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当
MASH
新药从0到1
2024-03-19
·
药智网
临床3期
上市批准
加速审批
临床结果
ASH会议
MASH
(旧称
NASH
)药物走过了漫长40年,终于迎来历史性突破。近日,
Madrigal
宣布
THR
-β抑制剂Resmetirom获美国FDA加速批准上市,用于治疗伴有
肝纤维化
的
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)成人患者,成为首款获FDA批准上市的
MASH
新药。在此之前,
MASH
药物领域被称为“研发黑洞”,折戟者众多。可如今,不仅历史被改写,还有多种类型的
MASH
新药已处于临床后期阶段,一场大战即将拉开序幕。01
Resmetirom
率先“撞线”,但大戏还在后头
NASH
(现已更名为
MASH
)是非
酒精性脂肪性肝病(NAFLD)
的严重类型,对肝细胞产生应激和损伤,可进展为
肝硬化
、
肝衰竭
和
肝细胞癌
。由于
MASH
发病机制复杂,加上FDA对临床终点认证严格,40年来已有上百款
MASH
药物研发失败,其中不乏实力雄厚的MNC巨头,导致患者无药可用。相反,
Resmetirom
之所以能率先“撞线”,正是基于更好的疗效和安全性。根据III期试验MAESTRO-
NASH
结果显示:1)接受
Resmetirom
治疗52周后,低剂量组、高剂量组分别有26%、30%实现了
MASH
症状缓解,安慰剂组仅为10%;2)接受52周治疗后,低剂量组、高剂量组分别有24%、26%实现了至少一个阶段的纤维化改善,且NAS无恶化,安慰剂组为14%。按照FDA的审评标准,
MASH
新药需要满足其中一项主要终点:1)患者病理学评分(NAS)改善且
肝纤维化
无进展;2)患者
肝纤维化
改善且NAS评分无恶化。
Resmetirom
不仅达到了MASH缓解和纤维化改善两个主要终点,而且关键次要终点低密度脂蛋白含量(LDL-C)相比安慰剂组出现明显降低,高剂量组、低剂量组、安慰剂组分别为-16%、-12%、1%。
Resmetirom
III期试验数据(MAESTRO-
NASH
)图片来源:Madrigal官网随着
Resmetirom
获批上市,MASH药物领域迎来了“零”的突破,同时也意味着
Resmetirom
可以暂时独享这个拥有庞大患病人数的百亿美元市场。根据弗若斯特沙利文数据,预计到2030年,全球和中国的
MASH
患病人数将分别增加至4.86亿人、0.56亿人,同时全球和中国的
MASH
药物市场规模将分别达到322亿美元、355亿元。有Evercore ISI分析师估计,凭借MASH适应症,2030年
Resmetirom
全球销售额可能达到约26亿美元,峰值可能达到55亿美元。然而,巨大的市场蛋糕背后却是暗流涌动,一场围猎
Resmetirom
之战正在激烈打响。据公开资料显示,全球已有超百款MASH药物管线进入临床研究阶段,覆盖
THR-β
、
FGF21
、
PPAR
和
GLP-1
等多种热门靶点。02竞赛正式打响,
GLP-1
能否颠覆
MASH
药物?由于
MASH
发病机制未明,全球药企从各种可能成药的方向进行探索,除
THR-β
抑制剂已经成药外,还有
FGF21
类似物、
GLP-1
类药物、
PPAR
激动剂和小核酸疗法等多种药物类型。尽管
THR-β
抑制剂Resmetirom已经率先撞线,但同类药物也来势汹汹,其中
Viking
的
VK2809
、
Terns(拓臻生物)
的
TERN-501
、
歌礼制药
ASC41
和
海思科
HSK31679
,均已处于临床Ⅱ期阶段。2023年5月,
Viking
宣布
VK2809
治疗
MASH
的IIb期研究达到主要终点(评估第12周患者肝脏脂肪含量的变化),最高有84.9%的患者实现肝脏脂肪含量至少降低30%,同时安全性良好,94%的副作用为轻度至中度。这意味着,
VK2809
可能展现出了比
Resmetirom
更佳的疗效。当然,具体数据还有待后续公布,
VK2809
的次要终点(第52周肝活检的组织学情况和
肝纤维化
无恶化的患者比例),预计今年上半年读出肝穿数据。图片来源:光大证券研报2023年8月,
拓臻生物
也宣布了
TERN-501
治疗
MASH
的IIa期DUET研究取得了积极结果:3mg和6mg剂量组患者的MRI-PDFF呈剂量依赖性降低,其中6mg剂量组患者的肝脏脂肪含量降低了45%。同时,三个剂量组患者达到肝脏脂肪含量至少降低30%的比例均显著高于安慰剂组。
FGF21
类似物方面,
Akero
公司的
Efruxifermin
进度最快,已处于III期临床,紧随其后的是89Bio的
Pegozafermin
、
Boston
的
LLF580
。其中,
Efruxifermin
是一种长效的
Fc-FGF21
类似物,半衰期为3-3.5天,具备每周给药一次的优势潜力。根据
Akero
公布的Ⅱb期96周顶线结果显示:
Efruxifermin
28mg和50mg剂量组均达到了研究的主要终点和关键次要终点,而且安全性和耐受性良好。需要注意的是,
Efruxifermin
还能联用
GLP-1
激动剂治疗
MASH
合并
2型糖尿病
患者,并在临床试验中初步显示出比
GLP-1
单药治疗更显著的疗效。图片来源:国盛证券研报要知道,GLP-1类药物可是有着“跨界神药”之称,不仅已在
糖尿病
、
肥胖
和心血管适应症上“开花结果”,在MASH的治疗潜力还可媲美
Resmetirom
。更甚的是,这种从半路杀出的“黑马”,不止一匹。目前,进度最快的
诺和诺德
司美格鲁肽
已处于Ⅲ期临床,还有
默沙东
Efinopegdutide
、
Altimmune
的
Pemvidutide
、
礼来
的
替尔泊肽(Tirzepatide)
和
Retatrutide
、
勃林格殷格翰
Survodutide
等,均已处于Ⅱ期临床。2023年6月,
礼来
公布了
GIPR
/
GLP-1R
/GCGR多重受体激动剂Retatrutide治疗
MASH
的Ⅱ期试验数据:在8 mg和12 mg的治疗剂量下,患者平均相对肝脏减脂率>80%、实现减脂率≥70%的患者占比超过80%、48周时>85%的患者肝脏脂肪变性消失,且安全性良好,未发现肝毒性。这一亮眼的数据公布后,部分专注MASH药物研发的公司股价大跌。今年2月,这戏剧性的一幕再度上演:在
礼来
宣布
替尔泊肽
治疗
MASH
的Ⅱ期临床试验获得积极结果后,
MASH
MASH
药物公司再次股价大跌。据Ⅱ期试验结果显示,接受最高剂量
替尔泊肽
治疗的患者中,73.9%达到试验的主要终点,在接受治疗1年后
MASH
症状消除并且
肝纤维化
没有恶化。另一匹“黑马”,出自
默沙东
的双重
GLP-1
激动剂Efinopegdutide,也在Ⅱa期试验中展现出了显著降低
MASH
患者肝脏脂肪水平的积极结果:治疗24周后肝脏脂肪水平降低72.7%,活性对照组仅为42.3%。从目前已公布的临床数据看,
GLP-1
类药物无疑展现出了“颠覆”
MASH
药物的潜力。接下来是否还能乘胜追击,交由时间宣判。03国产
MASH
新药何时突围?面对百亿美元的巨大市场蛋糕,谁也不愿意拱手让人,包括国产药企,目前进军者已有
中国生物制药
、
歌礼制药
、
众生药业
和
海思科
。尤其以中国生物制药布局最为全面,在研管线覆盖了MASH领域的主要靶点,其中进度最快的是从
Inventiva
公司引进的
Lanifibranor
。
Lanifibranor
是一种口服泛
PPAR
激动剂,能够靶向所有三种PPAR亚型,相比注射类药物更具给药优势。此前,
Inventiva
公司已启动
Lanifibranor
治疗
MASH
的III期NATiV3研究,
中国生物制药
也加入了这项研究并在中国入组患者,预计2026年可递交NDA。
歌礼制药
已布局4款MASH药物,包括从
Sagimet
公司引进的
ASC40(Denifanstat)
、THR-β激动剂ASC41、FXR激动剂ASC42,以及
THRβ
/
FXR
双靶点固定剂量复方制剂
ASC43F
。
歌礼制药
MASH管线图片来源:
歌礼制药
官网
Denifanstat
是一种口服、每日一次的药丸和选择性脂
肪酸合成酶(FASN)抑制剂
肪酸合成酶(FASN)
抑制剂。今年1月,
Sagimet
宣布
Denifanstat
治疗
MASH
的Ⅱb期FASCINATE-2研究取得了积极结果:达到了主要终点和多个次要终点,且安全性良好,无与治疗相关的严重不良事件,大多数不良事件为轻度至中度。
ASC41片
是目前国内进度最快的
THR-β
抑制剂,与首款
MASH
新药
Resmetirom
属同一类型,治疗
MASH
患者52周Ⅱ期试验已取得积极期中结果:患者用药12周后,肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%,且显示出了良好的安全性和耐受性。
海思科
也布局了
THR-β
激动剂HSK31679,针对适应症为
高胆固醇血症
合并非酒精性脂肪性肝病患者,已处于Ⅱ期临床。值得一提的是,虽然奥贝胆酸未能成功验证
FXR
激动剂的成药性,但仍有不少同类药物在研发当中,包括
歌礼制药
ASC42
、
东阳光药
HEC-96719
、君圣泰医药
HTD1801
、
拓臻生物
TERN-101
和
雅创医药
HPG1860
等。其中,
ASC42
是一种新型高效选择性非甾类
FXR
激动剂,正在开展治疗
原发性胆汁性胆管炎
;
HEC-96719
用于治疗
MASH
已处于临床Ⅱ期。积极进军
MASH
药物的还有
众生药业
,同样布局了多款管线,其中PDE抑制剂ZSP1601是首个完成健康人药代及安全性临床试验的国内创新药项目,目前正在开展IIb期临床研究,此前也展现出积极结果:每日口服两次100mg的治疗组患者肝脂肪含量较基线下降25.5%,优于安慰剂组的12.8%。在热门的GLP-1领域,少不了国产药企的身影。比如,
信达生物
也开展了
GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽
GCGR
双重激动剂玛仕度肽用于
MASH
的临床试验。更值一提的是,今年年初
勃林格殷格翰
斥资超20亿美元与
瑞博生物
达成合作,共同开发治疗
MASH
的小核酸创新疗法。这可谓是小核酸疗法在MASH领域应用的标志性事件。04结语眼下,为了抢占百亿美元市场,全球药企可谓各出奇招,使得
MASH
领域呈现出“百花齐放、百家争鸣”的欣欣向荣态势。
Resmetirom
率先“撞线”背后,是后来者们的虎视眈眈,尤其
GLP-1
类药物来势汹汹,大有颠覆之势。可以预见,一场焦点大战即将拉开序幕。参考资料:1.各家公司的财报、公告、官网2.光大证券、国盛证券研报声明:本内容仅用作医药行业信息传播,为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 橙色转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
Madrigal Pharmaceuticals, Inc.
Viking Therapeutics, Inc.
拓臻(苏州)生物科技有限公司
[+19]
适应症
代谢功能障碍相关的脂肪肝病
非酒精性脂肪性肝炎
肝纤维化
[+8]
靶点
THR
THR-β
FGF21
[+6]
药物
瑞司美替罗
Sodium borocaptate
MB-07811
[+25]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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