双面PD1，Blocker已成卷王，agonist赛道你上车了吗？

2023-04-11

上市批准免疫疗法

BackgroundPD-1是最近几年最热门的靶点之一，上市品种均为新药，研发赛道可谓是“内卷之王”，但仍然不乏多家知名药企纷纷入局厮杀，价格战已经呈现愈演愈烈的态势。PD-1抑制剂全球抗体药物研发赛道无疑已进入“红海”，一场暗战或将汹涌而至。根据药融云数据统计，截止2022年11月，全球范围内共获批上市了15款PD-1药物，全部为PD-1的抑制剂，包括信达生物的信迪利单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗、誉衡药业的赛帕利单抗、百济神州的替雷利珠单抗、中山康方生物的派安普利单抗、卡度尼利单抗与普特利单抗、默沙东的帕博利珠单抗、小野制药的纳武利尤单抗、复宏汉霖生物的斯鲁利单抗、再生元的cemiplimab、百时美施贵宝的BMS-986213、Biocad Ltd的prolgolimab以及AnaptysBio Inc的dostarlimab。Table 1. 15款PD-1药物在2021年的PD-1抑制剂销售排名中，前6款药物占据销售额的99.61%，分别是信迪利单抗（30.97%）、卡瑞利珠单抗（28.25%）、帕博利珠单抗（14.52%）、替雷利珠单抗（12.31%）、纳武利尤单抗（7.35%）、特瑞普利单抗（6.48%）。也就是说从第7款PD-1抑制剂开始，几乎连汤也喝不到了。Fig 1. 前6款PD-1药物的销售占比毫无疑问，PD-1/PD-L1是个百年难遇的好靶点，针对PD-1/PD-L1的抑制剂内卷，我们需要寻找破局的方式，可以简单分为如下几种：1. 针对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药继续开发；2. 针对PD-1/PD-L1开发小分子药物，毕竟小分子的组织通透性更好；3. 开发PD-1/PD-L1的双抗，甚至三抗，据悉康方 PD-1/CTLA-4双抗新药开坦尼在2022年半年销售额高达5.46亿；4. 面对自身免疫疾病的市场，开发PD-1的agonist药物。今天我们主要围绕PD-1的agonist来展开。Fig 2. PD-1/PD-L1的双面性自身免疫疾病 PD-L1的双面性自身免疫疾病所谓自身免疫疾病，是指类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮等疾病。简单来说，这类疾病是因为自身的免疫系统过于强大，在杀伤外来病原体的同时也会杀伤自身组织。现状PD-1的agonist会抑制免疫系统卫士T细胞的功能和增殖，防止免疫系统作用过于强大杀伤人体。与PD-1抑制剂大火相反，PD-1激动剂对于自身免疫治疗药物的需求却至今都未得到满足，现在还属于蓝海市场，不过入局者已经开始增多。首先是跨国制药巨头，如礼来、默沙东、百时美施贵宝、强生，它们已经在PD-1激动剂的研发上投入了不少时间和金钱，不过暂时仍没有取得突破。其中，进度最快的是礼来的PD-1激动剂LY3462817，其针对类风湿性关节炎患者的临床研究已进入到Ⅱ期。百时美施贵宝子公司新基的PD-1激动剂CC-90006，虽然早在2019年就完成了临床Ⅰ期研究，但此后项目便没了进展。默沙东的PD-1激动剂则是通过并购而来。去年2月默沙东斥资18.5亿美元收购Pandion，获得了两款PD-1激动剂。一款是全身性PD-2抑制剂PT627，另一款则是局部 PD-1激动剂PT001，前者具有水溶稳定性，可以全身给药，后者则可以局部给药。其次押注PD-1激动剂的则是小型生物技术创新公司。ANAPTYSBIO公司的Rosnilimab，目前该药物已经启动了一项随治疗中度至重度斑秃的2期试验，预计2023年上半年获得临床结果。国内方面，则少有药企布局PD-1激动剂的，基本仍扎堆开发PD-1抑制剂。主要原因在于后者的研发难度和风险比前者要高得多。主要原因是1.在激活免疫检查点这条道路上，并没有太多的成功经验可以借鉴；2.在激活免疫检查点治疗自身免疫性疾病这方面，还有许多问题没有找到答案；3. PD-1激动剂的潜在的脱靶效应带来的副作用也值得关注。科佰生物科佰生物给大家带来的是一款用于检测PD-1 agonist活性的cell-based assay模型，它是一整套的解决方案，适用于早期的药物活性检测、QC放行的活性检测。整个assay围绕效应细胞PD1/NFAT-Luc/Jurkat和抗原递呈细胞APC的共培养模型来开展，包含两种细胞、阳性药物、完全培养基（含antibiotic）、assay培养基、96孔白色微孔板、Luc检测试剂盒、Protocol一份。Table 2. 整体解决方案组份该模型的基本原理是：来自于APC cell的TCR activator激活Jurkat上的TCR，引导下游NFAT调控因子，开启Luc的表达，PD-1作为T细胞的刹车，当它被agonist激活后，会抑制NFAT-Luc通路的Luc的表达，同时APC cell上的FCγR可以锚定抗体，形成交联，特异性的参与模型，激活PD-1，抑制Luc的表达，最后在Luc检测试剂盒的作用下，检测对应的Luc信号，形成完整的四参数拟合曲线，表征药物的EC50，表征assay的窗口。该模型是一种均相高通量的cell-based的模型，非常适合早期多样本的活性检测，同时该模型窗口大，稳定性好，也适合QC放行阶段的实验。Fig 3. PD-1 agonist assay模型原理基于这个模型，in vitro的cell-based assay的数据如下：Fig 4. Dose Response of PD-1 Agonist Antibody PD-1 Agonist Antibody(Peresolimab/LY3462817) in PD-1/NFAT-Luc/Jurkat Cells With FCγR aAPC Cell. 更多免疫治疗靶点模型，请联系我们药物靶点模型报告基因细胞模型可以很好的反映分子作用机制，同时具备更小的变异性和更好的可操作性，已被中检院及药企广泛应用于抗体药物生物活性的检定，对于药物研发、质量控制、批次放行都有重要意义。科佰生物公司十分重视研发创新，凭借细胞功能改造技术、高精度和灵活的基因编辑工具平台，提供包括激酶，GPCR，免疫治疗，耐药等多类疾病靶点的药物检测细胞模型。目前已覆盖四百多株现货细胞模型，同时提供高质量的Cell-base生物测活服务。免疫治疗靶点细胞模型● T Cells Activation Assays (NFAT, IL2, NFkB….)● Fc Effectors Activity Assays ( ADCC, ADCPs…)● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Inhibitory Targets (PD-1/PD-L1&2, TIGIT/CD155, CTLA4, LAG3, LILRB4/APOE, CD112R/CD112, SIRPa/CD47, TIM-3, BTLA/HVEM, CD161/CLEC2D, TIGIT&PD-1, LAG3&PD-1, CTLA4&PD-1 Combi…)● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Stimulatory Targets (OX40, 4-1BB, GITR, CD27, HVEM/LIGHT, CD28, BTLA…)● Cytokines and Growth Factor Assays ( BCMA, TGFβ, EGF, CSF1R, IL2, IL15, IL4&13, IL6, IL10, IL11, IL12, IL18, IL23, IL31, IL36, IFNs, OSMR, RANKL, TPO, TIE2, Wnt, EPO, VEGF, TSLP, NGF…)● Others (TLR family members, STING，A2A family members, SARS Cov2…)-科佰生物产品-免疫治疗细胞库点击查看BaF3激酶靶点细胞株点击查看GPCR细胞库点击查看耐药细胞点击查看<< 滑动查看下一张图片 >>部分文字，图片来源网络