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2022年,FDA拒绝了多少款新药?
2023-01-27
·
生物制药小编
上市批准
申请上市
美国一直是创新药的超级市场,被FDA批准上市往往相当于拿到了全球通行证。但近年来FDA在创新药的上市审批上日渐趋严,以高标准、高要求将多款创新药被拒之门外。2022年,有17款新药上市申请(包括补充新药上市申请)收到了FDA发出的完整回复函(CRL),而被拒理由绝大多数集中于对产品有效性和安全性的质疑上,包括临床获益存疑、临床数据单一等问题。1.
Gefapixant
2022年1月24日,
默沙东
宣布其用于治疗
慢性咳嗽
的P2X3受体拮抗剂gefapixant新药上市申请(NDA)收到FDA的完整回复函(CRL),在CRL中,FDA要求
默沙东
提供关于
gefapixant
疗效评估方面的额外信息。
Gefapixant
是一款非麻醉性、口服选择性P2X3受体拮抗剂,最初由
Afferent Pharma
开发,2016年被
默沙东
花12.5亿美元买下。P2X3受体过度活化后与感觉神经元的超敏有关,损伤或
感染
引发的呼吸道神经元超敏反应可引起过度、持续和频繁地
咳嗽
,因而拮抗P2X3受体从机制上有可能在不涉及中枢神经系统的情况下治疗
慢性咳嗽
。就在FDA拒绝的前几天,
Gefapixant
已获得了日本卫生部门批准。此外,
Gefapixant
在欧洲的上市审查时间表因为相同问题而被延长,
默沙东
计划对其进行“额外的分析”,并在今年上半年再次向FDA提交上市申请。2.Somatrogon2022年1月25日,
辉瑞
与其合作伙伴
OPKO Health
宣布,FDA对其
生长激素缺乏症(GHD)
药物
Somatrogon
的新药上市申请发出了一封完整回复函(CRL),但对于被拒原因,两家公司在其公告中并未详细披露。
somatrogon
是一种长效重组人生长激素,含有人生长激素的天然序列。
somatrogon
为每周使用一次,主要用于儿童
生长激素缺乏症(pGHD)
的治疗。虽被FDA拒,但
辉瑞
/合作伙伴
OPKO Health
仍在积极寻求其他国家的批准,目前
somatrogon
在日本已经获得批准上市,在欧洲也在上市审查中。3.
Oleogel-S10202
2年2月,
Amryt
公司宣布收到FDA对其用于治疗
萎缩性和功能性大疱性表皮松解症(EB)
皮肤症状药物
Oleogel-S10
的新药上市申请(NDA)发出一封完整回复函(CRL),FDA要求
Amryt
提供更多的临床数据来证明
Oleogel-S10
的有效性。
Oleogel-S10
是一种植物药,主要成分为
Filsuvez
(一种桦树皮提取物)。
Filsuvez
主要通过刺激角质形成细胞迁移和促进分化为成熟的上皮皮肤细胞来加速伤口愈合。早在2016年,
Oleogel-S10
就在欧盟获批用于治疗成人偏厚伤口,目前在欧盟用于治疗EB的适应症上市申请也在审查中。4.
bardoxolone
2022年2月25日,
Reata Pharmaceuticals
公司在其官网披露,FDA已针对其
慢性肾病
新药
bardoxolone
的新药上市申请(NDA)发布了一封完整回应函(CRL)。FDA认为
Reata
提交的临床数据不足以说明其有效性。
bardoxolone
是一
Nrf2
激活剂。
Nrf2
作为一种转录因子,通过恢复线粒体功能、减少氧化应激和抑制促炎信号,诱导
炎症
反应的分子通路。在此前召开的FDA专家委员会上,
bardoxolone
被一致否决批准上市。审评员表示,虽然
bardoxolone
在Ⅲ期试验中达到了主要和关键的次要终点,但Reata并没有证明该药物在减缓
阿尔波特综合征
慢性肾病
方面的有效性,基于该公司提交的临床数据,
bardoxolone
益处没有超过其风险。5.
lenacapavir
2022年3月,吉利徳收到了FDA拒绝批准HIV药物
lenacapavir
的完整回复函(CRL),在CRL中,FDA对
lenacapavir
与硼硅酸盐玻璃小瓶之间的相容性提出了质疑,该问题此前已经导致了至少10项
lenacapavir
临床试验的暂停。
lenacapavir
是一种长效HIV-1衣壳抑制剂,通过干扰病毒生命周期的多个重要步骤来抑制HIV-1的复制,包括衣壳介导的HIV-1前病毒DNA的摄取、病毒的组装和释放以及衣壳核心的形成。在吉利徳解决相容性问题后,FDA已在2022年11月接受了吉利徳二次提交的上市申请。
Lenacapavir
已于2022年10月在欧洲和英国批准上市。6.
Fasenra
2022年3月14日,FDA就
阿斯利康
的
IL-5单抗Fasenra
IL-5
单抗Fasenra的补充生物制品许可申请(sBLA)发布了一份完整回复函(CRL),FDA拒绝将其适应症扩展到
慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)
,原因是FDA认为其
慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉
的III期试验OSTRO数据不够有说服力,需要其提供更多的临床数据。
Fasenra
是一种人源化IgG1/κ单抗,小鼠源性的Fab结合
IL-5Rα
的61位异亮氨酸,接近
IL-5
结合区,从而阻断二者结合。
IL-5
是一种强效的嗜酸性粒细胞因子,负责嗜酸性粒细胞生长、分化、招募、活化以及存活。而其受体IL5Rα在嗜酸性粒细胞上高表达,对于嗜酸性细胞清除血液及组织中的过敏原起到关键作用。
IL-5
目前被认为是Th2通路的关键驱动因子之一,
IL-5
与其受体结合后将进一步激活下游
JAK-STAT
信号通路。
Fasenra
于2017年11月首次获批上市,用于治疗12岁及以上
重度嗜酸性粒细胞性哮喘
青少年患者及成人患者。
Fasenra
2021年的销售额达12.58亿美元。7.
信迪利单抗
2022年3月24日,
信达
收到了FDA的完整回复函,拒绝批准
信达
信迪利单抗
作为
非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)
一线疗法的生物制品许可申请(BLA)。FDA在CRL中指出,基于中国开展的临床Ⅲ期试验数据无法批准该产品在美上市,要求其额外补充一项国际多中心临床研究。而在2022年2月10日召开的ODAC专家会上,
信迪利单抗
已被专家会成员以14:1的投票结果反对批准上市。作为出海合作方的
礼来
在遭遇此打击后,8月份的季度报告中已表示不打算向FDA提交上市申请。在10月份,
礼来
又把
信迪利单抗
的海外权益退回至
信达
。8.
zandelisib
2022年3月25日,
MEI Pharma
公司宣布,FDA拒绝批准其
PI3K
抑制剂zandelisib上市,作为复发或难治性FL成人患者三线疗法。FDA表示需要开展一项随机试验来充分评估
zandelisib
的有效性和安全性,并且该机构不鼓励其基于一项Ⅱ期临床数据提交上市申请,并建议公司继续进行其正在进行Ⅲ期临床COASTAL。
Zandelisib
是一种口服选择性
PI3Kδ
抑制剂,用于治疗
B细胞恶性肿瘤
患者。2020年4月,
MEI
和
协和麒麟
签订了一项合作协议,共同进行
zandelisib
的开发和商业化。
Zandelisib
被拒后给
MEI Pharma
造成不小的打击,
MEI Pharma
在评估满足FDA的要求需要一大笔资金投入后,选择放弃
zandelisib
日本以外地区的开发,而日本区的开发也全权交由其合作伙伴
协和麒麟
完成。9.
Vadadustat
2022年3月30日,
Akebia
公司发布公告称,FDA不予支持其治疗
慢性肾病( CKD )
所致
贫血
新药
Vadadustat
在美上市,原因是,FDA认为其提交申请中的数据不支持对透析和非透析患者进行有利的获益/风险评估。
vadadustat
的被拒也导致了合作方的退出,2022年7月1日,
大冢制药
终止了与
Akebia
的合作协议,为此并向
Akebia
支付了5500万美元赔偿金。不过,对于FDA的拒绝批准,Akebia也很快提出了上诉。2022年11月,
Akebia
正式向FDA发送了一份争议请求,以使
vadadustat
作为
慢性肾病贫血
治疗方案。
vadadustat
是一种口服低氧诱导因子氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂,由
Akebia
和
大冢制药
合作研发。
HIF-PHI
可以抑制脯氨酰羟化酶,从而稳定缺氧诱导因子的水平,促进内源性促红细胞生成素产生、改善铁吸收和利用、下调铁调素的水平,进而促进红细胞的合成,最终达到治疗
贫血
的目的。
vadadustat
已于2020年6月在日本上市。2022年3月,欧洲药品管理局也受理了
vadadustat
的上市申请,目前正在审查中。10.
特瑞普利单抗
2022年5月2日,
君实
的
特瑞普利单抗
收到了FDA的完整回复函(CRL),要求其进行一项质控流程变更。但因新冠期间的旅行限制,导致无法进行现场检查设施被迫延期。随后
君实
在7月份又重新提交了上市申请,行动日期为12月23号。然而行动日已至,两家公司表示尚未收到来自FDA的关于其
特瑞普利单抗
二次提交的BLA申请的批准恢复,该审评再次被延期。11.
索凡替尼
和黄医药2022年5月2日发布公告称,公司旗下的
索凡替尼
遭FDA拒绝批准上市。根据
和黄医药
公告,FDA已就
索凡替尼
用于治疗
胰腺和非胰腺神经内分泌瘤
的新药上市申请发出CRL。FDA在CRL中指明,基于中国III期研究以及一项美国桥接临床研究的数据并不足以支持该药在美国获批,
和黄医药
需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验(MRCT)来支持在美获批。
索凡替尼
是一种具有抗血管生成和免疫调节双重活性的口服抑制剂,主要靶点为
VEGFR1/2/3
与FGFR和
CSF1R
。2020年12月30日,
索凡替尼
已在国内获NMPA批准上市,用于治疗
胰腺和非胰腺神经内分泌瘤
。12.pimavanseri2022年8月4日,Acadiaia宣布FDA就
pimavanserin
用于治疗与
阿尔茨海默症
精神病
相关幻觉和妄想的补充新药上市申请(sNDA)发出完整回复函(CRL)。CRL中表明,FDA认为当前基于Study 019和Study 045两项临床试验数据不足以支持
pimavanserin
在美国获批,建议其增加针对ADP的额外试验。
pimavanserin
是一种选择性5-羟色胺(5-HT)反向激动剂和拮抗剂,优先靶向5-HT2A受体。
pimavanserin
于2016年4月首次获批上市,商品名为
nuplazid
,用于治疗与
帕金森病精神病(PDP)
相关的幻觉和妄想。2021年,其全球销售额达4.84亿美元。13.Hepcludex2022年10月28日,
吉利德
在其2022年第三季度财报中披露,公司已收到了一封来自FDA的CRL,关于其抗病毒药物
Hepcludex
(
bulevirtide
)治疗伴有
代偿性肝病
的
慢性丁型肝炎病毒(HDV)感染
成人患者的上市申请回复。根据CRL中FDA表示,其对
bulevirtide
的生产和交付产生了担忧,不过,FDA对
Bulevirtide
的安全性或有效性临床试验数据提出问题。
Bulevirtide
是一种
胆汁酸转运蛋白(NTCP)
抑制剂,用于治疗伴有
代偿性肝病
的
慢性丁型肝炎病毒(HDV)感染
成人患者。
Bulevirtide
最初由一家名为
MYR Pharmaceuticals
的公司研发,2020年12月,
吉利德
收购该公司后获得该管线。
Bulevirtide
的抗病毒作用机理是,依赖于肝细胞表面蛋白NTCP的特异性结合与阻断,其介导的NTCP抑制作用能够阻止HBV/HDV进入肝细胞,防止肝细胞受到
感染
。2020年9月,
Bulevirtide
已在欧盟附条件批准上市,用于治疗伴有
代偿性肝病
的
慢性丁型肝炎病毒(HDV)感染
成人患者。14.MSC-NTF2022年11月10日,
Brainstorm
公司宣布收到了来自FDA的RTF(Refuse to file)信函,拒绝受理该公司为其
渐冻症
干细胞疗法
MSC-NTF
提交的生物制品上市申请(BLA)。关于RTF,
Brainstorm
公司未披露有详细信息,但公司表示将申请与FDA召开A类会议。
MSC-NTF
是一种间充质干细胞疗法,由自体骨髓来源的间充质干细胞(MSC)产生。这些细胞已在体外扩增和分化,可以分泌高水平神经营养因子(NTF)。早在2020年11月17日,
Brainstorm
公司就宣布
MSC-NTF
的Ⅲ期临床试验未能达到主要终点和关键次要终点,33%的
MSC-NTF
组患者和28%的安慰剂组患者达到临床响应指标。15.
poziotinib
2022年11月25日,
Spectrum Pharmaceuticals
公司宣布 ,FDA拒绝其三代
EGFR
抑制剂poziotinib的上市申请,用于先前接受过治疗的携带
HER2外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌
HER2
外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。FDA要求
Spectrum
提供更多的临床数据,包括随机对照临床研究。在2022年9月FDA召开的肿瘤药物咨询委员会会议上,
poziotinib
已被专家会成员以9:4的投票结果拒绝批准上市,认为其风险大于受益。
poziotinib
是一款针对EGFR外显子20/HER2外显子20突变的口服酪氨酸激酶抑制剂,最早由
Hanmi
公司开发。2015年3月,
Spectrum
与
Hanmi
达成合作协议,获得了该产品在韩国和中国区以外权益。
poziotinib
在被拒后,也被
Spectrum
降低了优先级,并为此计划裁掉75%的
poziotinib
研发人员。16.
Omburtamab
2022年12月3日,据
Y-mAbs Therapeutics
公司官网公告,FDA对其放射性核素偶联物( RDC药物)
131I-omburtamab
的治疗
神经母细胞瘤(NB)
的CNS/软脑膜转移的上市申请(BLA)发布了一封完全回复函(CRL) 。
Omburtamab
是一种靶向
B7-H3
的放射性核素偶联物,由靶向
B7-H3
抗原的鼠IgG1抗体和碘131组成,开发用以治疗
小儿中枢神经系统/闭锁转移瘤(CNS/LM)
。在10月28日FDA召开的ODAC会议上,
131I-omburtamab
曾被以16:0的结果一致反对批准上市。17.
Palovarotene
2022年12月23日,
益普生
宣布收到FDA就
帕罗伐汀(palovarotene)
用于治疗
进行性肌肉骨化症(FOP)
的新药申请(NDA)发出完整回复函(CRL)。FDA在CRL中要求益普生提交额外的但与疗效和安全性无关的临床试验数据。对此,
益普生
表示将在2023年第一季度做出行动。
Palovarotene
是
Clementia
开发的一种可口服的选择性视黄酸受体γ (RARγ)激动剂,通过作用于骨形态发生蛋白(BMP)I型受体ACVR1/
ALK2
(
ACVR1
/
ALK2
突变是FOP的致病机制),抑制其下游通路异常激活,从而起到抑制
HO
的作用。2019年4月,
益普生
以13.1亿美元收购
Clementia
,获得了
帕罗伐汀
的全球权益。2022年1月24日,
Palovarotene
在加拿大获批上市。小编总结FDA作为全球最严格的监管审评机构,近年来在新药批准上更为严格。上市申请被拒除了影响产品的商业化进程外,对于严重依赖于某一单品的小型制药公司更可能是致命的,很多公司在公布CRL消息后都遭遇了重大的股市打击。参考资料:https://www.meipharma.com/press-releases/mei-pharma-and-kyowa-kirin-provide-regulatory-update-
zandelisib
-following-meetinghttps://investor.sppirx.com/news-releases/news-
release
-details/spectrum-pharmaceuticals-receives-complete-response-letter-us
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机构
Reata Glen
Spectrum Pharmaceuticals, Inc.
Merck Sharp & Dohme Corp.
[+23]
适应症
肿瘤转移
卡尔曼综合征
炎症
[+20]
靶点
Nrf2
IL-5
IL-5Rα
[+11]
药物
甲基巴多索隆
信迪利单抗
Somatrogon(OPKO Health, Inc.)
[+17]
标准版
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