Dexamethasone

点击“蓝字”关注我们 编者按：在库欣综合征（CS）这一充满挑战的课题中，异位促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌综合征（EAS）无疑是最为诡谲多变、诊断最为棘手的一类，约占ACTH依赖性库欣综合征病例的10%~20%。其由垂体以外的肿瘤异常分泌ACTH引发，原发灶隐匿多变（从小细胞肺癌到罕见神经内分泌肿瘤），若不及时定位，可致严重并发症甚至危及生命。 近日，在2026华东内分泌代谢病学术年会上，来自温州医科大学附属第一医院内分泌科朱虹教授发表了演讲——《异位ACTH综合征的识别与管理》，借助一例极具代表性的病例：一位年轻女性，历经数年高血压、高血糖困扰，最终被确诊为由极罕见的阑尾神经内分泌肿瘤引起的异位ACTH综合征，从筛查、定性、定位到治疗的全流程。本文将为大家深度剖析其诊断迷局与治疗策略。 朱虹教授 温州医科大学附属第一医院 医学博士、主任医师、教授、博士生导师 温州医科大学附属第一医院内分泌科主任 中华医学会糖尿病学分会委员 中华医学会糖尿病学分会糖尿病足与周围血管病变学组委员 浙江省预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会副主任委员 浙江省医学会内分泌学分会常务委员 浙江省医师协会内分泌代谢科医师分会常委 温州市糖尿病研究重点实验室主任 温州市医学会内分泌分会副主任委员 主持国家自然科学基金项目、浙江省自然科学基金项目等  一 什么是EAS？ EAS是指垂体以外的肿瘤自主分泌过量ACTH，刺激肾上腺皮质增生、皮质醇分泌过多，进而引发库欣综合征的疾病[1,2]。其核心病理机制在于：垂体以外的肿瘤组织因POMC基因异常激活，不受高皮质醇血症的负反馈抑制，持续分泌ACTH，打破了正常的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）调节机制，导致双侧肾上腺皮质增生，皮质醇水平异常升高，引发全身代谢紊乱。与库欣病（垂体源性）不同，库欣病的ACTH来源于垂体且受反馈调节；而EAS的肿瘤来源广泛且不受反馈调节，因此病情往往更为凶险[1,2]。EAS约占ACTH依赖性库欣综合征的10%～20%，是临床中不容忽视的病因[2]。 该病好发于40~50岁人群，女性略多于男性（比例约1~2:1）。原发肿瘤类型多样，其中以肺部肿瘤最为常见，包括支气管神经内分泌肿瘤（20%～40%）和小细胞肺癌（10%～40%）；其次为胰腺（10%～20%）和胸腺（5%～10%）神经内分泌肿瘤，以及甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤等。值得注意的是，EAS的诊断极具挑战性，即便经过全面检查，仍有10%～20%的病例无法定位原发灶，被称为隐匿性EAS[2,3]。 二 EAS有什么临床特征？ 1 典型库欣综合征表现[2] 患者通常表现为向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮肤菲薄、宽大紫纹、多血质外貌等经典体征。 2 高皮质醇相关并发症[2] 常伴重度高血压、高血糖/糖尿病、低血钾、代谢性碱中毒、骨质疏松、神经精神症状等。 3 EAS的特异性表现[2] 与垂体源性库欣病相比，EAS的症状通常更严重、进展更迅速。 肌无力和低血钾的症状尤为突出，部分患者甚至因严重的低钾血症麻痹而首发就诊。 体型差异：部分恶性程度高的EAS患者（如小细胞肺癌所致），由于消耗极大，可能无典型库欣体型，反而呈现消瘦状态，极易误导诊断。 色素沉着：由于ACTH水平极高，部分患者可出现明显的皮肤黏膜色素沉着。 三 EAS如何识别与诊断 临床中，EAS的临床筛查流程共分为3步：第一步：怀疑与识别，即对具有典型症状（如向心性肥胖、紫纹）或高危因素的患者保持高度警惕；第二步：通过24小时尿游离皮质醇（UFC）、午夜唾液（或血）皮质醇及1 mg地塞米松抑制试验（LDDST）进行筛查，至少两项阳性方可确诊高皮质醇血症；第三步：明确ACTH依赖性，测定血浆ACTH水平是关键分水岭，若ACTH>20 pg/ml则提示为ACTH依赖性（垂体或异位来源）。 在鉴别库欣病与EAS时，《库欣病诊治专家共识（2025）》及2023年《柳叶刀》（The Lancet）发表的《库欣综合征》综述均提供了明确的诊疗流程图（图1），为临床决策提供了重要依据。 图1. 诊断及鉴别要点：库欣病 vs. 异位ACTH综合征 在肿瘤定位技术中，传统影像学（CT/MRI）筛查作为基础手段，是临床常规检查，设备普及度高，检查流程标准化，结果易于解读，对直径大于1 cm的肿瘤（如支气管或胸腺类癌）检出率高且技术成熟。但在面对直径小于1 cm的微小隐匿灶或位置隐蔽的肿瘤（如胰腺、肠道、卵巢）时，常因敏感性不足而出现假阴性，且对于位置隐蔽的肿瘤（如胰腺、肠道、卵巢等部位），难以通过单纯的形态学特征明确其性质和来源。此时，功能影像学成为破局关键。68Ga- DOTATATE PET-CT通过特异性结合神经内分泌肿瘤高表达的SSTR 2受体，实现靶向显像，具有更高的灵敏度和特异性，能够精准识别微小的肿瘤病灶。有前瞻性研究显示，68Ga-DOTATATE PET-CT和18F-DOPA PET-CT存在互补性，通过增加结构扫描的灵敏度和检测到的病灶的阳性预测值来改善肿瘤检测[4,5]。 基于此，朱教授分享了一例典型病例：一位26岁的温州女性，其病程迁延五年且屡遭忽视——早在2019年妊娠期，患者便已出现重度高血压与高血糖，却未引起足够重视。2024年9月再次妊娠时，因严重低钾血症（2.85 mmol/L）及皮质醇、ACTH升高疑诊库欣综合征，虽当时影像学阴性但仍被迫引产，且术后药物控制不佳；2025年曾尝试司美格鲁肽治疗肥胖无效，终因难治性高血压于同年9月再次就诊。入院查体可见典型库欣面容（满月脸、痤疮、多毛、皮肤菲薄、宽大紫纹）及特征性色素沉着，体重指数（BMI）28.4 kg/m2，血压137/100 mmHg。生化检查定性：24小时尿游离皮质醇显著升高（2938.51 nmol），1 mg地塞米松抑制试验不能抑制，基础ACTH水平提示ACTH依赖性，且大剂量地塞米松抑制试验显示皮质醇抑制率<50%。 在垂体、肾上腺及腹部常规MRI均呈阴性的困境下，功能影像学实现突破：2025年9月22日的[18F]AlF-NOTA-Octreotide PET-CT清晰地显示阑尾增粗伴结节，SUVmax高达16.7，强烈提示阑尾神经内分泌肿瘤。随后小肠增强三维重建CT进一步证实阑尾区存在24 mm×13 mm明显强化的软组织影，最终成功锁定病灶。 四 EAS如何治疗？ 在库欣综合征诊疗中，核心目标是快速控制高皮质醇血症、根治原发肿瘤及管理并发症，延长生存期以提升生存质量。治疗遵循“先控症、后根治、长随访”的阶梯策略，并依托多学科协作（MDT）制定个体化方案。 1 手术治疗：首选根治手段 手术治疗作为EAS的首选根治手段，需根据肿瘤可切除性及患者整体状况进行个体化决策： 根治性手术：对于定位明确、体积小且无远处转移的患者，首选胸腔镜或腹腔镜微创手术彻底清除肿瘤，力争生化缓解。术后需严密监测激素水平，警惕肾上腺危象并及时补充糖皮质激素。 姑息性干预：若原发灶无法切除或已广泛转移，可选择双侧肾上腺切除术以迅速控制高皮质醇血症（需终生激素替代），或行肿瘤减瘤术（晚期或身体状况较差者）以减轻负荷、缓解症状、改善生活质量。 MDT协同：围手术期由内分泌科评估生化状态，外科主导手术执行，影像科提供精准定位与随访，三方闭环协作确保诊疗安全高效。 2 药物治疗：重要的辅助与桥接[2,6-8] 对于无法手术、肿瘤未定位、术后复发转移或术前需快速控制病情的患者，药物治疗至关重要。根据作用机制不同，主要药物类别包括： 类固醇合成抑制剂（如酮康唑、美替拉酮、奥西卓司他）：直接抑制皮质醇合成，快速降低激素水平；其中奥西卓司他为新型11β-羟化酶抑制剂，口服方便、起效快，是EAS推荐的重要选择； 糖皮质激素受体拮抗剂（如米非司酮、瑞拉可兰）：阻断皮质醇作用，缓解代谢与精神症状； 生长抑素类似物（如奥曲肽、帕瑞肽）：用于异位ACTH综合征，抑制肿瘤分泌与增殖； 靶向药（如舒尼替尼、塞普替尼）：针对特定分子靶点，控制肿瘤进展并间接调控激素。 3 其他治疗手段 除手术与药物外，放射治疗和核素靶向治疗为特定患者提供重要补充： 立体定向放疗（SBRT）：适用于局部晚期或术后残留肿瘤，通过高精度照射有效控制病灶、降低ACTH分泌，尤其适合无法再次手术者； 肽受体放射性核素治疗（PRRT）：针对表达生长抑素受体的神经内分泌肿瘤转移灶，用于化疗无效的转移性EAS患者，可实现精准内照射、延缓进展。 随后，朱教授详细阐述了患者的后续诊疗经过。患者入院初期血压波动显著，经苯磺酸氨氯地平调控稳定后，于2025年10月16日接受了腹腔镜下回盲部病损切除术。术中探查发现阑尾处有一枚约2 cm×2.5 cm的肿瘤，并伴有侧腹壁粘连。术中冰冻及术后石蜡病理均确诊为阑尾神经内分泌瘤（NET G1），免疫组化结果证实ACTH阳性、Ki67指数约2%，且手术切缘阴性。 术后疗效立竿见影，激素水平迅速回落：首日皮质醇即骤降至24.4 nmol/L，ACTH降至<1.5 ng/L，标志着异位库欣综合征实现了生化治愈。在术后糖皮质激素替代治疗的辅助下，患者血压恢复正常并成功停用降压药。截至术后5个月随访，患者体态显著改善，紫纹明显变淡，各项监测指标持续稳定，整体预后良好。 五 结语 朱教授系统阐述了EAS的识别要点与管理策略，并结合一例阑尾神经内分泌瘤致EAS的典型病例，予以生动阐释。该病极为罕见（全球仅报道约十余例），好发于年轻女性，因症状隐蔽极易误诊，需依赖功能显像（如68Ga-SSTR-PET/CT）精准定位[9,10]。其管理核心在于：早期识别提升警觉、精准定位捕捉隐匿灶、多学科协作优化路径、个体化治疗改善预后。未来，液体活检与新型靶向药将带来新突破。唯有践行“早诊、精治、共管”策略，方能显著提升患者生存质量与长期预后。 参考文献 （上下滑动可查看） 1.Nieman LK, et al. Endocr Rev. 2022 Sep 26;43(5):852-877. 2.Gadelha M, et al. Cushing's syndrome. Lancet. 2023 Dec 9;402(10418):2237-2252.   3.agnarsson O, et al.Trends Endocrinol Metab. 2024 Apr;35(4):347-360.  4.Elenius H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2025 Oct 16;110(11):e3794-e3802.  5.Diwaker C, et al. Clin Nucl Med. 2019 Nov;44(11):881-882.  6.Dillon BR, et al. Drugs. 2025 Oct;85(10):1207-1230.  7.Duggan S. Osilodrostat: First Approval. Drugs. 2020 Apr;80(5):495-500.  8.Feelders RA, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Apr;7(4):300-312.  9.Zhao YX, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Feb 18;13:808199.  10.Desai R, et al. JCEM Case Rep. 2025 Aug 1;3(9):luaf171.  声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

今天准备分享给大家的是一篇基因治疗领域的1期临床试验文章，是3月刚发表在 《 Nature Medicine 》 （IF 78.5）上的“ In vivo base editing gene therapy for heterozygous familial hypercholesterolemia: a phase 1 trial ”（体内碱基编辑基因治疗杂合子家族性高胆固醇血症：1 期临床试验）。由上海交通大学医学院附属仁济医院 夏强院士团队 等联合完成。 这篇文章的价值在于，它是 中国原创的体内碱基编辑基因治疗首次进入临床试验阶段 ，并且报告了 24 周的随访数据。对于关注基因编辑技术临床转化的研究者来说，这项研究的设计思路和安全性数据都非常值得借鉴。话不多说，我们开始解读。 研究背景 杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）是一种常见的遗传性疾病，患者从出生起就存在血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，这导致他们过早发生动脉粥样硬化性心血管疾病的风险显著增加。传统的降脂治疗包括他汀类药物、PCSK9 抑制剂等，但部分患者即使接受最大耐受剂量的药物治疗，LDL-C 仍然无法达标。 PCSK9是调控LDL-C代谢的关键蛋白。PCSK9与肝细胞表面的LDL受体结合后，会促进LDL受体的降解，从而减少肝脏对LDL-C的清除。因此，抑制 PCSK9 可以显著降低LDL-C水平。已有的PCSK9单克隆抗体和小干扰RNA药物需要定期注射，而基因编辑技术有望实现单次给药、持久获益的效果。 YOLT-101是一种研究性体内基因治疗药物，它使用腺嘌呤碱基编辑技术，通过GalNAc修饰的脂质纳米颗粒（LNP）递送，靶向失活PCSK9基因。这项 1期临床试验的目的就是评估YOLT-101在HeFH患者中的安全性和耐受性，并初步探索其疗效 。 YOLT-101降低PCSK9和LDL-C水平的机制 研究设计 研究对象 这项研究纳入了6名 HeFH 且LDL-C未控制的成人患者，其中男性3名，女性3名。纳入标准包括确诊HeFH、尽管接受最大耐受剂量降脂治疗但LDL-C仍然高于目标值。排除标准包括严重的肝功能异常、妊娠或哺乳期、既往有基因治疗史等。 患者基线 干预措施 所有患者接受YOLT-101单次静脉输注。研究采用剂量递增设计，设置了三个剂量组：0.2mg/kg、0.4mg/kg和0.6mg/kg。剂量递增遵循"3+3"设计的变体：每个剂量组先入组1名患者，观察安全性后再扩展至2-3名患者。具体入组情况为：0.2 mg/kg组1人，0.4mg/kg组2人，0.6mg/kg组3人。为减轻输注相关反应，患者在输注前8-24小时口服7.5mg地塞米松（或等效剂量）进行预处理，随后在YOLT-101给药前30-60分钟单次静脉注射类固醇（地塞米松10mg）、口服组胺H1受体拮抗剂（左西替利嗪10mg）和口服组胺H2受体拮抗剂（法莫替丁20mg）。 研究终点 研究旨在评估单次给药YOLT-101在HeFH患者中的安全性、耐受性、药效学和疗效，并确定最佳生物活性剂量（OBD）。所有评估均采用标准化方案进行。安全性和耐受性评估包括监测不良事件、生命体征、体格检查、12导联心电图（ECG）、全血细胞计数、肝肾功能检查、凝血功能评估、免疫原性试验以及C反应蛋白、补体、细胞因子和淋巴细胞亚群的测定。 并检测PCSK9蛋白水平变化和LDL-C水平变化，检测时间点包括基线、给药后第1天、第周、第2周、第4周、第8周、第12周和第24周。 分析方法 研究属于1期临床试验（剂量递增）。主要分析采用描述性统计方法，安全性数据以频数和百分比表示，疗效数据以均值±标准差或中位数（四分位距）表示。PCSK9 和 LDL-C 的变化幅度以相对于基线的百分比变化计算。由于样本量较小（n=6），这项研究没有进行正式的统计假设检验，而是侧重于描述性分析和趋势观察。这是1期试验的常规做法，主要目的是初步评估安全性和探索剂量-反应关系。 研究流程 研究结果 疗效结果 在0.6mg/kg 剂量组（n=3）中，PCSK9和LDL-C的降低幅度最为显著。 PCSK9水平：在给药后24周时，PCSK9水平较基线持续降低74.4%。这个降幅非常可观，而且从第1周开始就观察到明显的下降趋势，在整个随访期间保持稳定。 PCSK9水平变化 LDL-C水平：在给药后24周时，LDL-C水平较基线持续降低52.3%。这个降幅与PCSK9的降低幅度相匹配，说明靶点抑制效果成功转化为了临床获益。 LDL-C水平变化 PCSK9和LDL-C的降低幅度呈现剂量依赖性 。0.2mg/kg和0.4mg/kg 剂量组的降幅相对较小，而0.6mg/kg 剂量组的降幅最大。这为后续2期试验的剂量选择提供了依据。 安全性结果 在安全性方面，整个研究期间没有发生3级或以上的不良事件。最常见的不良事件是输注相关反应和肝酶升高，但所有这些事件都是一过性的，不需要特殊处理即可自行恢复。 具体来说，部分患者在输注后出现短暂的发热、寒战或乏力，这些症状在 24-48 小时内自行缓解。肝酶（ALT/AST）在给药后 1-2 周出现轻度升高，但在 4 周内恢复到基线水平。没有患者出现严重肝损伤或需要停药的情况。 安全性结果表 亮点总结 我个人总结这项研究有以下几个知识点值得学习： 第一，碱基编辑与传统CRISPR-Cas9的区别。 这项研究使用的是腺嘌呤碱基编辑技术，而不是传统的CRISPR-Cas9。碱基编辑的优势在于它不切割DNA双链，而是直接在DNA单链上进行碱基转换（比如A变成G）。这避免了Cas9可能引起的DNA双链断裂和潜在的基因组不稳定性，理论上安全性更高。这对于首次进入临床试验的基因编辑药物来说是一个重要的设计考量。 第二，GalNAc-LNP递送系统的设计。 YOLT-101使用GalNAc修饰的脂质纳米颗粒进行递送。GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）是一种能够特异性结合肝细胞表面受体的配体，这使得LNP能够靶向肝脏，而肝脏正是PCSK9的主要表达器官。这种靶向递送策略可以提高药物在靶器官的浓度，同时减少在其他组织的暴露，从而提高安全性。 第三，1期试验的剂量递增设计。 这项研究采用了经典的剂量递增设计，从低剂量开始，逐步评估安全性后再进入更高剂量组。每个剂量组先入组1名患者进行观察，确认安全后再扩展至更多患者。这种设计可以在最大程度上保护受试者的安全，是首次人体试验的标准做法。 第四，中国原创的基因编辑治疗。 这项研究完全由中国团队完成，从药物研发到临床试验都是本土团队主导。这标志着中国在基因编辑临床转化领域已经走到了世界前列。对于国内的研究者来说，这是一个很好的示范，说明从基础研究到临床转化的路径是可行的。 Wan P, Tang S, Lin D, et al. In vivo base editing gene therapy for heterozygous familial hypercholesterolemia: a phase 1 trial. Nat Med. 2026;32(3):1045-1051. 本文解读仅供参考，具体诊疗方案请遵循临床指南和专家共识。