Dexamethasone

类器官是由干细胞衍生的三维结构，能够重现相应组织的关键结构与功能特征。与传统的二维细胞系相比，人类类器官提供了更接近人体生理状态的实验模型。它们能够捕捉人类组织的复杂性和异质性，从而有助于研究疾病机制、药物疗效及毒性。若类器官源自患者样本，还可用于预测个体化的药物反应，为精准医疗提供支持。 2025年11月12日， Hubrecht研究所、Oncode研究所与罗氏研发中心的研究人员在《Nature Reviews Drug Discovery》期刊上发表了一篇综述文章，题为“Human organoids as 3D in vitro platforms for drug discovery: opportunities and challenges”。 在这篇综述中，研究团队探讨了类器官在药物发现领域的应用价值。概述了类器官的生成与维持的方法学，讨论了其在疾病建模、药物筛选和安全性评估方面的应用，并考虑了监管方面的问题以及其在药物研发更广泛应用所面临的挑战。 背景 在药物发现过程中，体外模型通过提供可控的实验系统来研究细胞对药理作用的反应，发挥着关键作用。传统上，人类细胞系因其相对简单、成本低廉以及在实验室中易于获取，被视为药物发现的主要工具。然而，这些细胞系多来源于肿瘤，并被适应性培养在二维塑料表面，因而缺乏真实组织的空间结构，也不具备器官内部多种功能性细胞类型。这些局限促使研究者发展更具生理相关性的三维培养系统，如类器官，以更精准地模拟体内微环境。与动物实验相比，类器官成本更低，能实现高通量筛选(HTS)，同时避免了物种差异和动物实验相关的伦理问题。 近年来，多能干细胞(PS细胞)来源类器官的标准化制备流程得到了快速推进。这些方案通常持续数周至数月，以小聚团形式的诱导多能干细胞(iPS细胞)为起点，通过优化营养供给并模拟发育过程中依次出现的信号环境，引导PS细胞向特定组织方向分化(图1a)。由PS细胞构建的类器官已能模拟多种组织，包括大脑、视网膜、肺、肾、肝和肠道。与此类似，组织干细胞(TSCs)的扩增与分化依赖特定的生长因子和细胞外基质成分，以生成目标组织类型的类器官(图1b)。与基于PS细胞的方法不同，TSC类器官直接来源于活组织(如活检样本)，无需经历体外的谱系指定过程。 图1 来源于多能干细胞与组织干细胞的人类类器官 在过去十年中，类器官相关的研究数量迅速增长。人类类器官提供体外实验模型，可补充传统的二维人类细胞系和动物模型(表1)。该综述系统总结了类器官的建立与维持方法，并重点阐述了其在疾病建模、治疗筛选、药物药理研究及毒性评估中的应用。同时，作者特别讨论了类器官在精准医学领域的潜力，当类器官由患者来源细胞构建时，可用于个体化药物反应预测。文章最后还分析了当前在监管体系中的相关考量，以及类器官平台在成为药物开发成熟工具之前仍需解决的关键挑战。 表1 人类类器官与传统临床前模型的比较 疾病建模 类器官已被应用于多种疾病领域，包括遗传性疾病、癌症和传染病(图2)。它们能够重现真实器官(病理)生理特征，如大脑、肾脏、肝脏、肺和肠道。与永生化细胞系相比，类器官具备更复杂的三维组织结构，呈现出明确的区域特异性与正确的细胞极性，并包含多种成熟细胞谱系，能够支持多种功能性实验。此外，类器官表达关键受体以及必要的细胞内成分，可实现病原体的有效入侵，并支持其完整生命周期的复制。这些独特属性(图上方)使类器官成为研究遗传疾病、感染性疾病及多类型肿瘤等多种病理过程的重要工具。进一步地，通过引入免疫细胞等微环境组分，类器官还可用于模拟并探索炎症性疾病，为理解疾病机制及开发潜在治疗策略提供新的实验平台。图下方展示了已成功通过类器官建模的疾病示例。 图2 疾病建模中不同类型的类器官 以癌症研究为例，许多肿瘤类型(如胰腺癌、肝癌和乳腺癌)并不会在动物中自发形成；即便通过引入癌症关键突变进行诱导，肿瘤的发生通常需要较长时间，且所得模型仍难以完全再现人类肿瘤的复杂性与异质性，包括其遗传多样性和免疫微环境特征。过去十年间，患者来源肿瘤类器官(PDTOs)的发展显著扩展了临床前癌症模型的可用资源库。PDTOs几乎可由所有主要实体瘤构建，起始材料可来自活检或切除样本。这些培养物具备良好的可扩增性，能够高度再现原发肿瘤的组织学、基因组和转录组特征，并可稳定移植至小鼠体内进行进一步的功能研究。PDTOs及与之配对的健康组织来源类器官已针对多种肿瘤类型建立并系统性地储存在生物库中(表2)。这些PDTOs既反映了肿瘤间异质性，也反映了肿瘤内异质性，使其可用于研究肿瘤演化和进展、测试治疗反应的差异性、理解耐药机制及发现新的治疗靶点。 表2 药物筛选与评估的代表性PDTOs生物库 药物安全性的转化应用 尽管大多数研究集中于类器官在药物疗效和疾病建模方面的应用，但其在制药行业中的使用正在扩展，用于评估药物化合物对多个器官的安全性(表3)。 表3 类器官在药物安全性评估中的应用 肝脏在药物代谢中起核心作用，而药物性肝损伤是导致药物开发失败、市场撤回和批准后使用受限的主要原因。功能成熟的PS细胞来源人肝类器官(HLOs)能够再现已知药物的肝毒性，例如troglitazone(一种因肝毒性被撤市的抗糖尿病药)、对乙酰氨基酚(paracetamol，也称acetaminophen，一种广泛使用的止痛药)以及抗生素trevafloxacin和levofloxacin，在临床相关浓度下的敏感性高于二维肝细胞。同样地，TSC来源HLOs在模拟药物诱导的磷脂沉积症(phospholipidosis，一种严重的不良反应)方面优于传统的肝癌细胞HepG2，显示其评估代谢物介导肝毒性的能力。 药物诱导的神经毒性是候选药物开发终止的主要原因，已报道中枢神经系统(CNS)不良反应导致7–34%的早期和晚期药物研发项目被终止。类器官为揭示传统方法难以检测的毒性机制提供了强有力的模型。再者，利用类器官模型对小分子和大分子药物的胃肠道毒性进行更精准的预测，可显著改善临床前风险–收益评估，并减少药物开发过程中因毒性而被淘汰的比例。此外，尽管已开发和应用多种预测性临床前检测方法，心脏毒性仍然是药物开发失败及上市后撤药的主要原因之一。由干细胞衍生心肌细胞及支持性细胞组成的人类心脏类器官应能够重现心脏组织结构、收缩功能及电生理特征的关键方面，从而为预测药物对心脏反应提供替代方法。 传统类器官预测现有药物安全性的能力正在探索中，而新一代生物工程类器官平台已显示出进一步改善药物安全性检测的潜力(图3b)。这些模型可整合血管和免疫成分，使研究者能够考察药物对组织微环境和系统性反应的影响；或通过内置生物传感器实时检测ATP/ADP比值来评估药物诱导的肾毒性。近期，生物工程化二维类器官(如迷你结肠芯片和迷你肠芯片)进一步扩展了药物安全性评估能力，通过维持类器官分化和顶底极性，同时利用流体流动便于腔道访问(图3a)。这些将类器官生物学与生物工程方法相结合的先进平台，为应对具有复杂作用机制的药物所带来的转化安全性挑战提供了新方案。 图3 疾病建模与药物安全性评估中的先进类器官系统 基于类器官的药物吸收与代谢检测 肝脏是药物代谢的主要器官。当前最先进的体外模型存在局限性，包括无法完全复制肝脏代谢及转运表型(原代人肝细胞在培养中迅速衰退)、细胞与培养基比例不理想影响代谢与转运过程的可测性，以及胆汁分泌能力有限。肝细胞系的药物代谢酶和转运蛋白表达水平不佳，限制了对人体药代动力学的预测能力。为解决这一问题，研究人员开发了一种来源于TSC的肝脏类器官系统，该系统表达广泛的I相药物代谢酶、Ⅱ相酶及药物转运蛋白。该系统与毫微流体芯片集成，已用于研究咪达唑仑(midazolam)的代谢与生物利用度，以及在多器官平台(结合肠道和肾脏类器官)中考察香豆素(coumarin)和二甲双胍(metformin)的排泄。 早期概念验证研究显示，肠道类器官系统有助于更好地理解和预测肠道药物吸收及代谢。TSC衍生的肠道及肝脏类器官可通过地塞米松(dexamethasone)、β-萘黄酮(β-naphthoflavone)及构成型雄烷受体激动剂TCPOBOP成功诱导CYP酶活性，从而进行药物代谢研究。事实上，小鼠来源的肠隐窝类器官已被用于研究肠道药物代谢酶(DME)，显示前药CPT-11可转化为其毒性代谢物SN-38。 类器官在药物吸收、分布、代谢及排泄(统称ADME)研究中的应用仍有限。关键挑战包括肝脏与肾脏类器官分化的相对不成熟。此外，尽管存在可转化性问题，在动物体内进行小规模药代动力学研究相对简单，其便利性常超过基于类器官平台预测的潜在优势。 当前挑战的潜在解决方案 其中一个障碍在于，尽管类器官比细胞系复杂得多，但它们仍属于简化模型，缺乏真实组织的关键元素。另一个主要障碍是类器官培养的可变性，导致可重复性难以保证。传统的类器官药物筛选方法包括将类器官嵌入基质中，然后播种到多孔板中，并在上方加入培养基。自动化机器人和液体处理系统可以简化这一流程(图4a)。生物工程微流控设备能够快速生成大量重复类器官，这些类器官嵌入在少量细胞外基质(ECM)中，可支持类器官极性和存活。这些设备可将类器官播种到多孔板、多孔/微阵列或微柱芯片中(图4a–d)，允许对类器官的形状、大小和细胞数量进行精确控制，从而大大提高均一性和可重复性(图4b)。微孔阵列(图4c)已被用于分析肺癌类器官，可在一周内预测药物反应；而在384微柱板中培养的3D神经干细胞(图4d)可实现大规模化学库的神经毒性筛选。 早期的自动化发展进一步提升了类器官与微流控HTS平台的整合(图4e)。一个例子是Mimetas的organoplate，它能够实现自动换液、精确控制环境条件，甚至进行药物筛选，几乎无需人工干预。该平台已被用于肝类器官的肝毒性检测和肺类器官的呼吸系统疾病建模，展示了自动化在药物筛选和疾病建模中的潜力。 图4 自动化高通量药物筛选策略 总结 类器官在药物开发中的应用，为前临床研究提供了更精准、更贴近患者的模型，实现了转型式的飞跃。如前所述，类器官平台能够重现人类组织的复杂性，比传统的二维细胞培养和动物模型提供更生理相关的环境。然而，尽管该领域已取得重要进展，仍存在挑战。类器官培养的可扩展性和可重复性，尤其是在高通量筛选中的应用，仍需进一步优化。这将要求持续开发和验证标准化、自动化的类器官平台，并建立清晰的监管框架以促进产业应用。此外，为增强类器官对人类治疗反应的预测能力，尤其是在癌症、神经退行性疾病以及慢性炎症和代谢疾病等复杂疾病中，还需在血管化、免疫系统整合和多器官建模方面进行创新，并结合先进的分析技术，如单细胞组学、高速图像采集及AI支持的数据分析。随着技术成熟，预计类器官平台将成为药物发现流程的核心组成部分，桥接基础科学与临床结果之间的差距。类器官有望彻底改变我们对疾病的理解与治疗，其在药物开发中的未来潜力巨大。 参考链接: https://doi.org/10.1038/s41573-025-01317-y --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

ChenFJMUer团队编辑（原创） 思语湖畔Quote FDA新药速递 ｜25年11月｜看点 FDA 于2025年11月批准5款新药，分别为治疗胸苷激酶2缺乏症(TK2d)的Kygevvi；治疗易感核磷蛋白1(NPM1)突变的复发或难治性急性髓细胞性白血病的Komzifti；治疗家族性乳糜微粒血症（FCS）的Redemplo；治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的Hyrnuo；治疗免疫球蛋白A肾病（IgA）的Voyxact。 01 TK2d罕见病“破冰”：全球首款靶向药Kygevvi带来生命曙光！ 02 抗癌新希望！急性髓细胞性白血病救命稻草——menin抑制剂Komzifti获批上市！ 03 一季一针！全球第八款siRNA药物Plozasiran靶向载脂蛋白C3用于家族乳糜微粒血症！ 细说FDA新药【25年11月】 （ChenFJMUer） Kygevvi，01 Kygevvi（doxecitine and doxribtimine，脱氧胞苷与脱氧胸苷），由优时比公司研发，于2025年11月3日获FDA批准上市，成为全球首款且唯一获批的胸苷激酶2缺乏症（TK2d）靶向特效药。 【结构与剂型处方】 Kygevvi是Doxecitine与Doxribtimine的复合制剂，二者均属于嘧啶核苷类衍生物。本品为口服溶液用粉末，其活性成分多塞西汀与多西替明均为白色至类白色粉末，易溶于水。每袋Kygevvi口服粉末含有2 g多Doxecitine与2 g Doxribtimine。辅料包括二氧化硅和硬脂酸镁。 Doxecitine的化学名为 4-氨基-1-((2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮。其分子式为C9H13N3O4，分子量为227.22 g/mol。化学结构如下： Doxribtimine的化学名为1-((2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。其分子式为C10H14N2O5，分子量为242.23 g/mol。化学结构如下： Nerandomilast是白色至类白色至浅黄色粉末，其化学式为C20H25 ClN6O2S，分子量为449 g/mol。在pH值等于或低于3时，该物质在水中呈极微溶至微溶特性；当pH值高于3时，则几乎不溶于水。 【作用机制】 胸苷激酶2（TK2）是线粒体内嘧啶核苷酸补救合成途径中的关键酶，负责将脱氧胸苷和脱氧胞苷磷酸化，生成合成DNA所需的脱氧核苷酸（dTTP和dCTP），参与线粒体DNA复制和修复过程。胸苷激酶2缺乏症（TK2d）正是由于TK2基因突变导致其编码的胸苷激酶2（TK2）活性缺陷所致的线粒体DNA（mtDNA）耗竭，其最典型的特征为进行性肌无力和多系统受累。 Kygrvvi是由doxecitine和doxribtimine组成的嘧啶核苷组合药物，可以通过胞质酶胸苷激酶1（TK1）和脱氧胞苷激酶（dCK）催化生成单磷酸脱氧胸苷（dTMP）和单磷酸脱氧胞苷（dCMP），残留的TK2活性也被认为参与该过程。随后，dTMP和dCMP通过平衡型核苷转运体（ENTs）跨越线粒体膜，在线粒体内被进一步磷酸化为三磷酸脱氧胸苷（dTTP）和三磷酸脱氧胞苷（dCTP），用于线粒体DNA（mtDNA）的合成。 Kygrvvi作用机制图 （Chow E, et al.Molecular genetics and metabolism, 2025, 145 (4): 109159.） 【药效学及药代动力学】 药效学：Kygrvvi的安全性与有效性对应的暴露-效应关系及药效反应时程尚未完全明确。 药代动力学： 吸收：Doxecitine与Doxribtimine的口服绝对生物利用度尚未确定。两种药物达峰时间中位数存在差异：Doxecitine约为2 h，Doxribtimine胺约为4 h。 食物影响：在健康成年受试者中进行的高脂高热量饮食试验表明：与空腹状态相比，单次口服133 mg/kg Doxecitine与133 mg/kg Doxribtimine后，Doxecitine的基线校正Cmax和AUC0-t分别提升79%与137%；Doxribtimine的对应参数则分别增长27%与74%。 分布：在0.23-23 mcg/mL的浓度范围内，Doxecitine与Doxribtimine的体外血浆蛋白结合率均低于10%。 消除：在进食条件下，健康成年受试者单次口服133 mg/kg Doxecitine和133 mg/kg Doxribtimine后，Doxecitine的平均半衰期约为1 h，Doxribtimine的平均半衰期约为5 h。 代谢：Doxecitine与Doxribtimine分别主要通过胞苷脱氨酶和胸苷磷酸化酶催化降解，生成相应的核苷碱基和2-脱氧-α-D-核糖-1-磷酸结构单元。Doxecitine的中间代谢产物包括脱氧尿苷、尿嘧啶和二氢尿嘧啶，最终代谢为β-丙氨酸、氨和二氧化碳。而Doxribtimine的嘧啶碱基胸腺嘧啶会继续分解为二氢胸腺嘧啶，并最终转化为γ-氨基异丁酸与二氧化碳。 目前尚未发现细胞色素P450（CYP）亚型参与Doxecitine与Doxribtimine的代谢过程。 排泄：在健康受试者中，口服Doxecitine与Doxribtimine后，以原型药物经尿液排泄的量均低于给药剂量的1%。 特殊人群用药： 在单次口服133 mg/kg Doxecitine与133 mg Doxribtimine后，将中度及重度肾功能不全受试者与肾功能正常的健康受试者进行药代动力学比较。经基线校正后，中度与重度肾功能不全受试者的血浆Doxecitine AUC较肾功能正常匹配对照组分别升高122%和66%；而血浆Doxribtimine的AUC分别升高447%和148%。 目前尚未开展评估肝功能不全对Doxecitine与Doxribtimine药代动力学影响的研究。 药物相互作用： [体外研究] 细胞色素P450酶系：在临床相关浓度下，Doxecitine与Doxribtimine对CYP同工酶均不表现出诱导、抑制或底物作用。 转运体系统：在临床相关浓度下，Doxecitine与Doxribtimine不会抑制P-gp、BCRP、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1或MATE2-K。 【非临床毒理学】 Doxecitine与Doxribtimine无生殖毒性、无致突变性，尚未进行致癌潜性研究。 【临床研究】 Kygevvi用于治疗TK2d症状发作年龄在12岁及以下患者的疗效，基于一项2期临床研究（试验1）、两项回顾性病历记录研究（研究1和2）及一项扩大获取计划数据得以确认。 共82例经基因检测确诊TK2d且症状发作年龄≤12岁的患者接受了Kygevvi或嘧啶核苷治疗。疗效评估通过比较治疗患者总体生存期与未治疗外部对照组完成，该对照组依据TK2d症状发作年龄（≤2岁或>2至≤12岁）与治疗患者进行匹配，最终确定78组配对病例。 在死亡率方面，未治疗组中28例死亡（35.9%），而治疗组中仅3例死亡（3.8%），绝对风险降低32.1个百分点。在不同时间点的限制性平均生存时间（年）对比，治疗4年后生存可多获益1.2年，治疗6年后生存可多获益2.1年，治疗10年后生存可多获益3.9年。Kygevvi治疗显著改善患者生存，将死亡风险降低了86%（风险比0.14）。 治疗组的生存曲线始终位于未治疗组的上方。两条曲线在治疗早期（如前几年）就开始明显分离，这表明治疗能早期并持续地降低死亡风险。随着时间推移，两条曲线之间的面积（即生存概率的差异）逐渐增大，表明Kygevvi治疗的生存获益是长期且持续的，能够显著延长患者的生命。 【用药指南】 Komzifti，02 Komzifti（Ziftomenib，齐托莫尼），由Kura Oncology公司研发，于2025年11月13日获FDA批准上市。Ziftomenib是一种口服menin抑制剂，用于治疗具有易感核磷蛋白1（NPM1）突变的复发或难治性急性髓细胞性白血病（AML）成人患者。获得FDA授予的孤儿药资格和突破性疗法认定，为AML患者提供了新的治疗选择。 【黑框警告】 Ziftomenib患者出现了可能致命的分化综合征。体征和症状可能包括发热、关节疼痛、低血压、缺氧、呼吸困难、体重迅速增加或外周水肿、胸腔或心包积液、肺渗出、急性肾损伤和皮疹。 【结构与剂型处方】 Komzifti胶囊剂含有齐托莫尼（Ziftomenib），化学名称为(S)-4-甲基-5-((4-((2-(甲基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙基)-1吲哚-2-甲腈。分子式为C33H42F3N9O2S2，分子量为717.88 g/mol。Ziftomenib是一种白色至灰白色粉末，在 pH 1.2的水溶液中高度溶解，在pH≥ 4时几乎不溶。Komzifti胶囊剂含有200 mg Ziftomenib和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠。胶囊壳上印有黑色墨水，含有以下非活性成分：羟丙甲纤维素和二氧化钛。 【作用机制】 急性髓细胞性白血病（AML）是一种侵袭性强且异质性的血液恶性肿瘤。NPM1突变和赖氨酸KMT2A重排是AML克隆早期形成的基础白细胞增生驱动因子。NPM1突变将野生型menin-KMT2A复合物招募到致白血病基因的启动子上，使得突变NPM1蛋白在细胞质积累，破坏正常细胞功能并通过改变基因表达驱动白血病发生。Ziftomenib是一种menin抑制剂，阻断menin和KMT2A的相互作用，破坏突变型NPM1的致癌活性，从而诱导白血病细胞分化。 Ziftomenib的作用机制 【药效学及药代动力学】 药效学：Ziftomenib暴露-效应关系尚未完全确定，药效学反应的时程未知。QTc间期的增加具有浓度依赖性，每日一次600 mg Ziftomenib给药后，QTc间期的最大平均增加预计为7.7 ms。 药代动力学：在复发或难治性AML患者中对Ziftomenib的药代动力学进行了表征（如表5所示）。 特殊人群用药： 1、孕妇：当给予孕妇时Ziftomenib可能会导致胚胎-胎儿伤害。 2、儿科：Ziftomenib在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。 3、肝肾损害患者：Ziftomenib尚未研究在严重肝肾受损中的影响。 药物相互作用： 1、胃酸还原剂：服用PPI可使Ziftomenib AUC0-inf降低53%，Cmax降低70%。 2、强、中或弱CYP3A4抑制剂：伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑（强CYP3A4抑制剂）可使Ziftomenib AUC增加最多3倍，Cmax增加最多2倍；红霉素、氟康唑和艾沙康唑（CYP3A4中效抑制剂）可使Ziftomenib AUC增加最多2倍，Cmax增加最多2倍；西咪替丁（弱CYP3A抑制剂）可使Ziftomenib AUC和Cmax增加多达1.4倍。  3、强、中或弱CYP3A4诱导剂：利福平（强CYP3A4诱导剂）可使Ziftomenib AUC降低高达80%，Cmax降低高达70%；依非韦伦（CYP3A4中度诱导剂）可将Ziftomenib AUC和Cmax降低高达70%；地塞米松（弱CYP3A4诱导剂）可使Ziftomenib AUC和Cmax降低高达40%。 4、CYP3A4底物：当Ziftomenib单独给药时，可将咪达唑仑（CYP3A4底物）的AUC和Cmax分别增加至1.9倍和1.4倍。 5、其他药物：Ziftomenib预计不会对瑞格列奈（CYP2C8底物）、(S)-华法林（CYP2C9 底物）、奥美拉唑（CYP2C19底物）和拉替拉韦（UGT1A1底物）的暴露产生临床显著影响。 【非临床毒理学】 Ziftomenib尚未进行致癌性和损害生育能力研究。Ziftomenib无致突变性。 【临床研究】 Ziftomenib的疗效是在一项开放标签的单臂多中心临床试验（研究KO-MEN-001，NCT04067336；KOMET-001）中进行的，试验对象是112名使用下一代测序或聚合酶链式反应发现NPM1突变的复发或难治性AML成人患者。Ziftomenib口服剂量为600 mg，每天一次，直到疾病进展或不可接受的毒性。造血干细胞移植（HSCT）后患者被允许恢复 Ziftomenib治疗。112名患者中有4名（3.6%）在Ziftomenib治疗后接受了干细胞移植。根据完全缓解（CR）+完全缓解（CR）+部分血液学恢复（CRH）的比率、CR+CRH的持续时间以及从输血依赖到输注非依赖的转换率来确定疗效。中位随访期为4.2个月。疗效结果如表7所示。对于达到CR或CRh的患者，首次缓解的中位时间为2.7个月。在24名获得CR或CRh缓解的患者中，有 21名（88%）患者在开始接受Ziftomenib后 6个月内达到缓解。在基线时依赖红细胞（RBC）和/或血小板输注的66名患者中，14名（21.2%）在基线后任何56天期间不再依赖红细胞和/或血小板输注。在基线时不依赖红细胞和血小板输注的46名患者中，有12名（26.1%）患者在基线后任何56天期间保持不依赖输血。 【用药指南】 Redemplo，03 Redemplo（Plozasiran，普乐司兰钠），由Arrowhead Pharmaceuticals研发，于2025年11月18日获FDA批准上市。Plozasiran是一种靶向载脂蛋白C-III（ApoC-III）的siRNA药物，作为饮食辅助剂，可降低患有家族性乳糜微粒血症（FCS）的成人的甘油三酯。2023年3月，美国FDA授予Plozasiran快速通道认证、突破性疗法认定和孤儿药资格，用于减少FCS成人的甘油三酯。 Plozasiran采用专有且分化的靶向RNAi分子（TRiM™）平台，是Arrowhead公司目前首个也是唯一一种获得FDA批准的siRNA药物，FCS患者可每三个月通过一次简单的皮下注射在家中自行给药。 【结构与剂型处方】 Redemplo序列反义链：UCACUGAGAAUACUGUCCCGU；序列正义链：ACGGGACAGUAUUCUCAGUIA。采用了Arrowhead独家的TRiM™平台，核酸序列包括硫代磷酸脂PS（6个）、2’F、2‘O-Me和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）靶向配体修饰，以促进向肝细胞的转运，引入倒置脱碱基残基（invAb）作为帽结构，增强核酸酶抗性。Redemplo注射剂含有Plozasiran（以Plozasiran钠的形式存在），这是一种通过RNA干扰降解载脂蛋白C-III（ApoC-III）mRNA的siRNA药物。Plozasiran的分子式为C493H611F11N164Na43O311P43S7，相对分子质量为16563.98 Da，易溶于水。Redemplo注射剂是一种无菌、无防腐剂、透明、无色到黄色的溶液，用于皮下预先填充的注射器中。每个注射器含0.5 mL的溶液，含有25 mg Plozasiran（以27 mg的Plozasiran钠的形式出现）、氯化钠和注射用水。 【作用机制】 家族性乳糜微粒血症是一种严重的罕见遗传病，通常由多种单基因的功能缺失突变所引起。FCS患者空腹甘油三酯（TG）水平超过880 mg/dL，进而导致各种严重的临床疾病和并发症。ApoC-III是一种由79个氨基酸组成的糖蛋白，主要存在于富含甘油三酯的脂蛋白 （TRL）及其残留物和循环中的高密度脂蛋白（HDL）上。ApoC-III是TRL的组成部分，也是TG代谢的关键调节剂。ApoC-III通过抑制脂蛋白脂肪酶分解TRL以及肝脏内受体吸收 TRL 残余物来提高血液中的TG水平。Plozasiran是一种与GalNAc-siRNA，通过RNA干扰机制降解ApoC-III的mRNA，导致肝脏和血清ApoC-III蛋白水平降低。ApoC-III蛋白的减少致使血清TG清除量增加，从而降低TG水平，并将脂质恢复到正常的水平。 Plozasiran的作用机制 【药效学及药代动力学】 药效学：在FCS患者每3个月服用25 mg的推荐剂量后，Plozasiran降低了空腹血清ApoC-III蛋白的中位数。当剂量是推荐量的4倍，即每3个月给药25 mg时，临床上没有观察到明显的QTC间期延长。 药代动力学：在10 mg到100 mg的剂量范围内，Plozasiran在皮下注射后表现出线性和时不变的药代动力学。 吸收：Plozasiran血药浓度（Cmax）为68.5 ng/mL。达到Cmax（Tmax）的中位时间为6 h。 分布：Plozasiran的蛋白结合率为78%。皮下多次给药25 mg Plozasiran后，表观分布容积约为146 L。 消除：Plozasiran在血浆中的终末消除半衰期约为3~4 h。平均表观全身清除率为33.8 L/h。 代谢：Plozasiran主要由核酸酶代谢成不同长度的较短寡核苷酸。 排泄：大约16%到19%的Plozasiran剂量是通过尿液排泄的。 特殊人群用药： 1、孕妇：由于脂肪代谢缺陷和甘油三酯水平升高，妊娠合并FCS的患者有患胰腺炎的风险。 2、儿科：Plozasiran在儿童FCS患者中的安全性和有效性尚未确定。 3、肝肾损害患者：Plozasiran对严重肾损害或终末期肾脏疾病的影响尚不清楚；Plozasiran对中度或重度肝损害的影响尚不清楚。 药物相互作用： Plozasiran在临床相关浓度下不是CYP450酶的底物、抑制剂或诱导剂；Plozasiran不是P-gp、BCRP、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1或Mate2-K的底物或抑制剂。 免疫原性： 在接受Plozasiran治疗12个月的50名FCS患者中，没有一人出现治疗诱导或治疗增强的ADA。由于在有限数量的Plozasiran治疗患者中没有观察到ADAs，ADAs对Plozasiran的药代动力学、药效学、安全性和有效性的影响尚不清楚。 【非临床毒理学】 无致癌、致突变和生育损害性。 【临床研究】 Plozasiran的疗效在一项随机、安慰剂对照、双盲试验中得到证实，这些成年患者的遗传确诊或临床诊断为FCS，维持低脂饮食（≤每天20克脂肪）（NCT05089084）。患者随机接受四个总剂量的Plozasiran 25 mg（n=26）或安慰剂（n=25），在12个月的治疗期内每3个月皮下注射一次。主要疗效终点是第10个月时空腹甘油三酯较基线的百分比变化（平均2次评估，相隔2至7天）。在第10个月时，接受25mg Plozasiran治疗患者的中位甘油三酯水平相对基线下降达80%，安慰剂下降17%。从基线到第10个月，25 mg Plozasiran和安慰剂组空腹甘油三酯水平变化百分比的中位数差异为58.7%。Plozasiran实现甘油三酯深度且持久的降低。 【用药指南】 编辑：蔡栅愉 排版：魏欣怡 补充和审核：陈昌买 推送：FDA新药图鉴 （欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）