数十亿美元推进针对脂肪肝等代谢性疾病的RNAi疗法；反义寡核苷酸疗法欧美上市申请递交在即... | RNA疗法月报

2024-01-31

寡核苷酸临床3期孤儿药临床2期信使RNA

▎药明康德内容团队编辑在刚刚过去的1月份，RNA疗法领域迎来了诸多新进展，例如：用于治疗遗传性血管水肿（HAE）患者的反义寡核苷酸（ASO）疗法达3期临床终点，不日将向欧美监管机构递交上市申请；诺华（Novartis）、勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）等大型生物医药企业达成数十亿美元的大额合作和许可协议，积极推进针对心血管和代谢疾病的RNA干扰（RNAi）疗法开发；开发可潜在治疗9种疾病的ASO疗法的新锐Vico Therapeutics完成了6000万美元B轮融资，等等。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计。统计周期：2024/1/1-2024/1/31。如有遗漏，欢迎补充。———✦新药进展✦———◇ Dyne Therapeutics公布了其在研抗体偶联ASO药物DYNE-101在1/2期临床试验中获得积极数据。DYNE-101由与片段抗体（Fab）偶联的反义寡核苷酸组成，Fab与肌肉上高表达的转铁蛋白受体1（TfR1）结合。它旨在实现靶向肌肉组织递送，目的是减少细胞核中的有毒DMPK RNA、释放剪接蛋白、允许正常mRNA处理和正常蛋白翻译，并有可能阻止或逆转疾病进展。DYNE-101已被欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗强直性肌营养不良1型（DM1）。此次公布的结果显示，DYNE-101在DM1患者中表现出剂量依赖性的剪接矫正、肌肉递送和DMPK敲除。在3个月时，每四周接受3.4 mg/kg剂量治疗队列的所有可评估患者，在22个基因中表现出一致的剪接矫正，平均改善19%。6个月时，在接受最低剂量的ACHIEVE队列中，观察到患者肌强直（vHOT）以及疲乏（MDHI）改善。此外，DYNE-101展现出了有利的安全性特征。◇ Ionis Pharmaceuticals公布了其在研ASO疗法donidalorsen用于治疗遗传性血管水肿患者的3期研究OASIS-HAE中的积极结果。Donidalorsen是一款在研、潜在“first-in-class”的RNA反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，旨在精确靶向以沉默前激肽释放酶（PKK）的表达，中断导致HAE攻击的通路。PKK在激活与HAE急性发作相关的炎症介质中起重要作用。通过沉默PKK的产生，donidalorsen有望成为治疗HAE的有效预防方法。此前，donidalorsen已获得美国FDA授予的孤儿药资格，在欧盟的孤儿药资格正在审评中。此次公布的结果显示，该试验达到其主要终点，即与安慰剂相比，接受每4周一次（Q4W，p<0.001）或每8周一次（Q8W，p=0.004）donidalorsen（80 mg）皮下注射治疗患者的血管性水肿发作率显著降低。基于这些数据，Ionis正准备向美国FDA递交新药申请（NDA），而拥有donidalorsen在欧洲商业化独家权利的大冢（Otsuka）亦准备向欧洲药品管理局（EMA）递交上市许可申请（MAA）。◇ Vanda Pharmaceuticals公司宣布，FDA已经批准了其新型ASO疗法VCA-894A的IND申请，该药将用于治疗由IGHMBP2基因中的隐性剪接位点变异引起的2S型腓骨肌萎缩症（CMT2S）患者。IGHMBP2突变在CMT2S的表现中起着关键作用，可能是由于α-运动神经元的缺失，进而导致周围神经系统恶化。ASO具有调节基因表达的能力，可用于罕见病的个体化治疗。VCA-894A能够通过特异性靶向IGHMBP2的一个隐性剪接位点变体发挥作用。◇ VSA003是维亚臻生物正在研发的一款siRNA药物，通过靶向降解ANGPTL3信使RNA，增加对LDL-C和甘油三酯（TG）等的清除，因此具有针对高胆固醇血症、高甘油三酯血症、纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）等心血管领域未满足医疗需求的治疗潜力。2024年1月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，维亚臻生物申报的VSA003注射液拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为成人纯合子型家族性高胆固醇血症，可用于在饮食疗法和其他降脂治疗基础上且需要进一步降低LDL-C的HoFH患者，或其他降脂治疗无效、或不耐受其他降脂治疗的HoFH患者。◇ Strand Therapeutics宣布，美国FDA已批准其多机制合成的自我复制mRNA疗法STX-001的IND申请，将启动首个人体试验。STX-001是基于Strand公司实体瘤平台研发的首款药物，它能够直接在肿瘤细胞内表达所需的任何治疗性蛋白质。新闻稿称，STX-001能够提供治疗剂量的IL-12，其疗效优于传统的mRNA疗法。STX-001与PD-1/PD-L1检查点抑制剂联用时还能诱导持久的抗肿瘤反应并增强疗效。此外，STX-001的自我复制mRNA技术还可诱导免疫原性癌细胞死亡，并促进T细胞和NK细胞在肿瘤微环境中的招募和活化。◇ ARC01是远大医药附属公司奥罗生物旗下的一款mRNA治疗性肿瘤疫苗，通过脂质体纳米颗粒（LNP）递送技术，将编码人类乳头瘤病毒16型（HPV-16）中E6和E7抗原的mRNA转染自体细胞并翻译出相应的抗原，在TriMix免疫佐剂共同作用下刺激机体产生特异性的体液免疫和细胞免疫，最终达到抗肿瘤的效果。其中，远大医药自主研发的LNP递送技术与TriMix佐剂技术能显著增强机体的免疫应答反应，从而提高疫苗的免疫治疗效果。2024年1月23日，CDE官网公示显示ARC01已获批临床，拟用于治疗复发和转移性HPV-16阳性实体瘤。———✦研发合作✦———图片来源：123RF◇ 专注于下一代RNAi疗法发现和开发的生物技术公司舶望制药（Argo Biopharma）宣布，已与诺华签订两项独家许可和合作协议。根据第一项协议，舶望制药授予诺华公司开发和商业化一项针对心血管疾病的1期项目全球开发和商业化权益独家许可。诺华还将获得针对心血管疾病的最多2个额外靶点的化合物潜在许可选择。根据第二项协议，舶望制药授予诺华公司一项心血管疾病治疗的1/2a期临床阶段项目大中华区以外开发和商业化权益独家许可。这些项目是利用舶望制药的先进RNAi技术发现和开发的，将加强和扩大诺华在心血管和代谢性疾病（CVM）方面的RNAi管线。舶望制药将从诺华获得1.85亿美元的首付款，并有资格获得潜在的期权和里程碑付款以及商业销售的分级版税。两项交易潜在总额高达41.65亿美元。◇ 苏州瑞博生物技术股份有限公司及瑞博国际研发中心与勃林格殷格翰共同宣布达成研发合作，共同开发治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的RNAi疗法。瑞博生物的RIBO-GalSTAR技术平台能够开发RNAi疗法，特异性靶向肝细胞中的致病基因，选择性抑制其mRNA。这一合作潜在数额可超过20亿美元。◇ GenEdit公司宣布与罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司达成全面的多年合作和许可协议。该合作将利用GenEdit公司的NanoGalaxy平台，开发和发现创新纳米颗粒，用于递送基因泰克公司的核酸类治疗药物，以治疗自身免疫疾病。GenEdit将收到1500万美元的前期付款，并在整个合作期间还可能获得高达6.29亿美元的潜在里程碑付款。———✦新锐融资✦———◇ Comanche Biopharma宣布完成7500万美元的B轮融资，获得的资金将用于开发治疗先兆子痫（preeclampsia）的RNAi疗法。Comanche公司的主要RNAi候选药物CBP-4888由两种siRNA构成，靶向胎盘产生的sFLT1 mRNA亚型。它通过减少胎盘产生的sFLT1蛋白，降低母体血液中的sFLT1蛋白水平。该公司计划于今年晚些时候启动CBP-4888在妊娠先兆子痫患者中的临床研究。该公司最近已完成一项在育龄女性健康志愿者中进行的1期临床试验。新闻稿指出，该疗法有望成为首款治疗这一疾病根本原因的疗法。◇ Vico Therapeutics宣布完成6000万美元B轮融资。Vico Therapeutics是一家临床阶段的基因药物公司，为患有严重神经系统疾病的患者开发ASO RNA调节疗法。该公司的主要候选产品VO659目前正处于1/2a期临床开发阶段，用于治疗脊髓小脑共济失调3型（SCA3）和1型（SCA1）以及亨廷顿病（HD）。据新闻稿报道，这是临床上用于靶向治疗由CAG重复扩增引起的九种已知多聚谷氨酰胺疾病的首个ASO药物。此次融资将用于支持公司的整体运营，包括推进正在进行的VO659临床1/2a期多中心、开放标签篮子试验，以及支持该公司进一步拓展其在其他遗传性神经疾病领域的产品管线。◇ 安龙生物宣布完成数千万人民币的A+轮融资。安龙生物成立于2019年，致力于利用分子生物学的突破性进展进行基因药物的研发，包括应用基因调控、基因治疗、基因编辑等技术。安龙生物自主研发的AAV基因治疗药物AL-001眼用注射液正在中国开展针对年龄相关性黄斑变性（湿性）的临床试验。此次融资获得的资金将用于推进AAV基因治疗产品AL-001的临床试验以及小核酸创新药物的研发。◇ GenEdit公司宣布完成2400万美元的A1轮融资，这笔资金将支持其NanoGalaxy平台的持续开发和临床前候选药物的研发。NanoGalaxy平台包含了大量化学上各不相同的亲水性纳米颗粒（HNPs），每种都具有独特的特性，适用于针对不同组织和细胞类型，同时可携带不同类型的基因药物载荷。GenEdit已经在体内实现了针对神经系统、免疫系统以及其他肝外系统递送siRNA、mRNA和基因编辑系统，并且正在通过内部研发和合作项目积极开展多个治疗领域的研究。◇ Resalis Therapeutics公司宣布完成了1000万欧元（约1100万美元）的A轮融资。此轮融资所得款项将用于启动和完成其主要产品RES-010在肥胖症领域的首个人体1期临床试验，并为2期临床试验做好准备。RES-010是一种基于非编码RNA的ASO，靶向在调节脂质代谢和能量消耗中起核心作用的miR-22。RES-010旨在为肥胖症提供一种疾病调节方法，能更持久地减轻体重，并能与GLP-1受体激动剂等已获批准的治疗药物联合使用，延长治疗的持久性。◇ 虹信生物宣布完成数千万人民币的Pre-A轮融资。虹信生物成立于2021年12月，是一家聚焦于核酸药物递送和治疗性mRNA创新药物的研发公司，其首个肿瘤治疗性药物HN2201已完成临床前研发，即将进入临床试验阶段。此次融资获得的资金将用于其核心产品HN2201的临床开发以及基于工程化细胞靶向递送平台（EnC-LNPs）的临床前药物开发。除了上述动态，RNA疗法领域还在1月迎来其他进展，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望该领域迎来更多的新进展和突破，惠及更多患者。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Ultragenyx Announces Completion of Enrollment in Global Phase 1/2 Trial of GTX-102 in Pediatric Patients with Angelman Syndrome. 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