种资格分界点前后出生人群的疫苗接种率及痴呆确诊率差异。此外，本研究采用合成双重差分法与合成对照法，对比安大略省符合接种条件的出生队列在疫苗接种项目启动前后的痴呆发病趋势，并与加拿大其他省份同出生队列（均不符合接种条件）进行比较。       研究结果为带状疱疹疫苗预防/延缓新发痴呆提供了证据，与以往更为常规的观察性数据分析结果相比，本研究证据更有可能反映因果关联。 Lancet Neurol. 2026 Feb;25(2):170-180. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00455-7. PMID: 41579903 Safety and efficacy of adjunct dexamethasone in adults with herpes simplex virus encephalitis in the UK (DexEnceph): a multicentre, observer-blind, randomised, phase 3, controlled trial 英国单纯疱疹病毒性脑炎成人患者加用地塞米松的安全性与有效性研究（DexEnceph 试验）：一项多中心、观察者设盲、随机、3 期对照试验 Tom Solomon,Cory Hooper,Ava Easton,Anna Rosala-Hallas,et al       单纯疱疹病毒性脑炎以脑部炎症与水肿为主要特征，常导致患者死亡或遗留严重的神经认知后遗症。单纯疱疹病毒性脑炎的标准治疗为抗病毒药物阿昔洛韦，但该病仍存在较高的死亡率与致残率。临床有时会联合使用糖皮质激素辅助治疗，但其能否改善患者预后尚不明确。本研究旨在探讨在单纯疱疹病毒性脑炎治疗中，辅助应用糖皮质激素的安全性与有效性。       这项多中心、观察者设盲、随机对照 3 期试验纳入英国 53 家医院收治的单纯疱疹病毒性脑炎成年患者，随机分为两组：试验组接受静脉注射地塞米松（10 mg/kg，每日 4 次，共 4 天）联合静脉阿昔洛韦（10 mg/kg，每日 3 次，疗程至少 14 天）治疗，对照组仅接受静脉阿昔洛韦治疗。入选标准为年龄≥16 岁、临床疑似脑炎（发热伴新发癫痫、局灶性神经系统阳性体征，或意识、认知、人格、行为改变），且脑脊液 HSV-1 或 HSV-2 核酸检测阳性。受试者由各研究中心试验团队通过安全的网络随机化系统进行分组。主要结局指标为 26 周时的言语记忆评分，采用韦氏记忆量表第四版（WMS‑IV）听觉记忆指数评估。主要与次要结局采用改良意向治疗法进行分析，安全性分析则基于受试者是否至少接受过一剂研究药物。负责评估主要结局的神经心理测评人员及研究统计人员均对治疗分组设盲。       研究结果表明，在单纯疱疹病毒性脑炎成年患者中，地塞米松联合阿昔洛韦治疗的安全性良好，但与单用阿昔洛韦相比，并不能改善言语记忆评分。鉴于糖皮质激素在其他炎症性脑炎中已被证实具有明确作用，本研究结果提示，在疑似脑炎早期使用糖皮质激素大概率不会增加不良风险。未来研究应探索针对单纯疱疹病毒性脑炎、更具靶向性的免疫调节治疗策略。 Lancet Neurol. 2026 Feb;25(2):136-146. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00454-5. PMID: 41579900 Safety and efficacy of crenezumab in cognitively unimpaired carriers of the PSEN1Glu280Ala mutation at risk for autosomal-dominant Alzheimer's disease in Colombia (API ADAD Colombia Trial): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial 克雷内珠单抗用于哥伦比亚常染色体显性遗传性阿尔茨海默病高风险人群 ——PSEN1 基因 Glu280Ala 突变且认知功能未受损携带者的安全性与有效性研究（API ADAD 哥伦比亚试验）：一项 2 期、随机、双盲、安慰剂对照试验 Pierre N Tariot,Francisco S Lopera,Silvia Ríos-Romenets,et al.       为使阿尔茨海默病的疾病修饰治疗获得最大获益，可能需要在临床症状出现前即启动干预。PSEN1 基因突变以完全外显的常染色体显性方式遗传，几乎总会导致患者在 65 岁前出现阿尔茨海默病临床症状。本研究旨在评估克雷内珠单抗（一种抗淀粉样蛋白单克隆抗体）对认知功能正常、携带 PSEN1 Glu280Ala 突变且近期发病风险极高的人群的疗效（包括是否可延缓认知损害出现）及安全性。      这项为期 5 至 8 年、采用共同终止设计的双盲、安慰剂对照、单中心试验，在哥伦比亚麦德林市主要医疗中心对 30–60 岁家族成员进行筛查。将认知功能正常且携带 PSEN1 Glu280Ala 常染色体显性突变的受试者按 1:1 比例随机分配至安慰剂组或皮下注射克雷内珠单抗组（研究者与受试者均对治疗分组设盲）；初始剂量为每 2 周 300 mg，随后增至每 2 周 720 mg，后期可选择进一步调整为每 4 周静脉输注 60 mg/kg。随机化按年龄、受教育程度、APOE ε4 携带状态及基线临床痴呆评级进行分层。非突变携带者接受安慰剂，并按照非携带者与携带者 1:2 的比例纳入研究，以维持基因型设盲并设立家族遗传对照。主要终点为两项复合指标的年变化率：阿尔茨海默病预防计划（API）临床前常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）综合量表总分，以及自由与线索选择性回忆测验线索指数（FCSRT-CI），分析对象为接受至少一剂研究药物并按分组进行评估的随机受试者。主要终点采用随机系数回归模型分析，假设数据缺失为随机，并校正随机化分层因素。突变携带者的安全性终点在接受至少一剂研究药物的随机受试者中进行评估。       研究结果显示，为期 5 至 8 年的克雷内珠单抗治疗，在易发生常染色体显性遗传性阿尔茨海默病痴呆、且认知功能正常的受试者中，并未对本研究的主要临床结局产生显著获益；次要结局与探索性分析同样显示，该药在清除淀粉样斑块及其他临床或生物标志物结局方面均无显著效果。结合其他抗 β 淀粉样蛋白抗体相关试验结果提示，若要在脑内淀粉样蛋白水平升高的人群中实现临床疗效，有效清除纤维状淀粉样蛋白似乎是必要条件。本研究将进一步为临床前常染色体显性遗传性阿尔茨海默病的生物标志物、认知及临床病程轨迹，淀粉样蛋白阳性与阴性突变携带者的临床进展风险，以及后续二级、一级预防试验的样本量与研究设计提供重要依据。 Lancet Neurol. 2026 Feb;25(2):147-159. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00426-0. PMID: 41579901 专题综述 / Series 朊病毒病研究进展 / Advances in Prion Diseases Genetic causes and modifiers of prion diseases 朊病毒病的遗传病因与修饰因素 Simon Mead,Peter Hermann,Tze How Mok,Piero Parchi,Inga Zerr       朊病毒病是由朊蛋白（PrP）错误折叠所引发的一类可传播性神经退行性疾病。所有遗传性朊病毒病，包括遗传性克 - 雅病、格斯特曼 - 施特劳斯勒 - 申克综合征以及致死性家族性失眠症，均由朊蛋白基因（PRNP）的致病性突变所致。突变类型在一定程度上决定了发病年龄与临床表型，其作用机制推测与影响朊蛋白的错误折叠过程相关，但即便在同一家系内部，患者的临床表型仍可存在显著差异。在散发性朊病毒病中，遗传因素同样发挥关键作用：朊蛋白基因多态性可影响疾病易感性、毒株特异性及疾病进展进程。此外，新近研究证据表明，朊蛋白基因以外的遗传修饰因子可调控疾病易感性，相关机制涉及蛋白转运与脂质代谢通路。由于携带遗传风险的个体可在症状出现前多年即被识别，这为开展早期甚至症状前的治疗干预提供了独特契机。朊蛋白作为明确且机制清晰的分子靶点，加之诊断生物标志物的不断研发，可为疾病修饰治疗的研究构建良好基础。 Lancet Neurol. 2026 Feb;25(2):181-194. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00451-X. PMID: 41579904 朊病毒病研究进展 / Advances in Prion Diseases Advances in biomarkers for diagnosis and prognosis of prion diseases 朊病毒病诊断与预后生物标志物的研究进展 Inga Zerr,Peter Hermann,Tze How Mok,Simon Mead       种子扩增检测技术已显著提升朊病毒病的诊断准确性，基于血液的诊断生物标志物目前已接近临床应用阶段。尽管临床诊断可达到较高准确度，但生物标志物研究对于推动治疗药物研发仍至关重要；相关研究正探索其在致病基因突变携带者临床前期的应用价值，重点聚焦于无创采样方式。部分生物标志物已在血液、泪液及尿液中完成检测验证，未来有望形成易于普及的检测平台。新兴生物标志物可预测朊病毒病发病时间或反映疾病临床进程，或将成为评估新型治疗药物的关键工具。此外，在健康致病基因突变携带者的临床前期即可检测到错误折叠朊蛋白，这一发现提示，有必要对其与其他同样可在发病前检出的分子信号之间的关联展开全面探讨。未来临床研究应对基于生物标志物的新型疾病分期体系进行评估验证。 Lancet Neurol. 2026 Feb;25(2):195-205. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00406-5. PMID: 41579905 速览综述 / Rapid Review Early blood pressure management in acute ischaemic stroke before and after reperfusion treatment 急性缺血性卒中再灌注治疗前后的早期血压管理 Lili Song,Yu Mao,Else Charlotte Sandset,et al.       急性缺血性卒中患者常伴有血压升高。既往临床指南普遍建议，此类患者在启动再灌注治疗前应将血压控制在收缩压低于 185 mmHg，而新近证据对这一长期推荐提出了挑战。近期重要进展显示，多项大型临床试验（INTERACT4、MR-ASAP 及 RIGHT-2）与一项观察性研究（TRUTH）均表明，急性缺血性卒中患者在启动再灌注治疗前进行强化降压，与死亡及残疾风险升高相关。类似证据也已改变我们对大血管闭塞所致急性缺血性卒中、成功接受血管内取栓术后患者的血压管理策略。脑缺血的核心机制可能涉及侧支循环及微循环层面的脑血流改变。未来研究方向上，现有证据已明确提示，在急性缺血性卒中再灌注治疗前后，将收缩压强化降至 140 mmHg 以下存在不良风险。尽管获取高质量随机对照证据仍面临诸多挑战，但当前亟需开展相关研究，以明确此类患者的血压升高是否需要主动干预控制，还是应允许其自然下降。 Lancet Neurol. 2026 Feb;25(2):206-212. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00378-3. PMID: 41579906 ——THE END —— 合集 Lancet-神经病学 2025年文献快读 — 本文仅供学术交流和学习参考之用 —