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一1 研究背景 欧洲白血病网（ELN）会定期发布成人急性髓系白血病（AML）诊疗指南，最新版指南于2022年更新，整合了基因组检测、疾病筛查、靶点识别及疗效评估领域的最新进展。儿童与成人AML虽存在部分共性，但儿童AML具有独特的细胞遗传学与分子生物学特征，需采用专属的基因检测、免疫分型、治疗方案、疗效评估标准及支持治疗策略。 为此，由全球儿科血液肿瘤医师、生物学专家、遗传学家及检验医学学者组成国际专家组，制定本共识，针对儿童、青少年及年轻成人急性髓系白血病（统称儿童AML）的诊断与管理提出规范化建议。 图 儿童急性髓系白血病一体化诊疗流程 二 儿童急性髓系白血病诊断 儿童AML的确诊需结合骨髓穿刺及活检标本，采用形态学、免疫分型、全面遗传学检测的多模态诊断模式。若患儿病情危重无法耐受有创操作或全身麻醉，可优先通过外周血原始细胞完成快速诊断，但条件允许时仍需优先获取骨髓标本以保证诊断准确性。 图 AML临床遗传学诊断的推荐方法 依据WHO及ICC现行标准，必须明确白血病相关基因异常。儿童AML的基因改变类型、发生率均与成人存在差异，而细胞分子学结果直接决定危险分层与治疗方案，因此全面的基因检测必不可少。目前儿童AML相关检测项目繁多，多数医疗机构需依托多个实验室协同完成。全球多数儿科白血病协作组均设立中心实验室，专门开展儿童AML的基因检测、形态分析、流式免疫分型及微小残留病检测。建议对诊断标本进行生物样本库留存，用于后续复核及科研工作。 所有初诊儿童AML患者均需行腰椎穿刺（LP）、脑脊液（CSF）分析完成中枢神经系统分期；若患者存在颅内压增高、局灶神经系统体征，则需先完善头颅影像学检查，再行腰穿。考虑到初诊患儿常合并凝血功能异常、血小板减少，为避免创伤性腰穿风险，多数协作组选择在诱导化疗第1周后再行诊断性腰穿及鞘内化疗，目前该方式未对临床预后造成不良影响。同时需结合影像学、组织活检评估髓外病变。所有患者启动治疗前，均需完善外周血及心脏相关基线检查。 1.形态学诊断 本次共识依旧沿用法美英（FAB）分型与WHO分型标准，依据细胞分化特征完成形态分类。通过吉姆萨或瑞氏染色处理骨髓标本，在光学显微镜下统计原始细胞占比，识别细胞异常结构与骨髓病态造血表现，细胞化学染色可辅助区分细胞谱系来源。 对于急性巨核细胞白血病（AMKL，FAB M7）、低分化AML（FAB M0）等形态学、细胞化学结果模棱两可的病例，多参数流式细胞术（MFC）免疫分型是最全面、精准的检测手段，为形态学诊断的重要补充。 当儿童骨髓原始细胞比例偏低时，AML与骨髓增生异常综合征（MDS）易混淆。高灵敏度的新型基因检测可区分两类疾病的特征性体细胞突变，同时也可筛查MDS相关生殖系易感基因。骨髓活检、短期复查（2~4周）也可辅助鉴别：若短期内出现原始细胞升高、髓外浸润、外周血高白细胞血症，倾向AML；若长期以全血细胞减少、骨髓病态造血为主要表现，则更符合MDS。 2.免疫分型（多参数流式细胞术MFC） 多参数流式细胞术是儿童AML诊疗中重要的快速检测手段，也是判定细胞谱系的核心方式。检测中可依靠各类抗原组合区分髓系、单核系、巨核系等不同细胞来源。不同基因融合亚型的白血病细胞，会呈现出特征性抗原表达模式。流式检测识别出的白血病相关免疫表型、正常细胞差异表型，也是后续微小残留病监测的重要依据。 图 儿童AML诊断及MRD监测中所使用的免疫表型标志物 3.细胞遗传学检测 G显带常规核型分析仍是核心检测手段，虽如今分子检测灵敏度更高、成本更低，但仍不可替代。需分析20个G显带中期细胞，按照《国际人类细胞遗传学命名体系》出具报告。结合WHO标准，需联合荧光原位杂交（FISH）、PCR、二代测序（NGS）检出AML特征性基因异常。新发AML中各类基因异常多相互独立，可分步检测，同时保障报告时效。 需评估WHO分类及其他数据库中列出的典型AML定义遗传学改变。FISH是识别特定染色体异常、验证核型结果以及检测细胞遗传学隐匿性融合（如涉及CBFA2T3、ETV6、KMT2A、MLLT10或NUP98的融合）的重要补充手段。FISH可在间期细胞核和/或中期细胞上进行，样本来源多样，包括培养细胞、新鲜血液/骨髓、骨髓穿刺涂片、脑脊液离心涂片、活检组织印片及福尔马林固定石蜡包埋组织，且周转时间快，对于紧急诊断和及时启动适当治疗（如APL中PML::RARA融合的检测）至关重要。实验室应根据各国监管要求验证FISH探针，并确定阳性临界值——临界值因探针而异，且取决于所用样本类型。 4.分子遗传学 二代测序（NGS，包括转录组、全外显子测序）是儿童AML综合诊断、微小残留病监测的核心技术，可检出核型分析漏检的隐匿基因异常。 全基因组测序：可覆盖绝大多数儿童AML相关基因重排与突变，但成本高、尚未普及，低原始细胞样本中测序深度不足。 靶向基因组/转录组测序：对隐匿融合基因、多重伴侣基因重排检出优势显著，是危险分层的重要依据。 染色体微阵列：可检测拷贝数变异、杂合性缺失及复杂核型。 长读长测序、光学基因组图谱：新型技术，对结构变异检出潜力巨大。 目前新型细胞遗传、分子技术受设备、人员、标准化流程限制，推广难度较大；复杂核型、单体核型的定义与判读也存在争议。 三 儿童急性髓系白血病遗传特征 1.致癌基因重排/融合 约75%的儿童AML可检出染色体异常，多数具有预后价值：KMT2A重排：发生率最高，占20%~30%，12月龄以下婴儿可达40%，预后随融合伴侣不同存在差异；核心结合因子相关AML：RUNX1::RUNX1T1、CBFB::MYH11融合，每种亚型各占病例的12%~15%，属于预后良好亚型；急性早幼粒细胞白血病（APL，PML::RARA融合）：占5%~10%；NUP98重排：占5%~10%，属于高危亚型。以上四类基因异常合计占儿童AML的60%以上，是疾病分型、发病机制研究的核心。 部分罕见基因异常几乎仅见于婴儿/低龄患儿，如ETV6、RBM15::MRTFA、CBFA2T3::GLIS2融合，多伴随化疗耐药、高复发风险；KAT6A::CREBBP融合在婴儿中可自发缓解，在大龄患儿中预后较差。 2.体细胞突变 相较于成人，体细胞突变在儿童AML中驱动作用较弱，但仍是判断预后、筛选靶向药物的关键：FLT3突变分为内部串联重复（FLT3-ITD）、酪氨酸激酶结构域突变（FLT3-TKD）。FLT3-ITD高等位基因比例提示常规化疗预后不良，FLT3-TKD无明确预后意义，该类突变可使用FLT3抑制剂靶向治疗。NPM1、CEBPA突变患者对一线化疗应答好，属于预后良好突变。NPM1突变可中和FLT3-ITD的不良预后，此类患者无需首次缓解后行造血干细胞移植；但D型NPM1突变预后不佳。CEBPA双突变、单独bZIP结构域突变均为良好预后标志，若合并CSF3R突变则复发风险显著升高。 成人高发突变（IDH1/2、DNMT3A等）：在儿童中罕见，青少年偶见IDH1/2突变，常合并NPM1突变，无不良预后；三者同时突变的“三重打击”突变”亚型预后极差。 其他突变：TP53突变初诊少见，复发后发生率升高，预后极差；UBTF、KMT2A-PTD突变提示化疗耐药；WT1、NRAS、KRAS突变普遍存在，但因亚克隆特性，暂不用于危险分层。 图3 儿童AML临床相关基因异常、检测方法及发生率 四 儿童急性髓系白血病危险分层 1.分类概述 1976年FAB小组推出首版急性白血病分类标准。早期WHO分类以成人白血病特征为依据，近半数儿童急性髓系白血病（AML）被划为未特指型，亟需儿童专属分类体系。现行第五版WHO分类、国际共识分类（ICC）仍以成人数据为主，但已增补儿童相关内容。儿童部分遗传亚型十分罕见，难以开展循证风险分层。因此风险分层不仅要评估预后，还需结合当下小分子抑制剂、免疫治疗等新型疗法；强化化疗、首次完全缓解期造血干细胞移植、靶向治疗等手段，也可削弱传统高危因素的不良影响。 2.儿童AML分类建议 WHO与ICC在AML遗传异常判定、骨髓原始细胞临界值上存在细微区别。2023年第七版WHO儿童肿瘤分册新增NUP98、ETV6、KAT6::CREBBP、CBFA2T3::GLIS2等儿童高发遗传亚型，适用于儿童AML分类。如今基因异常成为AML主要诊断依据，原骨髓原始细胞≥20%的诊断阈值不再硬性要求，两大指南也清晰界定了治疗相关髓系肿瘤、遗传易感综合征等特殊亚型。 图4 全球共识：儿童AML危险分层（基因异常） 3.风险分层建议 儿童AML复发风险，主要结合全面基因与免疫表型结果判断。全球各协作组分层标准略有差异，但均以预后相关基因突变+诱导化疗早期疗效为核心依据。早期治疗应答是预测复发的重要指标，各机构仅在评估时点、微小残留病（MRD）检测方法上存在小幅区别。 本共识划分预后良好、预后不良两大基因亚型，同时列出未来拟纳入分层体系的新型高危基因。分层结果用于指导巩固化疗、异基因造血干细胞移植、靶向治疗的使用。 图 当前临床试验方案中国际共识认可的风险分层特征 图 最近发现的儿童AML的遗传变异，经国际专家共识认定为具有不利风险，未来有望纳入儿童AML风险分层算法和临床试验方案 五 儿童急性髓系白血病疗效评估 1.传统形态学评估标准 儿童急性髓系白血病一般在诱导化疗、血常规恢复后，于化疗后21-42天进行骨髓疗效评估。目前临床多沿用国际工作组、欧洲白血病网的成人疗效标准，要求完全缓解者中性粒细胞≥1000个/μL、血小板≥100000个/μL，该标准也被用于儿童相关临床试验，但其研究数据均来源于成人病例。 儿童诊疗更侧重密集序贯化疗，无需等待血象完全恢复。临床数据证实，采用中性粒细胞≥500个/μL、血小板≥50000个/μL的儿童专属判定标准，患者生存期与成人标准无差异，且近二十年相关试验均验证了该方案的安全性。 严格套用成人标准会阻碍复发/难治性患儿的新药研发与方案探索。因此本共识推荐采用儿童专属疗效评估阈值。 2.多参数流式（MFC）精细评估 形态学无法区分原始细胞与正常造血再生细胞，多参数流式细胞术（MFC）是目前儿童AML疗效评估的最优金标准，可检出低至0.05%~0.1%的微小残留病（MRD）。MRD阳性是儿童AML无事件生存期的强不良预后因素，现已全面纳入危险分层。因此，国际专家小组强烈建议，儿童AML疗效评估应将MFC作为最灵敏的“金标准”，形态学作为辅助方法。临床联合白血病相关免疫表型（LAIP）+正常细胞差异表型（DfN）两种流式分析方法，提升检测准确性。标本优先采集首管骨髓液，避免血液稀释；抗体组合需覆盖幼稚细胞、正常分化细胞及异常谱系抗原。流式结果存疑时，联合FISH、分子检测复核。 3.分子水平微小残留病监测 基于PCR、NGS的分子MRD检测在儿童AML中应用有限：融合基因转录本持续阳性，但流式MRD阴性、患者长期缓解的情况较为常见；融合基因、突变再次转阳可提前预警复发，对RUNX1::RUNX1T1、CBFB::MYH11等亚型价值较高。目前分子MRD仅建议在临床试验中与流式联合比对，暂不作为常规评估手段。 图6 疗效分级标准（儿童AML国际共识） 六 儿童急性髓系白血病治疗方案 1.初诊儿童AML治疗 儿童AML需在具备儿童肿瘤专科、完善支持治疗的中心开展，方案根据危险分层、MRD结果个体化制定。约25%~50%患儿因高危基因/治疗后MRD阳性，需在首次完全缓解后接受异基因造血干细胞移植。 诱导化疗：以阿糖胞苷+蒽环类药物为基础，可联合依托泊苷；CD33阳性患儿推荐联合吉妥珠单抗（GO）（欧洲、日本等地区15岁以下暂未获批）。MyeChild研究证实：诱导阶段使用3剂吉妥珠单抗疗效优于1剂。 巩固/强化治疗：采用大剂量阿糖胞苷联合氟达拉滨、米托蒽醌等药物。FLT3突变患儿需联合FLT3抑制剂。 靶向/免疫药物：维奈克拉等Bcl-2抑制剂在成人中应用成熟，儿童暂未获批，相关临床试验正在开展。 中枢神经系统治疗：常规行鞘内化疗；初诊凝血异常患儿延迟腰穿，仅明确中枢病变者行颅脑放疗。 图 近期已完成针对新诊断急性髓系白血病（AML）儿科患者的III期临床试验及注册研究 2.异基因造血干细胞移植（HSCT） 高危AML儿童（基于遗传学特征和/或诱导治疗后MRD阳性）在巩固/强化治疗和/或诱导治疗后，应尽可能在MRD阴性CR1期接受异基因HSCT——供体可为最佳相关或无关供体，移植来源包括骨髓、外周血或脐带血。HSCT可能导致显著的并发症、治疗相关死亡和/或存活者远期效应。高危患儿建议在MRD阴性的首次完全缓解期行异基因移植，供体优先选择亲缘、非亲缘全相合，半相合移植应用日益成熟。移植前需为青春期患儿提供生育力保存（精子冷冻、卵巢组织冻存），清髓方案为主，全身放疗不推荐用于儿童。移植后维持治疗：FLT3突变患儿使用FLT3抑制剂，KMT2A重排患儿可尝试menin抑制剂；移植后需长期监测复发与远期并发症。 3.复发/难治性AML治疗 目前无统一标准方案，治疗核心是争取二次完全缓解后行造血干细胞移植。常用挽救方案：CPX-351、FLAG、含维奈克拉联合方案；新型疗法：menin抑制剂、各类靶向药、细胞免疫治疗已进入临床试验，儿童复发AML整体预后差，国际多中心协作与数据共享尤为重要。 七  儿童急性髓系白血病特殊亚型诊疗 1.急性早幼粒细胞白血病（APL） APL是特殊的急性髓系白血病亚型，占儿童病例5%-10%，多由PML::RARA融合基因驱动。FLT3-ITD共突变不影响本病预后，少见的RARA融合变异型预后更差。临床依据初诊白细胞数量，采用改良桑兹标准划分危险分层，高白细胞、肥胖会提升患儿早期死亡风险。 临床一经疑似APL需立即启用全反式维甲酸，同时严密监测凝血指标，积极纠正凝血异常。目前全反式维甲酸联合三氧化二砷为标准疗法，多数患者无需化疗，高危患儿可联合蒽环类药物或吉妥珠单抗，口服三氧化二砷也处于临床评估阶段。本病中枢受累少见，因凝血风险，腰椎穿刺仅选择性开展。治疗期间需警惕分化综合征、假性脑瘤两类特有不良反应，并对症处理。巩固治疗结束后，需通过RT-qPCR定期监测融合基因，早期预警疾病复发。 2.生殖系易感相关髓系肿瘤 国际共识分类（ICC）与WHO分类均收录骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML）种系易感性疾病，该类病症在儿童群体中检出率不断提升。种系变异的发病风险、伴随突变类型存在明显年龄差异，儿童高发ASXL1、NRAS等突变，DNMT3A等突变则十分罕见。此类疾病表现多样，可隐匿发病，或合并血液病、多器官病变，不同基因突变对应不同疾病类型。 针对这类患儿，临床首选异基因造血干细胞移植，尽量在疾病早期开展，同时酌情减少化疗剂量。移植前必须筛查家族供体的种系变异，规避风险，合并症需多学科协同管理。范可尼贫血（FA）患儿体质差、化疗耐受弱，部分患者无典型体征，可考虑预防性移植，但尚未普及。携带TP53变异的利-弗劳梅尼综合征患儿治愈后，终身存在继发肿瘤风险。FA、LFS两类患儿均需尽量避免放疗，防止诱发新的恶性肿瘤。。 图 具有遗传易感性的髓系肿瘤分类 图 一般家族史或个人史特征，指导儿童AML的种系检测决策 3.治疗相关髓系肿瘤（MN-pCT） 既往接受放化疗后继发的髓系肿瘤，儿童肿瘤幸存者发病风险显著升高。此类患者预后极差，异基因移植是唯一根治手段。 4.唐氏综合征相关髓系白血病（ML-DS）&一过性髓系增殖病（TAM） 唐氏综合征患儿白血病风险升高，新生儿可出现一过性髓系增殖病（多数自愈）；ML-DS特征性存在GATA1突变，对化疗敏感，可适当减量化疗降低毒性，同时严密监测复发。 八 临床试验、支持治疗与远期管理 1.临床试验 在评估具有治愈目的治疗方案的Ⅱ期和Ⅲ期儿童AML临床试验中，传统上以无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）作为疗效终点。近年来，由于挽救治疗方案（包括HSCT）可及性提高以及支持治疗的进步，儿童AML患者复发后的生存率有所改善，这使得 OS 作为主要终点的准确性降低。因此，在后期儿童AML临床试验中，EFS最常被用作主要疗效终点。但由于各协作组对难治性疾病、复发的界定标准不同，且在一线试验中对治疗相关AML患者的纳入或排除策略存在差异，EFS 的定义可能有所不同。 2.支持治疗 儿童AML强化化疗及造血干细胞移植阶段治疗相关死亡率为2%~5%，完善支持治疗十分必要，感染、心脏并发症是主要致死毒性。需规范化防治肿瘤溶解综合征、分化综合征；无发热的重度中性粒细胞减少患儿可酌情门诊管理，但需严格设定入院指征；常规化疗无需限制饮食，仅异基因移植免疫抑制期可酌情实施饮食管控。 抗生素预防与细菌感染管理 儿童AML高发草绿色链球菌、革兰氏阴性菌感染，指南对预防性全身抗菌药物推荐意见尚不统一：有指南中等证据优先推荐左氧氟沙星预防感染，也有指南因耐药风险不建议常规预防性用药。一旦发生发热性中性粒细胞减少或确诊细菌感染，需尽快启用广谱经验性抗生素；化疗及移植全程需使用复方磺胺甲噁唑预防耶氏肺孢子菌肺炎，停药后继续用药3~6个月。 抗真菌预防与侵袭性真菌感染诊疗 患儿重度中性粒细胞减少期间需强效抗霉菌药物预防真菌感染，卡泊芬净可显著降低曲霉病发生率，泊沙康唑、伏立康唑、脂质体两性霉素B也为可选方案。广谱抗生素治疗3~4天仍持续发热者需启动经验性抗真菌治疗；靶向药与唑类抗真菌药联用时需调整药物剂量。确诊侵袭性真菌感染需长疗程针对性用药，必要时联合外科清创；血清真菌标志物不推荐常规筛查，仅可用于确诊病例疗效辅助监测。 心脏毒性防控 蒽环类药物累积剂量过高易诱发左心室收缩功能障碍，不同协作组心脏损伤发生率差异较大，米托蒽醌心脏毒性相对突出。目前主流方案推荐蒽环类化疗同期联用右雷佐生进行心脏保护，可显著降低心功能损伤与治疗相关死亡，也可选用脂质体柔红霉素制剂减少心脏不良反应。 造血生长因子应用规范 粒细胞集落刺激因子等造血生长因子仅能缩短中性粒细胞缺乏时长，无法降低感染发生率与感染相关死亡，部分研究提示常规使用可能升高肿瘤复发风险，因此不推荐常规预防性使用，仅可作为 FLAG 方案组成部分，或在重症感染、危重病例中短期使用以加速粒细胞恢复。 3.远期随访 治疗结束后需长期随访，监测复发、化疗/移植相关远期脏器损伤、生长发育、生育问题，由儿科、成人血液科、多学科门诊协同管理。 九 总结 本指南整合全球多中心循证研究成果，覆盖儿童 AML 诊断、精准分型、疗效监测、支持治疗、长期随访全流程，旨在规范患儿综合诊疗方案，在实现疾病长期治愈的同时，最大限度改善患儿远期生活质量。 北京海思特髓系血液肿瘤整体解决方案 十 参考文献 Zwaan CM, Tasian SK, Aplenc R, et al. Diagnosis and management of AML in pediatric patients: consensus recommendations from an international expert panel. Blood. 2026;147(14):1532-1561. doi:10.1182/blood.2024027904

多重耐药铜绿假单胞菌MDR-PA被定义为对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类中至少三类通常敏感的抗菌药物不敏感的菌株； 而难治性耐药铜绿假单胞菌DTR-PA什么是难治性铜绿假单胞菌DTR-PA?则是指对氨曲南、头孢吡肟、头孢他啶、环丙沙星、亚胺培南、左氧氟沙星、美罗培南和哌拉西林-他唑巴坦全部不敏感的更为严重的耐药表型。这类耐药通常由多种机制共同介导一张图理清铜绿假单胞菌耐药表型与耐药机制对应关系，包括膜孔蛋白缺失、PDC头孢菌素酶过量产生、外排泵高表达、PBP靶点突变，以及产生碳青霉烯酶等。4.1 对于多重耐药铜绿假单胞菌MDR-PA感染，首选抗生素是什么？ 当铜绿假单胞菌分离株同时对传统非碳青霉烯β-内酰胺类药物（包括氨曲南、头孢吡肟、头孢他啶以及哌拉西林-他唑巴坦）和碳青霉烯类药物表现出体外敏感性时，治疗上应优先选择传统非碳青霉烯类药物，而非碳青霉烯类药物； 对于由碳青霉烯耐药但对其他传统抗假单胞菌β-内酰胺类药物敏感的菌株引起的感染，建议给予高剂量、延长输注方案的传统药物治疗； 而对于病情危重的患者，或存在感染源控制不佳（如大型腹腔内脓肿）的情况，即使菌株对传统药物敏感，也可以合理考虑使用体外敏感的新型β-内酰胺药物，包括头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦或亚胺培南瑞来巴坦。 理由：这一治疗策略的核心在于优先保护碳青霉烯类药物的活性，以应对未来可能出现的耐药程度更高的病原体，因为碳青霉烯类用于铜绿假单胞菌感染与更高的治疗期间耐药出现风险相关，且并未带来相应的临床结局改善。铜绿假单胞菌对传统β-内酰胺类药物的最低抑菌浓度分布通常较高，即使野生型菌株的MIC也可延伸至8μg/mL，因此延长输注能够最大化游离药物浓度超过MIC的时间比例，这是β-内酰胺类药物疗效的关键决定因素。碳青霉烯耐药而传统β-内酰胺敏感的表型最常由OprD孔蛋白表达降低或改变介导。无论选择何种抗生素，都必须密切监测患者的临床反应，因为铜绿假单胞菌具有在抗生素暴露期间通过突变和适应性基因表达改变而产生耐药的显著能力，例如在767例铜绿假单胞菌菌血症的评估中，头孢他啶、亚胺培南、美罗培南和哌拉西林-他唑巴坦治疗30天内出现耐药的比例分别为12%、27%、15%和8%，因此建议对同一患者后续分离到的菌株重复进行药敏试验以指导持续治疗。4.2 对于难治性耐药铜绿假单胞菌DTR-PA引起的复杂性尿路感染，首选抗生素是什么？ 头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦（按字母顺序排列，无优先次序）均为复杂性尿路感染的首选治疗选择；每日一次的阿米卡星或妥布霉素可作为替代治疗选择。 理由：这四种新型β-内酰胺药物均经临床试验证实对复杂性尿路感染具有与标准对照方案相当的非劣效性。目前尚无充分数据支持将其中某一种药物优先于其他药物使用，但考虑到头孢德罗对产NDM肠杆菌目以及铜绿假单胞菌以外的其他非发酵革兰阴性菌具有独特的活性，临床医生应考虑将其保留用于这些其他抗微生物药物耐药感染的治疗。由DTR-PA引起的单纯性下尿路感染极为罕见，若确实发生，可考虑使用单剂阿米卡星或妥布霉素、头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦或多粘菌素E治疗。替代选择氨基糖苷类药物时需注意，虽然这些药物在肾实质中能达到较高浓度而预期有效，但必须仔细权衡其剂量依赖性肾毒性；它们也可用于完成治疗疗程，因为其在肾皮质中的持续浓度和每日一次给药的便利性具有一定优势。4.3 对于DTR-PA引起的尿路外感染，首选抗生素是什么？ 头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦是尿路外感染的首选治疗药物，其中头孢洛生-他唑巴坦是肺炎的首选；头孢德罗被列为替代选择。 理由：这三种药物均有支持其用于肺炎治疗的临床试验数据，而肺炎是铜绿假单胞菌的常见感染部位。头孢洛生-他唑巴坦在肺上皮衬液中的浓度可达血浆浓度的50%，且能在整个给药间隔内持续超过4μg/mL的敏感性折点，因此在肺炎治疗中表现出更高的临床成功率和更低的复发率；相比之下，头孢他啶和阿维巴坦在肺上皮衬液中的浓度仅约为血浆水平的30%，可能导致药物暴露不足，观察性研究显示头孢他啶-阿维巴坦治疗肺炎的临床成功率较低且复发率较高。亚胺培南-瑞来巴坦的临床数据相对较少，且DTR-PA对其敏感性可能低于其他两种药物，尽管现有观察性研究显示其30天生存率与另两种药物相似。头孢德罗在临床试验中未显示出对DTR-PA感染优于传统治疗方案的获益，例如在包含碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌感染的随机试验亚组分析中，头孢德罗组与替代治疗组的生存率相当，因此仅作为替代选择。4.4 铜绿假单胞菌产生的碳青霉烯酶鉴定如何影响治疗选择？ 当鉴定出产KPC碳青霉烯酶的铜绿假单胞菌时，头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦是首选治疗选择；当鉴定出产MBL（包括NDM、VIM或IMP）时，头孢德罗是首选治疗选择。不建议使用头孢洛生-他唑巴坦治疗产KPC酶菌株，因为他唑巴坦不能抑制KPC酶；不建议使用头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦治疗产MBL酶菌株，因为这些药物的酶抑制剂对金属β-内酰胺酶无效。 当碳青霉烯酶检测结果尚未回报，而DTR铜绿假单胞菌分离株同时对上述三种新型药物耐药时，应高度怀疑MBL产生，其中VIM是美国铜绿假单胞菌中最常见的碳青霉烯酶。 虽然氨曲南-阿维巴坦对产MBL肠杆菌目通常有效，但该组合对产MBL铜绿假单胞菌的活性有限，因为铜绿假单胞菌中的主动外排泵（如MexAB-OprM）会限制氨曲南达到其靶点PBP3的有效细胞内浓度，导致该组合对此类菌株活性有限，因此不建议使用；在无法使用头孢德罗的情况下，可考虑使用头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南作为替代，但支持该方案的临床数据仅限于小型病例系列。 碳青霉烯酶的产生虽然目前在美国铜绿假单胞菌临床分离株中尚不常见，但随着全球化和国际旅行增加，其流行率可能上升。KPC和OXA-48样酶属于丝氨酸碳青霉烯酶，而NDM、VIM和IMP属于金属β-内酰胺酶，这两类酶的催化机制根本不同，因此同一类抑制剂不能同时抑制两类酶。针对KPC产酶株，虽然阿维巴坦和瑞来巴坦在体外可抑制KPC，但部分KPC产酶铜绿假单胞菌仍可能对这些药物耐药【文献学习】产KPC-2和OprD膜孔蛋白缺失协同作用导致铜绿假单胞菌对新型酶抑制剂亚胺培南/瑞来巴坦和美罗培南/韦博巴坦耐药。4.5 使用新型β-内酰胺药物治疗DTR-PA感染时，耐药出现的可能性有多大？ 使用所有四种新型β-内酰胺药物治疗DTR铜绿假单胞菌感染期间，均可能出现耐药，现有数据表明这一发生率约为20%；因此强烈建议对在治疗期间或再次就诊时从同一患者分离到的菌株重复进行药敏试验。 在美国收集的DTR菌株中，四种新型药物的体外活性存在差异：一项研究显示头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦的敏感率分别为99%、61%、71%和62%。头孢他啶-阿维巴坦治疗期间耐药最常通过染色体PDC酶的氨基酸替换介导，特别是Ω环区域的突变，PBP3亲和力下降也偶有报道；头孢洛生-他唑巴坦的耐药机制与之高度相似，这与两者共享头孢菌素核心结构有关，尽管头孢洛生含有增强PDC稳定性的R2侧链修饰，但两种药物之间的交叉耐药率仍超过50%，治疗期间非敏感率约为24%。头孢德罗作为铁载体头孢菌素，通过利用细菌铁摄取系统进入细胞，其耐药主要与铁摄取通路组件（如TonB依赖受体）突变、PBP3修饰以及PDC等β-内酰胺酶过表达或结构改变有关，约15%的铜绿假单胞菌分离株在暴露于头孢他啶-阿维巴坦或头孢洛生-他唑巴坦后出现头孢德罗MIC升高。亚胺培南-瑞来巴坦的耐药则主要通过OprD孔蛋白的缺失或修饰以及MexAB-OprM或MexEF-OprN等外排泵的过表达介导，虽然两项临床试验中未观察到耐药出现，但观察性研究显示治疗期间非敏感率约为24%。4.6 联合抗生素治疗在DTR-PA感染中的作用是什么？ 当体外已证实DTR-PA对头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦或亚胺培南-瑞来巴坦敏感时，不建议常规使用联合抗生素治疗。 当没有任何β-内酰胺药物表现出体外活性时，可考虑联合使用妥布霉素（如敏感）和MIC最接近其敏感性折点的新型β-内酰胺药物；若妥布霉素亦不敏感，可考虑多粘菌素B联合新型β-内酰胺，对于尿路外感染优先选择多粘菌素B而非多粘菌素E。 理由：虽然经验性联合治疗可能增加初始覆盖的可能性，但一旦确认有活性β-内酰胺药物可用，继续联合治疗并未被证明能改善临床结局，反而会增加抗生素相关不良反应的风险，且目前尚无临床数据表明联合治疗能防止耐药的出现。当没有任何β-内酰胺药物可用时，联合策略可能提供一定的治疗选择，例如优先选择MIC最接近折点的新型药物联合妥布霉素，但支持这一策略改善结局的数据有限。多粘菌素B优先于多粘菌素E用于尿路外感染，是因为前者以活性形式给药，血浆浓度更可靠，且肾毒性风险可能更低；而氨基糖苷单药不推荐用于尿路外DTR-PA感染，因为达到杀菌活性相关药效学暴露的概率不佳。4.7 雾化抗生素在治疗DTR-PA肺炎中的作用是什么？ 当已有体外敏感的新型β-内酰胺药物可用时，不建议常规使用雾化抗生素作为辅助治疗。仅在无新型β-内酰胺药物对铜绿假单胞菌表现出体外活性且系统性治疗反应不佳的特定情况下，才可考虑选择性辅助使用雾化抗生素（如妥布霉素、阿米卡星或多粘菌素甲磺酸钠），但需充分权衡支气管痉挛、喉损伤和过敏性肺炎等潜在不良反应的风险。 理由：三项随机对照试验分别评估了雾化多粘菌素、雾化阿米卡星/磷霉素和雾化阿米卡星与安慰剂的比较，所有参与者均允许接受系统性抗生素治疗，但无一试验显示在总体人群或耐药菌亚组中有生存获益。随后的多项系统综述和荟萃分析也未发现辅助吸入抗生素能带来生存获益，尽管部分分析提示可能有适度的临床改善。虽然药代动力学/药效学模型提示雾化抗生素可在肺上皮衬液中达到高浓度，但其在实变肺组织中的渗透不足以及在感染气道中的分布不均，可能阻碍持续的杀菌活性。这些限制部分反映了静脉制剂超说明书使用以及未针对肺部给药优化的雾化装置的应用。因此，专业学会对辅助吸入抗生素的推荐均持谨慎态度。 IDSA 2026指南链接： https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance/