Dopamine hydrochloride

1. 脓毒性休克血管麻痹的病理生理基础 1.1 血管麻痹的定义与发病机制 脓毒性休克血管麻痹是一种以血管张力严重降低为特征的病理生理状态，表现为不可控制的血管舒张、持续性低血压、循环血容量减少和组织缺氧等。血管麻痹是脓毒性休克患者在重症监护病房死亡的关键因素，其特征是血管反应性受损，主要由内皮损伤、精氨酸血管加压素系统功能障碍、其他血管扩张性炎症介质释放和肌肉超极化等多种机制共同作用导致。 在脓毒性休克早期，由于炎症因子大量释放，导致血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性降低，外周阻力下降，表现为"暖休克"状态。此时心输出量增加，外周血管阻力下降，与其他类型休克时心输出量通常降低、外周阻力增加的表现截然不同。然而，随着病情进展，特别是在晚期脓毒性休克（冷休克或低动力型），心肌收缩力下降与外周血管麻痹相结合，导致压力依赖性器官灌注减少，最终引起心、脑、肝等重要器官低灌注。 1.2 血管张力调节功能障碍的分子机制 血管张力调节功能障碍涉及多个复杂的分子机制。首先，炎症细胞因子风暴导致内皮糖萼脱落、一氧化氮（NO）合成增加，引发血管扩张和血浆渗漏。同时，内源性精氨酸血管加压素（AVP）水平在休克晚期显著下降，加重血管床张力丧失，可能造成严重的血管麻痹。 一氧化氮系统的过度激活是血管麻痹的核心机制之一。诱导型一氧化氮合酶（iNOS）在炎症刺激下大量表达，产生过量的NO。NO通过激活平滑肌细胞内的鸟苷酸环化酶产生cGMP，进而引起肌肉松弛。研究表明，脓毒性休克时NO合酶被激活，使NO产生增加数倍，导致不受控制的血管扩张和血管平滑肌细胞增殖抑制。此外，NO还可诱导ATP敏感钾（K-ATP）通道的激活，导致细胞膜超极化，从而使血管平滑肌收缩受损。 血管加压素缺乏是另一个重要机制。脓毒性休克患者存在相对血管加压素缺乏，补充血管加压素作为替代激素可产生去甲肾上腺素节约效应，减少所需剂量。正常情况下，血管加压素通过激活V1受体引起血管收缩，在脓毒性休克时这种机制受损，导致血管张力进一步下降。 炎症介质失衡在血管麻痹中起关键作用。主要的炎症介质包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）等。研究显示，脓毒性休克患者血清IL-6浓度比菌血症、脑膜炎或脓毒性休克合并脑膜炎患者高1000倍，IL-6水平>3.0 ng/ml的患者中11/21死亡，而≤3.0 ng/ml的58例患者全部存活。这些炎症介质不仅直接引起血管扩张，还通过激活其他通路加重血管麻痹。 内皮功能障碍是血管麻痹的重要病理基础。血管内皮细胞在脓毒性休克中发生多种功能改变，包括抗凝和抗炎功能受损、内皮衍生舒张功能异常等。内皮细胞从抗凝表型转变为促凝表型，组织因子表达增强，同时产生的血管调节介质（NO、PGI2）功能受损。在健康志愿者中，即使短暂暴露于内毒素或某些细胞因子也会损害内皮依赖性舒张功能数天，这种现象被称为"内皮顿抑"。 1.3 不同患者群体的病理生理差异 不同患者群体的脓毒性休克血管麻痹病理生理存在显著差异，这些差异直接影响个体化治疗策略的制定。 老年患者的血管麻痹具有特殊的病理生理特征。老年人对感染的神经内分泌反应与青年人相同，包括肾上腺分泌儿茶酚胺、皮质分泌可的松增加，且分泌时间延长，使微血管发生强烈痉挛（α受体兴奋），导致微循环血液灌注减少、组织缺血缺氧更明显、酸中毒也更明显。此外，老年大鼠对降钙素基因相关肽（CGRP）的血管舒张反应严重受损，提示老年患者可能对某些血管活性药物的反应性降低。 糖尿病患者的脓毒性休克血管麻痹机制更为复杂。研究显示，链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠在脓毒性休克期间，肠系膜和肾动脉对血管加压素的敏感性降低，NO可能是导致这种敏感性降低的因素之一。糖尿病大鼠在脓毒性休克模型中表现出显著的水肿和血管通透性增加，心脏、肾脏、肺和肝脏中B1受体表达增加。这些病理生理改变提示糖尿病患者可能需要更高剂量的血管活性药物或不同的治疗策略。 既往心血管疾病患者的血管麻痹机制也有其特点。研究发现，既往有心脏病或房性心律失常的脓毒性休克患者更可能从β受体阻滞剂治疗中获益，这提示心血管疾病患者的血管麻痹可能涉及不同的病理生理机制，需要个体化的治疗方案。 2. 血管活性药物的分类与作用机制 2.1 传统儿茶酚胺类药物 传统儿茶酚胺类血管活性药物通过激动α或β受体发挥作用，是脓毒性休克治疗的基石。这类药物的作用机制主要通过两方面实现：一方面通过激动血管平滑肌上的α1受体使血管收缩，进而引起血管阻力及静脉回流增加；另一方面通过激动心脏β1受体增加心肌收缩力以及心率。 去甲肾上腺素是目前脓毒性休克治疗的一线血管活性药物。去甲肾上腺素主要作用于α1受体引起血管收缩，对β1受体也有一定作用（β1作用大于β2），α1活性略强于β活性，导致血压升高比心率增加更显著。去甲肾上腺素通过α1受体收缩阻力血管与容量血管，提升静脉回流与心输出量。研究表明，去甲肾上腺素具有改善28天死亡率、缩短ICU住院时间和降低心律失常发生率的优势，是治疗脓毒性休克比其他血管活性药物更有效的选择。 肾上腺素兼具α和β受体激动作用，对α1、α2、β1、β2受体均有较强的激动作用。肾上腺素通过α1受体引起强烈的血管收缩，通过β1受体增强心肌收缩力和心率，通过β2受体引起支气管和血管舒张。然而，肾上腺素可能干扰乳酸监测的临床解读，因为其β2受体激动作用可促进糖原分解，导致乳酸水平升高，需结合末梢灌注指标综合判断。 多巴胺是一种内源性儿茶酚胺，具有剂量依赖性的血管活性作用。小剂量（2-5 μg/kg·min）主要激动多巴胺受体，引起肾血管和肠系膜血管扩张；中等剂量（5-10 μg/kg·min）激动β1受体，增强心肌收缩力；大剂量（>10 μg/kg·min）激动α受体，引起血管收缩。然而，由于多巴胺可能增加心律失常风险，且在改善预后方面不如去甲肾上腺素，目前已不再推荐作为脓毒性休克的一线治疗。 2.2 血管加压素及其类似物 血管加压素及其类似物是一类重要的非儿茶酚胺类血管活性药物，在脓毒性休克治疗中发挥独特作用。 血管加压素是一种肽类激素，通过其特异性受体精氨酸血管加压素受体V1引起血管收缩。血管加压素具有多种作用机制，包括直接血管收缩作用、刺激垂体前叶V1b受体增加促肾上腺皮质激素产生皮质醇，以及对嘌呤能和催产素受体的作用，这些作用可阻断内皮介导的血管舒张。在脓毒性休克中，高达三分之一的患者可能存在血管加压素缺乏，这是导致难治性脓毒性休克的重要原因。血管加压素的使用与去甲肾上腺素节约效应相关，通过减少血管活性药物负荷来降低高剂量去甲肾上腺素引起的并发症，这就是"去儿茶酚胺化"的概念。 特利加压素是血管加压素的合成类似物，具有更长的半衰期和更强的血管收缩作用。特利加压素在体内代谢为具有活性的血管加压素，通过V1受体介导强烈的血管收缩作用，特别适用于感染性休克和血管扩张性休克。然而，使用时需警惕可能引发冠状动脉收缩和内脏缺血等并发症。 2.3 新型血管活性药物 近年来，新型血管活性药物的研发为脓毒性休克血管麻痹的治疗提供了更多选择。 血管紧张素II是最新获得FDA批准用于脓毒性休克的血管活性药物。血管紧张素II通过激活血管紧张素1a和1b受体增加平滑肌细胞内钙浓度，促进血管收缩。作为一种非儿茶酚胺血管活性药物，血管紧张素II靶向肾素-血管紧张素-醛固酮系统，通过激动血管紧张素1型受体发挥作用。2017年基于ATHOS-3试验的结果，FDA批准血管紧张素II用于治疗脓毒性休克或其他分布性休克成人患者的血压升高。 ATHOS-3试验是一项大型（n=344）、多中心、多国、随机、双盲、安慰剂对照试验，证明血管紧张素II能有效增加平均动脉压并减少对其他血管活性药物的需求。该试验纳入血管扩张性休克且无心力衰竭的患者，当去甲肾上腺素剂量达到0.2 mcg/kg/min时开始使用血管紧张素II，起始剂量为20 ng/kg/min，随后每5-15分钟调整一次，目标MAP为65-75 mmHg。观察到超过50%的患者在起始剂量下5分钟内达到目标MAP。 内皮素-1是人体内发现的最强效血管收缩剂之一，参与脓毒症和其他涉及SOFA评分器官疾病的病理生理过程。在脓毒性休克动物模型中，循环内皮素-1浓度显著增加，主要机制被认为是肺和心脏等各种器官中ET-1合成上调。然而，内皮素受体拮抗剂在脓毒性休克治疗中的作用仍存在争议，需要更多研究来明确其临床价值。 羟钴胺素是一种新型血管活性药物，通过清除血管扩张介质并减少毛细血管渗漏发挥作用。II期试验显示其具有儿茶酚胺节约效应，在儿茶酚胺抵抗性休克中展现特殊价值。 3. 个体化治疗的评估体系 3.1 血流动力学监测指标 个体化治疗的核心在于准确评估患者的血流动力学状态，这需要综合运用多种监测指标。 平均动脉压（MAP）是最基本的血流动力学监测指标。根据国际指南，脓毒性休克患者的目标MAP为≥65 mmHg。然而，对于既往有高血压的患者，可能需要将MAP目标设定在更高水平（如>80 mmHg）以确保器官灌注。MAP的监测应结合患者的基础血压水平进行个体化设定。 中心静脉压（CVP）反映右心室前负荷，在一定程度上反映循环血容量状态。然而，CVP的局限性在于其受多种因素影响，包括胸腔内压、心室顺应性等。研究表明，仅33-50%的脓毒症患者在液体冲击后心输出量改善，这可能与脓毒症介导的糖萼损伤有关。因此，CVP应结合其他指标综合评估。 中心静脉氧饱和度（ScvO2）和动静脉二氧化碳分压差（dCO2）是评估组织灌注的重要指标。研究显示，ScvO2、dCO2、乳酸和皮肤灌注可作为同等重要的替代指标，作为指导恢复危重患者正常组织灌注的有用补充工具。ScvO2反映全身氧供和氧耗的平衡，正常范围为65%-80%。当ScvO2降低时，提示组织氧供不足；当ScvO2升高时，可能提示组织氧利用障碍。 每搏输出量变异度（SVV）和脉压变异度（PPV）是评估容量反应性的动态指标。这些指标在机械通气患者中具有较高的准确性，能够预测液体复苏的效果。SVV>10%提示患者可能对液体治疗有反应。 **血管反应指数（VRI）**是评估血管麻痹严重程度的新指标。VRI定义为系统血管阻力指数（SVRI）与血管抑制评分（VIS）的比值，研究显示其在预测顽固性脓毒性休克儿童患者死亡率方面具有重要价值。 3.2 生物标志物检测 生物标志物检测在脓毒性休克血管麻痹的个体化治疗中发挥重要作用，不仅有助于诊断和严重程度评估，还能指导治疗决策和评估疗效。 炎症标志物是脓毒性休克评估的基础。降钙素原（PCT）是脓毒症诊断和抗生素治疗指导的重要生物标志物。研究表明，PCT>10 ng/ml甚至更高（>50 ng/ml）时，应首先考虑革兰氏阴性菌血症。C反应蛋白（CRP）是经典的急性期反应蛋白，对炎症具有极高的敏感性，被广泛用于筛查。CRP对细菌毒素的高度敏感性和对病毒感染的特异性抑制反应，使其成为目前ICU中诊断脓毒症和指导抗生素使用的"金标准"生物标志物之一。 肾上腺髓质素前体中区片段（MR-proADM）是近年来备受关注的生物标志物。MR-proADM由45-92个氨基酸组成，具有更长的半衰期，可间接反映肾上腺髓质素（ADM）水平，且检测方便，已被作为脓毒症和脓毒性休克的生物标志物。 内皮素-1（ET-1）是人体内最强效的血管收缩剂之一，在脓毒性休克患者中显著升高。研究显示，严重脓毒症患者的循环大内皮素浓度显著高于健康受试者，且与IL-6（r²=0.43）和IL-8（r²=0.44）显著相关。内皮素-1不仅是血管损伤的标志物，还直接参与脓毒性休克的病理生理过程。 内毒素（Endotoxin）检测对于革兰氏阴性菌感染引起的脓毒性休克具有特殊意义。内毒素水平与疾病严重程度和预后密切相关，动态监测有助于评估治疗效果。 血管活性药物反应性相关标志物是近年来的研究热点。血压反应指数（BPRI）定义为给定时间点的平均动脉压（MAP）与血管活性-正性肌力评分（VIS）的比值，是一种简便、快速、准确反映脓毒性休克患者对血管活性药物反应的指标。研究显示，BPRI与院内死亡风险之间呈"L"型关联，BPRI临界值为7.1，当BPRI<7.1时，随着BPRI降低，院内死亡风险迅速增加。 3.3 血管麻痹严重程度评估 准确评估血管麻痹的严重程度是制定个体化治疗策略的关键。目前已有多种评估方法和工具用于临床实践。 血管活性药物剂量评估是最直接的评估方法。当去甲肾上腺素剂量需要超过0.25-0.50 μg/kg/min才能维持目标血压时，提示存在严重的血管麻痹，需要考虑加用其他血管活性药物。 血流动力学指标评估包括多个参数的综合分析。心率/舒张压比值（DSI）>2.2提示血管麻痹程度严重，可以早期启动血管加压素治疗。此外，系统血管阻力（SVR）显著降低（<800 dyn·s·cm⁻⁵）也是血管麻痹的重要指标。 血管反应性测试通过评估血管对血管活性药物的反应来判断血管麻痹程度。例如，给予去甲肾上腺素后血压反应微弱或需要极高剂量才能维持血压，提示严重的血管麻痹。 器官功能评估间接反映血管麻痹的严重程度。持续的乳酸升高（>2 mmol/L）、少尿（<0.5 ml/kg/h）、意识障碍等器官低灌注表现，提示血管麻痹导致的组织灌注不足。 4. 个体化治疗策略 4.1 一线血管活性药物选择原则 根据最新的国际指南和临床证据，去甲肾上腺素仍是脓毒性休克血管麻痹治疗的一线血管活性药物。2021年拯救脓毒症运动（SSC）指南强烈推荐去甲肾上腺素作为脓毒性休克的首选血管活性药物。 去甲肾上腺素的选择基于以下几个重要原因：首先，去甲肾上腺素主要作用于α1受体引起血管收缩，对心率影响较小，不易诱发心律失常；其次，大量临床研究证实去甲肾上腺素在改善28天死亡率、缩短ICU住院时间和降低心律失常发生率方面优于其他血管活性药物；第三，去甲肾上腺素的药代动力学特性稳定，易于监测和调整剂量。 然而，需要强调的是，没有通用的一线药物，传统的所有患者使用特定血管活性药物序列的做法（通常从去甲肾上腺素开始，然后依次添加血管加压素，最后使用肾上腺素）缺乏证据支持。个体化治疗策略应根据患者的具体情况选择最适合的药物。 在某些特殊情况下，其他药物可能作为一线选择： • 对于心动过缓的患者，肾上腺素可能是更好的选择，因为其具有β1受体激动作用 • 对于存在显著血管加压素缺乏的患者，早期使用血管加压素可能获益更多 • 对于既往使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）的患者，血管紧张素II可能特别有效 4.2 联合用药策略 联合用药策略是脓毒性休克血管麻痹治疗的重要进展，通过使用作用机制不同的血管活性药物，可以在较低剂量下达到更好的血流动力学效果，同时减少单一药物的副作用。 去甲肾上腺素+血管加压素联合是最常用的联合方案。当去甲肾上腺素剂量达到0.25-0.50 μg/kg/min时，建议加用血管加压素，起始剂量为0.03 U/min。这种联合的理论基础是脓毒性休克患者存在相对血管加压素缺乏，补充血管加压素可以产生去甲肾上腺素节约效应。研究显示，这种联合策略可以显著减少去甲肾上腺素的用量，降低心律失常和内脏缺血的风险。 去甲肾上腺素+血管紧张素II联合是针对顽固性休克的新策略。血管紧张素II可作为三线血管活性药物，在去甲肾上腺素和血管加压素联合治疗无效时使用。起始剂量20 ng/kg/min，根据目标血压逐步滴定至40-80 ng/kg/min，最大剂量可达200 ng/kg/min。血管紧张素II的独特作用机制使其在儿茶酚胺抵抗性休克中具有特殊价值。 多模式血管活性药物治疗是近年来提出的新理念，强调在去甲肾上腺素剂量达0.1-0.2 μg/kg/min时即考虑添加血管加压素，这种策略有助于减少儿茶酚胺过度暴露导致的心律失常和器官损伤风险。这种"早期多模式血管活性药物治疗"理念值得关注，它允许临床医生在较低剂量下观察患者对不同药物的反应性。 联合用药的时机选择至关重要。研究表明，脓毒性休克患者在较高去甲肾上腺素剂量或乳酸水平时接受血管加压素治疗，死亡率显著增加，提示启动时的脓毒症严重程度是生存的关键决定因素，而非血管加压素的确切时机。因此，应在患者病情相对较轻时就考虑联合用药，而不是等到需要极高剂量单一药物时才开始。 4.3 特殊患者群体的用药调整 不同患者群体的脓毒性休克血管麻痹治疗需要进行个体化调整，以确保治疗的安全性和有效性。 老年患者的用药调整需要特别谨慎。由于老年患者的药代动力学和药效学发生改变，对血管活性药物的敏感性可能增加。建议从小剂量开始，缓慢调整。研究显示，老年大鼠对CGRP的血管舒张反应严重受损，提示老年患者可能需要更高剂量的某些血管活性药物。同时，老年患者常伴有多种基础疾病，如冠心病、高血压等，这些疾病可能影响血管活性药物的选择和剂量。 糖尿病患者的治疗策略需要特别考虑血糖管理。糖尿病患者在脓毒性休克期间可能出现血糖显著升高，需要密切监测和控制血糖。研究显示，链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠在脓毒性休克期间对血管加压素的敏感性降低，提示糖尿病患者可能需要更高剂量的血管加压素或考虑其他替代药物。此外，糖尿病患者常伴有微血管病变，在使用血管收缩药物时需要特别注意避免加重组织缺血。 既往心血管疾病患者的治疗需要综合考虑心脏功能。研究发现，既往有心脏病或房性心律失常的脓毒性休克患者更可能从β受体阻滞剂治疗中获益。对于这类患者，可以考虑在充分液体复苏和血管活性药物治疗的基础上，谨慎使用β受体阻滞剂以改善心肌功能和预后。 肾功能不全患者的用药调整主要涉及药物剂量和选择。许多血管活性药物通过肾脏排泄，肾功能不全时需要调整剂量。例如，血管加压素主要通过肾脏代谢，肾功能不全时半衰期延长，需要适当减少剂量。同时，肾功能不全患者可能存在水钠潴留，需要更严格的液体管理。 肝功能不全患者的治疗需要考虑药物代谢的改变。肝功能不全可能影响某些血管活性药物的代谢，如肾上腺素、去甲肾上腺素等通过肝脏代谢。对于这类患者，需要密切监测药物效果，及时调整剂量。 4.4 药物剂量的动态调整 药物剂量的动态调整是个体化治疗成功的关键，需要综合考虑患者的血流动力学反应、器官功能状态和治疗目标。 剂量调整的原则包括： 1. 从小剂量开始，逐步增加至目标血压 2. 根据血流动力学指标每5-10分钟调整一次 3. 避免突然停药或大幅改变剂量 4. 监测药物副作用，及时调整 目标导向的剂量调整应基于多个指标： • 主要目标：MAP≥65 mmHg，但应结合患者基础血压个体化设定 • 次要目标：尿量≥0.5 ml/kg/h，乳酸正常化，ScvO2>70% • 避免过度治疗：高剂量（>0.5 μg/kg/min）可能增加心律失常和内脏缺血风险，需结合ScvO2评估组织氧供需平衡 动态监测指标指导剂量调整： • BPRI<7.1时提示血管麻痹严重，可能需要增加血管活性药物剂量 • 乳酸持续升高提示组织灌注不足，需要调整治疗策略 • ScvO2降低提示氧供不足，可能需要增加心输出量或改善氧合 特殊情况下的剂量调整： • 当需要极高剂量去甲肾上腺素（>1.0 μg/kg/min）时，应考虑加用其他血管活性药物 • 当患者出现心律失常或心肌缺血表现时，应适当降低儿茶酚胺类药物剂量 • 当患者出现器官低灌注表现时，可能需要提高血压目标 5. 疗效评估与监测体系 5.1 血流动力学指标评估 血流动力学指标的动态评估是判断治疗效果和调整治疗方案的核心。个体化治疗要求建立全面、动态的监测体系。 血压监测是最基本也是最重要的监测项目。除了常规的无创血压监测外，对于严重脓毒性休克患者，建议行有创动脉血压监测，以获得连续、准确的血压数据。血压监测应包括收缩压、舒张压和平均动脉压，并注意血压的波动幅度。对于既往有高血压的患者，MAP目标可能需要设定在更高水平（如>80 mmHg）。 心输出量监测反映心脏泵血功能，是评估治疗效果的重要指标。心输出量监测可以通过多种方法实现，包括热稀释法、脉搏轮廓分析、超声心动图等。连续心输出量监测有助于及时发现心功能变化，指导治疗调整。研究显示，仅33-50%的脓毒症患者在液体冲击后心输出量改善，这提示需要个体化评估液体反应性。 组织灌注指标评估包括多个方面： • 尿量：反映肾灌注，目标为≥0.5 ml/kg/h • 皮肤灌注：通过皮肤温度、色泽、毛细血管再充盈时间等评估 • 意识状态：反映脑灌注 • 乳酸水平：反映组织缺氧，是评估复苏效果的重要指标 血管阻力评估通过计算系统血管阻力（SVR）来实现。SVR=(MAP-CVP)/CO×80，正常值为800-1200 dyn·s·cm⁻⁵。SVR显著降低提示血管麻痹，需要加强血管收缩治疗。 5.2 器官功能评估 器官功能评估是判断治疗效果和预后的重要指标，需要综合评估多个器官系统的功能。 肾功能评估主要通过监测血清肌酐、尿素氮和尿量来实现。急性肾损伤（AKI）是脓毒性休克常见的并发症，发生率高达50%以上。连续监测肌酐水平有助于早期发现AKI。研究显示，血管紧张素II治疗可能改善AKI患者的预后，在需要肾脏替代治疗的AKI患者中，血管紧张素II与死亡率降低和肾脏替代治疗脱离相关。 肝功能评估通过监测血清转氨酶、胆红素、白蛋白等指标。肝功能不全不仅影响药物代谢，还可能加重凝血功能障碍。脓毒性休克患者常出现"胆酶分离"现象，即胆红素持续升高而转氨酶下降，提示肝细胞大量坏死。 凝血功能评估对于脓毒性休克患者至关重要，因为这类患者常伴有凝血功能障碍。监测指标包括血小板计数、凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、纤维蛋白原等。D-二聚体升高提示存在纤溶亢进。 呼吸功能评估包括动脉血气分析、氧合指数（PaO2/FiO2）、呼吸频率等。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是脓毒性休克的常见并发症，发生率约为40%。氧合指数<300提示存在ARDS。 中枢神经系统功能评估主要通过格拉斯哥昏迷评分（GCS）和意识状态评估。意识障碍不仅反映脑灌注不足，还可能是脓毒症脑病的表现。 5.3 生物标志物的动态监测 生物标志物的动态监测为个体化治疗提供了客观、定量的评估手段，有助于早期发现病情变化和评估治疗效果。 炎症标志物的动态变化反映炎症反应的演变： • PCT：在有效治疗后24-48小时开始下降，持续升高提示治疗无效或存在持续感染 • CRP：通常在感染控制后72小时开始下降，但受多种因素影响 • IL-6：与疾病严重程度和预后密切相关，持续高水平提示预后不良 血管活性药物反应性标志物的监测： • BPRI：作为反映血管活性药物反应的新指标，BPRI<7.1提示需要调整治疗策略 • 血管加压素水平：脓毒性休克患者常存在血管加压素缺乏，监测其水平有助于指导血管加压素治疗 • 肾素水平：高肾素水平患者可能对血管紧张素II治疗更敏感，研究显示肾素浓度高于中位数的患者使用血管紧张素II后28天死亡率显著降低（51.1% vs 69.9%） 器官损伤标志物的监测： • 心肌肌钙蛋白：升高提示心肌损伤，与预后相关 • 脑钠肽（BNP）/N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）：反映心功能状态 • 肌酐和胱抑素C：早期反映肾功能损伤 凝血功能标志物的监测： • D-二聚体：持续升高提示存在持续的凝血激活 • 纤维蛋白降解产物（FDP）：反映纤溶亢进 • 血栓弹力图（TEG）：全面评估凝血功能，指导成分输血 5.4 治疗失败的早期识别与调整 早期识别治疗失败并及时调整治疗策略对于改善脓毒性休克患者预后至关重要。 治疗失败的早期征象包括： 1. 血流动力学不稳定：尽管使用大剂量血管活性药物，血压仍难以维持 2. 器官功能恶化：尿量减少、肌酐升高、意识障碍加重等 3. 乳酸持续升高：经过充分复苏后乳酸仍>2 mmol/L 4. ScvO2持续降低：<70%提示组织氧供不足 5. 血管活性药物剂量不断增加：去甲肾上腺素>1.0 μg/kg/min 治疗调整策略： 1. 药物调整： ◦ 增加血管活性药物剂量或种类 ◦ 更换为作用机制不同的药物 ◦ 考虑使用新型血管活性药物（如血管紧张素II） 2. 液体管理调整： ◦ 评估液体反应性，必要时继续补液 ◦ 对于液体过负荷患者，考虑使用利尿剂或肾脏替代治疗 ◦ 调整液体种类，如从晶体液改为胶体液 3. 器官功能支持： ◦ 呼吸支持：必要时行机械通气 ◦ 循环支持：考虑使用机械循环辅助装置 ◦ 肾脏支持：早期行肾脏替代治疗 4. 病因治疗强化： ◦ 重新评估感染源，必要时调整抗生素 ◦ 考虑手术引流或清创 ◦ 评估是否存在其他可逆病因 6.辅助治疗： ◦ 考虑使用糖皮质激素 ◦ 评估是否需要免疫调节治疗 ◦ 考虑使用血液净化治疗 特殊情况的处理： • 儿茶酚胺抵抗：当去甲肾上腺素>1.0 μg/kg/min仍无法维持血压时，应考虑： ◦ 加用血管加压素或血管紧张素II ◦ 评估是否存在肾上腺皮质功能不全 ◦ 考虑使用磷酸二酯酶抑制剂（如米力农）改善心肌功能 • 顽固性休克：对于常规治疗无效的顽固性休克，可考虑： ◦ 使用血管紧张素II作为三线药物 ◦ 考虑使用亚甲蓝或羟钴胺素 ◦ 评估是否需要机械循环支持（如ECMO） 6. 最新指南与研究进展 6.1 2021年SSC指南更新要点 2021年拯救脓毒症运动（SSC）指南对脓毒性休克血管麻痹的治疗提出了重要更新，这些更新反映了近年来循证医学证据的积累和临床实践的进步。 血管活性药物选择的更新： • 强烈推荐去甲肾上腺素作为脓毒性休克的一线血管活性药物（1B级证据） • 对于需要血管活性药物的患者，建议使用低剂量皮质类固醇，采用个体化给药和临床评估（2C级证据） • 当去甲肾上腺素剂量需要超过0.25-0.50 μg/kg/min时，建议加用血管加压素而不是增加去甲肾上腺素剂量（2B级证据） 治疗目标的个体化： • 建议维持MAP≥65 mmHg，但强调需要根据患者基础血压和器官灌注情况进行个体化调整 • 不再推荐使用中心静脉氧饱和度（ScvO2）作为常规复苏目标，但对于初始复苏后仍存在灌注不足的患者，可以考虑使用 液体复苏策略的更新： • 建议在脓毒性休克初始复苏时给予最多30 ml/kg晶体液（3小时内），但强调"非固定方案"，需根据患者基础疾病、脓毒症来源及液体反应性动态调整，不支持"限制性"或"宽松性"的绝对化策略 • 对于存在心功能不全或慢性肾病的患者，需要更谨慎的液体管理 监测策略的优化： • 初始评估首选心脏超声（无创、快速区分休克类型） • 对液体无反应者，需建立动脉导管并监测心输出量/每搏输出量 • 复杂病例可联合肺动脉导管或经肺热稀释法 6.2 血管紧张素II的临床应用进展 血管紧张素II作为新一代血管活性药物，其临床应用正在快速发展，为脓毒性休克血管麻痹的治疗提供了新的选择。 适应症的扩展： • 2017年FDA基于ATHOS-3试验结果批准血管紧张素II用于治疗脓毒性休克或其他分布性休克成人患者的血压升高 • 适应症从三线药物扩展到部分患者的一线治疗，特别是对于既往使用ACEI/ARB的患者 给药方案的优化： • 标准方案：起始剂量20 ng/kg/min，根据目标血压逐步滴定至40-80 ng/kg/min，最大剂量可达200 ng/kg/min • 快速滴定：研究显示超过50%的患者在起始剂量下5分钟内达到目标MAP • 个体化方案：根据患者肾素水平调整剂量，高肾素水平患者可能需要更高剂量 特殊人群的应用： • 急性肾损伤患者：血管紧张素II通过优先收缩出球小动脉，增加肾小球滤过压，可能对AKI患者有益。研究显示，在需要肾脏替代治疗的AKI患者中，血管紧张素II与死亡率降低和肾脏替代治疗脱离相关 • 急性低氧性呼吸衰竭患者：血管紧张素II可能改善氧合，多项观察性研究发现血管紧张素II治疗与改善氧合或减少氧疗支持需求相关 • 高肾素血症患者：亚组分析显示，肾素浓度高于中位数的患者使用血管紧张素II后28天死亡率显著降低（51.1% vs 69.9%），7天内肾脏替代治疗脱离率显著提高（43% vs 12%） 安全性评估： • 常见副作用：头痛、恶心、呕吐、局部静脉炎 • 严重副作用：深静脉血栓形成（4.3% vs 0%），需要密切监测 • 禁忌症：妊娠、双侧肾动脉狭窄、严重心力衰竭 6.3 新型治疗方法的研究方向 脓毒性休克血管麻痹的治疗正在向更加精准化、个体化的方向发展，多种创新治疗方法正在研究中。 内皮保护治疗： • 内皮糖萼保护：研究显示静脉液体复苏可导致循环糖萼片段和血浆心钠素同时升高，与脓毒性血管麻痹恶化一致。因此，保护内皮糖萼可能成为新的治疗靶点 • 内皮素受体拮抗剂：动物研究显示内皮素受体拮抗剂在脓毒性休克模型中具有保护心血管功能和改善生存率的作用 线粒体功能保护： • 线粒体功能障碍是脓毒性休克的重要病理机制，保护线粒体功能可能改善预后 • 研究显示，线粒体功能障碍在脓毒性休克期间的阻力动脉损伤中起关键作用，恢复线粒体功能可能修复动脉并帮助稳定血压 人工智能辅助治疗： • 机器学习模型在预测血管活性药物反应方面显示出潜力。研究显示，机器学习模型建议在更多患者中（87% vs 31%）更早启动血管加压素治疗，且在病情较轻的患者中启动时间为诊断休克后4小时（vs 5小时） • 人工智能在脓毒症患者决策制定方面表现出色，使用人工智能工具计算的静脉液体量和血管活性药物剂量的患者在测试的脓毒症队列中死亡率最低 血液净化治疗： • 杂合式强化血液净化：使用可以吸附内毒素和细胞因子的新型高吸附型滤器和细胞因子吸附柱，进行血液灌流和血浆置换治疗 • 血浆置换：系统评价显示血浆置换治疗显著降低脓毒性休克患者死亡率，这种获益也延伸至危重COVID-19患者 新型血管活性药物研发： • 血管紧张素II类似物：正在开发具有更长半衰期和更好选择性的新型血管紧张素II类似物 • 内皮素-1受体调节剂：通过调节内皮素-1受体活性来改善血管张力 • 选择性iNOS抑制剂：通过抑制诱导型一氧化氮合酶来减少NO产生 基因治疗和细胞治疗： • 基因治疗：通过基因编辑技术修复或调节与血管麻痹相关的基因 • 干细胞治疗：间充质干细胞具有免疫调节和血管保护作用，可能成为新的治疗手段 6.4 个体化治疗的未来展望 个体化治疗是脓毒性休克血管麻痹治疗的未来方向，随着精准医学的发展，个体化治疗将更加精准和有效。 基于生物标志物的个体化治疗： • 开发更多特异性生物标志物，用于早期诊断、严重程度评估和疗效预测 • 建立生物标志物谱，为每个患者制定个性化的治疗方案 • 实时监测生物标志物变化，动态调整治疗策略 基于基因型的个体化治疗： • 药物基因组学：研究显示，某些基因多态性影响患者对血管活性药物的反应 • 例如，β2受体基因多态性影响患者对β受体激动剂的敏感性 • 未来可能根据患者基因型选择最适合的血管活性药物 精准监测技术的发展： • 无创连续血流动力学监测：开发更加精准、无创的血流动力学监测设备 • 近红外光谱技术：用于监测组织氧合状态 • 生物阻抗技术：用于监测容量状态和心输出量 个体化治疗方案的制定： • 建立"休克表型"分类系统，根据患者的病理生理特征进行分类 • 针对不同表型制定相应的治疗方案 • 例如，高动力型休克可能更适合使用血管收缩剂，而低动力型休克可能需要更多的正性肌力药物 7. 典型案例分析 7.1 老年脓毒性休克患者的个体化治疗 病例摘要：患者男性，78岁，因"发热、咳嗽伴意识模糊2天"入院。既往有高血压病史20年，糖尿病病史10年，慢性阻塞性肺疾病（COPD）病史5年。入院查体：体温38.5℃，心率110次/分，呼吸28次/分，血压80/50 mmHg，SpO2 88%（吸空气）。神志模糊，双肺可闻及湿啰音，双下肢无水肿。实验室检查：白细胞18×10^9/L，中性粒细胞90%，PCT 15 ng/ml，乳酸3.5 mmol/L，血糖15.6 mmol/L。胸部CT示双肺多发炎症。诊断：脓毒性休克（肺炎）、2型糖尿病、高血压3级、COPD急性加重。 治疗过程： 1. 初始评估与诊断：患者为老年脓毒性休克，存在多种基础疾病。根据快速序贯器官衰竭评分（qSOFA），患者意识改变、呼吸频率>22次/分、收缩压<100 mmHg，qSOFA=3分，提示预后不良。 2. 液体复苏：根据2021年SSC指南，初始给予30 ml/kg晶体液复苏，即约2100 ml生理盐水。考虑患者年龄大、有COPD和高血压病史，采用限制性液体复苏策略，避免液体过负荷导致急性心力衰竭。在复苏过程中密切监测中心静脉压（CVP）和尿量。 3. 血管活性药物治疗： ◦ 去甲肾上腺素：初始剂量0.05 μg/kg/min，根据血压逐步调整 ◦ 由于患者年龄大，对血管活性药物敏感性可能增加，采用小剂量起始策略 ◦ 目标MAP设定为80 mmHg，高于常规的65 mmHg，考虑患者基础血压较高 ◦ 治疗30分钟后，血压升至90/60 mmHg，MAP 70 mmHg，仍未达标 ◦ 加用血管加压素0.03 U/min，血压逐渐升至100/65 mmHg，MAP 77 mmHg 4. 抗生素治疗：考虑社区获得性肺炎，初始给予哌拉西林/他唑巴坦4.5 g q8h联合莫西沙星0.4 g qd。根据痰培养结果调整抗生素。 5. 血糖管理：使用胰岛素静脉泵入控制血糖，目标血糖10-12 mmol/L，避免低血糖。 6. 器官功能支持： ◦ 呼吸支持：给予高流量吸氧，维持SpO2>90% ◦ 肾功能监测：每日监测肌酐和尿量，患者尿量维持在0.8 ml/kg/h以上 ◦ 肝功能监测：定期监测转氨酶和胆红素 7. 治疗调整： ◦ 治疗24小时后，患者体温降至37.5℃，血压稳定在100-110/60-70 mmHg ◦ 乳酸降至2.1 mmol/L，PCT降至8 ng/ml ◦ 去甲肾上腺素剂量减至0.03 μg/kg/min，血管加压素维持0.03 U/min ◦ 治疗72小时后，患者意识清楚，体温正常，血压稳定，停用血管活性药物 个体化治疗要点： • 老年患者血管麻痹程度可能更严重，需要更积极的血管活性药物治疗 • 基础疾病影响治疗选择，COPD患者需要避免液体过负荷 • 高血压患者的血压目标需要个体化，不应机械地追求65 mmHg • 血糖管理至关重要，高血糖会加重炎症反应 • 密切监测器官功能，及时发现并发症 7.2 糖尿病合并脓毒性休克的治疗 病例摘要：患者女性，65岁，糖尿病病史15年，因"腹痛、发热伴恶心呕吐3天"入院。既往有糖尿病肾病、周围神经病变。入院查体：体温39.2℃，心率120次/分，呼吸24次/分，血压75/45 mmHg，SpO2 95%（吸空气）。神志清楚，痛苦面容，腹肌紧张，全腹压痛、反跳痛。实验室检查：白细胞22×10^9/L，中性粒细胞92%，PCT 25 ng/ml，乳酸4.2 mmol/L，血糖22.8 mmol/L，肌酐180 μmol/L。腹部CT示急性化脓性胆囊炎、胆囊周围积液。诊断：脓毒性休克（急性化脓性胆囊炎）、2型糖尿病、糖尿病肾病、急性肾损伤。 治疗过程： 1. 初始评估：患者为糖尿病合并脓毒性休克，存在糖尿病肾病和急性肾损伤。根据SOFA评分，患者存在急性肾损伤（肌酐>180 μmol/L）、凝血功能障碍（血小板<100×10^9/L）、肝功能异常（胆红素轻度升高）。 2. 液体复苏：考虑患者存在糖尿病肾病，采用限制性液体复苏策略。初始给予20 ml/kg晶体液，即约1400 ml生理盐水。密切监测CVP和尿量，避免液体过负荷加重肾损害。 3.血管活性药物治疗： ◦ 去甲肾上腺素：初始剂量0.1 μg/kg/min，快速滴定至0.3 μg/kg/min ◦ 血压仍难以维持，MAP仅60 mmHg ◦ 根据文献，糖尿病患者对血管加压素敏感性降低，因此早期加用血管加压素0.04 U/min ◦ 血压逐渐升至90/60 mmHg，MAP 70 mmHg ◦ 考虑患者可能存在高肾素血症，加用血管紧张素II 20 ng/kg/min ◦ 血压进一步改善至105/70 mmHg，MAP 82 mmHg 4.抗生素治疗：考虑胆道感染，给予头孢哌酮/舒巴坦3 g q8h联合甲硝唑0.5 g q8h。 5.血糖管理：使用胰岛素静脉泵入，目标血糖8-10 mmol/L。由于患者存在糖尿病肾病，胰岛素用量适当减少，避免低血糖。 6.器官功能支持： ◦ 肾脏支持：患者存在急性肾损伤，密切监测肌酐和尿量 ◦ 考虑患者容量状态和肾功能，必要时准备肾脏替代治疗 ◦ 患者尿量逐渐增加至1.2 ml/kg/h，肌酐逐渐下降 7.手术治疗：患者病情稳定后，行腹腔镜胆囊切除术。术中见胆囊坏疽穿孔，腹腔大量脓性积液。 8.术后管理： ◦ 继续血管活性药物治疗24小时 ◦ 术后48小时停用血管活性药物 ◦ 继续抗生素治疗7天 ◦ 患者恢复良好，术后10天出院 个体化治疗要点： • 糖尿病患者对血管加压素敏感性降低，可能需要更高剂量或联合使用其他药物 • 高血糖加重炎症反应，需要严格控制血糖 • 糖尿病肾病影响药物代谢，需要调整药物剂量 • 存在急性肾损伤时，需要密切监测容量状态 • 血管紧张素II可能对糖尿病患者特别有效，因为这类患者常存在高肾素血症 7.3 顽固性脓毒性休克的多模式治疗 病例摘要：患者男性，52岁，因"急性胰腺炎伴感染性休克"入院。既往体健。入院时血压70/40 mmHg，心率130次/分，体温39.5℃，呼吸30次/分。实验室检查：白细胞25×10^9/L，中性粒细胞95%，PCT 50 ng/ml，乳酸6.8 mmol/L，肌酐220 μmol/L。诊断：脓毒性休克（急性胰腺炎）、急性肾损伤。 治疗过程： 1.初始治疗： ◦ 液体复苏：给予40 ml/kg晶体液，共约2800 ml ◦ 去甲肾上腺素：初始剂量0.2 μg/kg/min，逐步增加至1.5 μg/kg/min ◦ 血压仍难以维持，MAP仅55 mmHg 2.联合用药策略： ◦ 加用血管加压素0.06 U/min，血压升至80/50 mmHg，MAP 60 mmHg ◦ 继续增加血管加压素至0.1 U/min，血压无进一步改善 ◦ 加用血管紧张素II 40 ng/kg/min，血压升至95/60 mmHg，MAP 72 mmHg ◦ 患者仍存在严重的乳酸酸中毒，考虑存在组织低灌注 3.器官功能支持： ◦ 呼吸支持：患者出现ARDS，行气管插管机械通气 ◦ 肾脏支持：患者无尿，肌酐持续升高，行连续肾脏替代治疗（CRRT） ◦ 心肌功能评估：超声心动图显示左心室收缩功能降低，射血分数35% 4.辅助治疗： ◦ 考虑患者可能存在肾上腺皮质功能不全，给予氢化可的松200 mg/d ◦ 使用亚甲蓝2 mg/kg静脉注射，通过抑制一氧化氮合酶来改善血管张力 ◦ 患者血压有所改善，MAP升至75 mmHg 5.血液净化治疗： ◦ 使用高容量血液滤过，清除炎症介质 ◦ 进行血浆置换，清除内毒素和细胞因子 ◦ 患者乳酸逐渐下降至2.5 mmol/L 6.治疗调整： ◦ 经过综合治疗，患者病情逐渐稳定 ◦ 血管活性药物剂量逐渐减少：去甲肾上腺素减至0.5 μg/kg/min，血管加压素减至0.04 U/min，血管紧张素II减至10 ng/kg/min ◦ 治疗7天后，患者脱离血管活性药物 ◦ 继续CRRT治疗10天，肾功能逐渐恢复 7.预后：患者住院35天，最终康复出院。随访3个月，患者生活质量良好。 个体化治疗要点： • 顽固性休克需要多模式联合治疗 • 血管紧张素II对顽固性休克特别有效，可作为三线药物 • 亚甲蓝通过抑制NO合酶改善血管张力，适用于NO过度产生的患者 • 血液净化治疗可清除炎症介质和内毒素 • 肾上腺皮质功能不全常见，激素治疗可能有益 • 心肌功能障碍需要综合评估和治疗 8. 总结与展望 脓毒性休克血管麻痹的个体化治疗是重症医学领域的重要挑战，需要综合运用病理生理知识、最新临床证据和个体化评估手段。通过对本文的系统学习，我们可以得出以下核心要点： 病理生理机制的理解是个体化治疗的基础。血管麻痹涉及NO系统过度激活、血管加压素缺乏、炎症介质失衡、内皮功能障碍等多种机制，不同患者群体（老年、糖尿病、心血管疾病患者）的病理生理存在显著差异，需要采用不同的治疗策略。 血管活性药物的合理选择是治疗成功的关键。去甲肾上腺素仍是一线药物，但没有通用的治疗方案。联合用药策略（如去甲肾上腺素+血管加压素、去甲肾上腺素+血管紧张素II）可以在较低剂量下达到更好效果。新型药物如血管紧张素II为顽固性休克提供了新选择。 个体化评估体系的建立至关重要。通过血流动力学监测（MAP、CVP、ScvO2、SVV等）、生物标志物检测（PCT、CRP、乳酸、BPRI等）和器官功能评估，可以实时监测病情变化，指导治疗调整。 特殊患者群体的治疗调整需要特别关注。老年患者对药物敏感性增加，糖尿病患者可能对血管加压素反应降低，心血管疾病患者可能需要β受体阻滞剂，这些都需要在治疗中予以考虑。 疗效评估与动态调整是治疗成功的保障。通过建立全面的监测体系，及时发现治疗失败征象，早期调整治疗策略，可以显著改善患者预后。 展望未来，脓毒性休克血管麻痹的治疗将朝着更加精准化、个体化的方向发展： 1.精准医学的应用：基于基因检测和生物标志物谱，为每个患者制定个性化治疗方案 2.人工智能的辅助：利用机器学习预测药物反应，优化治疗决策 3.新型治疗靶点：内皮保护、线粒体功能保护、抗炎治疗等 4.多模式联合治疗：药物治疗、血液净化、机械循环支持等综合应用 5.早期识别与干预：通过新型生物标志物早期识别高危患者，及时干预 作为急诊科医生，掌握脓毒性休克血管麻痹的个体化治疗策略，不仅需要扎实的理论基础，更需要丰富的临床经验和敏锐的观察力。在临床实践中，我们要始终坚持"以患者为中心"的理念，根据每个患者的具体情况制定最适合的治疗方案，在不断的实践和学习中提高救治水平，为患者带来更好的预后。

绪论 1. 药物:是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。 2. 药品：通常是指用药物经一定的处方和工艺制备而成的制剂产品是可供临床使用的商品。 3.《药物非临床研究质量管理规范》   GLP 《药物临床试验质量管理规范》 GCP 《药品生产质量管理规范》    GMP 《药品经营质量管理规范》    GSP 第一章 1. 国家药品标准:是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。 2. 凡例:是正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文、通则及与质量检定有关的共性问题的统一规定。 3. 药品名称: 《中国药品通用名称》   CADN 《中国药典》          ChP 《有机化学命名原则》    IUPAC 《世界卫生组织》         WHO    药品通用名称:列入国家药品标准的药品名称。 4. 原料药的含量:（用%表示）。 5. 制剂的含量限度:用标示量的百分含量(即百分标示量)。 6. 标准品:系指用于坐物检定或效价测定的标准物质。    对照品:系指采用理化方法进行监别、检查或含量测定时所用的标准物质。 7. 滴定液和试液的浓度表达方式: 滴定液:“XXX滴定液(YYY mol/L)"示;试液:“YYYmol/LXXX”表示。 8. 溶液后标示的“(1→10）”等符号:系指固体溶质1.0g或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml的溶液。 9. “精密称定”:系指称取重量应准确至所取重量的千分之一;     “称定”：系指称取重量应准确至所取重的百分之一；     “约”：取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的±10%。 例如 ，称取“0.1g",系指称取重量可为0.06-0.14g;称取“2g”，系指称取重量可为1.5-2.5g;称取“2.0g”，系指称取重量可为1.95~2.05g;称取“2.00 g,系指称取重量可为1.995-2.005g即遵循“4舍6入5成双”的原则。 10.  恒重:(除另有规定外)系指供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg下的重量。 11. 物理常数:  ①熔点  ②比旋度  ③吸收系数 12. 稳定性试验:分为 影响因素试验、加速试验与长期 试验。 13. 《中国药典》:2015年版由一部、二部、三部、四 部及其增补本组成，由凡列与正文及其引用的通则共同构成。 14. 《美国药典》 USP-NF      《英国药典》 BP         《欧洲药典》 EP          《日本药局方》 JP          《国际药典》 PhInt   《国家食品药品监督管理总局》CFDA 15. 检验程序: ①取样  ②检验  ③留样  ④检验报告 第二章 1. 药物的鉴别试验:是判断药物（针对已知药物）的真伪。 2. 一般鉴别试验只能证实是某一类药物，而不能证实是哪一种药物。专属鉴别试验是证实某一类药物的依据。 3. 鉴别:  ①芳香第一胺类  本品50mg加稀盐酸1ml煮沸，加0.1mol/L亚硝酸钠加等量1mol/L脲溶液，加碱性β-萘酚 生成粉红到猩红色沉淀。 ②无机金属盐（焰色反应）    钠离子——鲜黄色，钾离子——紫色，钙离子——砖红色，钡离子——黄绿色，胺盐加氢氧化钠（碱）生成氨臭气体。 ③无机酸根     氯化物  加稀硝酸，加硝酸银试液生成白色沉淀。 硫酸盐  加氯化钡（醋酸铅）生成白色沉淀。 硝酸盐  加等量硫酸，加硫酸亚铁，分层，界面显棕色。 4. 红外光谱法:是一种专属性很强，应用性较广的鉴别方法。 5. 色谱鉴别发法: 采用与对照品（或经确证的已知药品）在相同的条件下进行色谱分离，并进行比较，根据两者保留行为和监测结果是否一致来验证药品的真伪。 薄层色谱鉴别法——TLC 6. 显微鉴别: 采用显微镜对药材的(饮片)切片，粉末解离组织或表面制片，以及含饮片粉末的制剂中饮片的组织，细胞和内含物等特征进行鉴别的一种方法。 第三章 1. 杂质：chP将任何影响药物纯度的物质均称为杂质。 2. 药物杂质的来源： ①:生产过程中引入的杂质； ②:储藏过程中引入的杂质。 3：药物杂质的分类： 按来源分类可以分为一般杂质和特殊杂质。      ①一般杂质：是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和储藏过程中容易引入的杂质也常称为信号杂质。      ②特殊杂质:是指在特定药物的生产和储藏过程中引入的杂质也常称为有关物质。 4. 杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量叫做杂质限量。 公式：L＝CV/S*100% 5. 氯化物检查法：原理：氯离子加银离子生成氯化银白色沉淀。 6. 重金属检查法： ①重金属：指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。 ②第一法：硫代乙酰胺法。 7. 砷盐检查法： 第一法：古蔡氏法   原理：金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑，可用于砷盐的检查。 8. 干燥失重测定法：测定内容：主要检查药物中的水分及其他挥发性物质。 9. 残留溶剂测定法：用GC（气相色谱法）。 第四章 1. 药物的含量：系指药物中所含主成分的量。 2. 滴定度：系指每1ml规定浓度的滴定液所相当的被测药物的质量。 3. 朗伯—比尔定律： 公式：A=ECL 4. 含量测定的方法:   ①对照品比较法；②吸收系数法  ③计算分光光度法；④比色法 5. 高效液相色谱法（HPLC）：指采用高压输液泵将规定的流动相泵入装有填充剂（表面键合有固定相的载体）的色谱柱，对供试品进行分离测定的色谱方法 6. 系统适用性试验：色谱系统的适用性试验通常包括 ①理论板数; ②分离度；③灵敏度; ④拖尾因子；⑤重复性； 7. HPLC测定法：①内标法；②外标法； 8. 分析方法验证的内容：     验证指标:有准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。 (1). 准确度：使用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（%）表示。 (2). 精密度：指在规定的条件下，同一份均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。 (3).专属性：指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）存在下，采用的分析方法能正确测定被测物质的能力。 9. 有机破坏法：有干法湿法。    酸破坏法：凯氏定氮法。 第五章 1. 体内药物分析:最常用的是血浆和血清。 2. 蛋白沉淀法:  ①溶剂沉淀法；②中性盐析法；③强酸沉淀法；④热凝固法； 第六章  芳酸类非甾体抗炎药物 1. 代表药:  阿司匹林、双水杨酸酯、布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸钠、对乙酰氨基酚 2. 鉴别试验:                 水杨酸反应加三氯化铁   阿司匹林显紫堇色； 双水杨酸酯显紫色；二氟尼柳显深紫色。    常见杂质: 游离水杨酸。 3. 原料药测定法: 直接滴定法。    ChP2020主要采用酸碱滴定法。 第七章  苯乙胺类拟肾上腺素药物 1. 代表药物：肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、麻黄碱 2. 鉴别试验：  与三氯化铁反应： ①肾上腺素 翠绿色 加氨试液 先紫后变紫红色。 ②异丙肾上腺素 深绿色 加5%的碳酸氢钠 先蓝色后变红色。 ③去甲肾上腺素 翠绿色 加5%的碳酸氢钠 先蓝色后变红色。 ④去氧肾上腺素 紫色。 ⑤多巴胺 墨绿色 加1%的氨溶液 紫红色。 ⑥沙丁胺醇 紫色 碳酸氢钠 橙黄色浑浊液。 3. 特殊杂质与检查：酮体杂质的检查  4. 含量测定： （1）非水溶液滴定法:是在非水溶液中进行的酸碱滴定测定法。 （2）酸根的影响：一般处理方法是：加入定量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其生成在醋酸中难解离的卤化汞，以消除氢卤酸对滴定的干扰与不良影响。 第八章  对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物 1. 代表药  普鲁卡因（脂键）、利多卡因（酰胺键） 2. 对氨基苯甲酸类杂质的检查: 盐酸普鲁卡因 3. 永停滴定法:是根据滴定过程中外加小电压下，溶液有可逆电对就有电流，无可逆电对就无电流的现象确定滴定终点的方法，属于一种电化学分析法。 第十章 巴比妥及苯二氮卓类镇静催眠药物 1. 代表药: 苯巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠 2. 鉴别实验： （1）：丙二酰脲反应：  ①与银盐反应生成白色沉淀；  ②与铜盐反应生成白色沉淀，巴比妥类呈紫堇色，硫巴比妥呈绿色。 （2）：特征基团反应：利用芳环取代基的鉴别实验：①硝化反应；②与硫酸--亚硝酸钠的反应。 3. 苯二氮卓类药物:  代表药物：地西泮。 4. 鉴别实验： 硫酸-荧光反应：地西泮为黄绿色，氯氮卓为黄色。 第十二章   喹啉与青蒿素类抗疟药物 1. 鉴别试验: 绿奎宁反应: 硫酸奎宁加溴试液、氨试液显翠绿色 奎宁为6-位含氧喹啉衍生物，可以发生绿奎宁反应。 2. 硫酸奎宁的含量测定: 1mol硫酸奎宁消耗3mol高氯酸滴定液； 每1mol奎宁消耗2mol高氯酸； 硫酸奎宁片含量:HPLC测定法。 3. 青蒿素的含量测定: 青蒿素类原料药物采用HPLC法 第十三章 莨菪烷类抗胆碱药物 1. 鉴别试验: Vitali反应: 山莨菪碱＋发烟硝酸 水浴蒸干—黄色残渣＋氢氧化钾显深紫色。 2. 含量测定: 酸性染料比色法 第十四章   维生素类药物 1. 脂溶性维生素: 维生素A、维生素D、维生素E、维生素K； 2. 水溶性维生素: 维生素B1、维生素B2、维生素B3、烟酸、泛酸和叶酸。 3. 维生素A鉴别试验: 三氯化锑反应 4. 维生素A含量测定: 三点校正法 5. 维生素B1的鉴别试验: 硫色素荧光反应 6. 维生素C的鉴别试验: 与二氯靛酚钠反应含量测定: 碘量法 7. 维生素D的含量测定:采用正相高效液相色谱法测定 8. 维生素E的杂质检查: 生育酚（天然型）含量测定: 气相色谱法 第十五章  甾体激素类药物  1. 鉴别实验： 化学鉴别：官能团的反应： ①C17--α--醇酮基的呈色反应：与四氮唑试液、氨制硝酸银试液（多伦试液）以及碱性酒石酸铜试液（斐林试液）反应呈色； ②C17--酮基的呈色反应。 2. 有关物质与检查：硒的检查。 3. 含量测定： （1）高效液相色谱法. （2）紫外--可见分光光度法:柯柏（Kober）反应比色法。 第十六章  抗生素类药物 1. 鉴别试验: 麦芽酚（Maltol）反应: 为链霉素的特征反应； 坂口（Sakaguchi）反应: 为链霉素水解产物链霉胍的特有反应。 2. 组分测定: HPLC 第十七章  合成抗菌药物 1. 奎诺酮类药物有关物质与检查:左氧氟沙星光学杂质（右氧氟沙星）的检查。 2. 磺胺类药物鉴别试验: 芳香第一胺反应: 磺胺嘧啶，磺胺异噁唑，磺胺甲噁唑和磺胺多辛均具有芳伯氨基，在酸性溶液中可与亚硝酸钠作用形成重氮盐；重氮盐遇碱性β-萘酚发生偶合反应，生成程黄色至猩红色沉淀。ChP2020规定采用芳香第一胺反应鉴别此类药物。  含量测定: 高效液相色谱法 第十八章 药物制剂 1. 片剂剂型检查:  【重量差异】和【崩解时限】     当原料药物与片剂辅料难以混合均匀时，应以【含量均匀度】替代【重量差异】；当片剂中的活性药物成分难溶于水时，应以【溶出度】替代【崩解时限】。 凡检查含量均匀度的制剂，一般不在检查重量差异。 2. 含量测定:  ①糖类的干扰及其排除； ②硬脂酸镁的干扰及其排除。 3. 注射剂含量测定: 抗氧剂的干扰及其排除: ①加掩蔽剂；②加酸分解；③加弱氧化剂氧化 第十九章  中药材及其制剂分析概论 1. 中药分析用样品的制备： 样品的提取：①超声提取法②回流提取法③连续回流提取法④萃取法，⑤水蒸气蒸馏法，⑥超临界流体萃取法，⑦高速逆流色谱法。 2. 中药的检查项目与内容：①水分测定法，②膨胀度测定法，③杂质检查法，④灰分测定法，⑤重金属及有害元素测定法，⑥农药残留量测定法，⑦黄曲霉素测定法，⑧酸败度测定法。 3. 中药指纹图谱：中药指纹图谱系指药材、饮片、提取物或中药成方制剂等经适当处理后，采取一定的分析技术和方法，得到的能够标示其化学的生物学的或其他特性的图谱。 第二十章 生物制剂分析 1. 生物制品的用途将其分为三大类：预防类，治疗类和诊断类。 2. 疫苗类药物: ①细菌累疫苗；②病毒类疫苗；③联合疫苗；④双价疫苗及多价疫苗。 3. 诊断类生物制品:分为体内诊断和体外诊断类。 - - - - - - - - - - - - - - - - - -