蒋旻霖博士：EGFR-TKI EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌治疗迎来新的曙光

2024-07-23

作者：蒋旻霖医院：上海市肺科医院蒋旻霖博士研究生 2020.09~至今同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科博士研究生，师从周彩存教授。主要研究方向：肺癌免疫治疗疗效生物标志物及免疫耐药具体机制。2023年获邀世界肺癌大会（WCLC国际学术会议2023）并作mini oral presentation。近5年以第一/共一作者在J Hematol Oncol， Acta Pharm Sin B，J Immunother Cancer，Transl Lung Cancer Res，J Infect等期刊发表SCI论文多篇，单篇最高被引次数为156次。作为项目参与人参加国家自然科学基金项目专项项目1项，参与专利发明1项。作为访问学者至美国内布拉斯加医学研究中心肿瘤研究所交流学习，并多次获得同济大学奖学金、优秀学生干部、优秀学生等称号，荣获上海市“挑战杯”竞赛一等奖，全国“挑战杯”竞赛二等奖，“卓越杯”特等奖，“创新创业论坛”一等奖等科技创新竞赛奖项。 ASCO2024解读文献 Abstract 8508： Ivonescimab combined with chemotherapy in patients with EGFR-mutant non-squamous non-small cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor treatment (HARMONi-A): A randomized, double-blind, multi-center, phase 3 trial 依沃西单抗联合化疗用于EGFR突变非鳞非小细胞肺癌 EGFR突变非鳞非小细胞肺癌患者在EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗进展后的疗效研究（HARMONi-A）：一项随机、双盲、多中心、III期临床试验摘要背景依沃西单抗 (AK112/SMT112)是一种抗PD-1/VEGF双特异性抗体。先前的I/II期临床研究显示，依沃西单抗在EGFR突变并对先前EGFR-TKI EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中具有潜在疗效。本III期研究旨在评估和确认依沃西单抗联合化疗与单独化疗在该人群中的疗效和安全性。方法患者按1:1比例随机接受依沃西单抗（20 mg/kg）联合培美曲塞（500 mg/m²）和卡铂（AUC 5）或安慰剂联合化疗，每三周一次，共四个周期。根据是否接受第三代EGFR-TKI EGFR-TKI治疗和是否存在脑转移进行分层，之后进行依沃西单抗和培美曲塞或安慰剂和培美曲塞的维持治疗。主要终点是由独立影像学评审委员会（IRRC）按照RECIST v1.1标准评估的意向治疗（ITT）人群的无进展生存期（PFS）。本文报告了第一次预定的中期分析结果。结果共有322名患者被随机分组（依沃西单抗联合化疗组161名，安慰剂联合化疗组161名）。86.3%的患者与85.1%的患者分别接受了第三代EGFR-TKI EGFR-TKI治疗，21.7%的患者与23.0%的患者分别存在脑转移。截至2023年3月10日，中位随访时间为7.89个月。依沃西单抗联合化疗组的PFS显著改善（HR 0.46 [0.34, 0.62], P < 0.0001）。IRRC评估的中位PFS（95%CI）在依沃西单抗组为7.06个月（5.85, 8.74），在化疗组为4.80个月（4.21, 5.55）。预先设定的亚组分析显示，依沃西单抗对比安慰剂在几乎所有亚组中均表现出PFS获益，包括在第三代EGFR-TKI EGFR-TKI治疗进展的患者（HR 0.48, 95% CI 0.35-0.66）、有脑转移的患者（HR 0.40, 0.22-0.73）、19号外显子缺失的EGFR突变患者（HR 0.48, 0.32-0.73）以及T790M突变阳性的患者（HR 0.22, 0.09-0.54）。两组客观缓解率（ORR）分别为50.6%和35.4%。≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）在两组中分别有99名（61.5%）和79名（49.1%）患者发生，最常见的≥3级TEAEs是化疗相关不良事件。≥3级免疫相关不良事件分别在10名（6.2%）患者和4名（2.5%）患者中发生。≥3级VEGF阻断相关不良事件分别在5名（3.1%）和4名（2.5%）患者中发生。结论依沃西单抗联合化疗在EGFR-TKI EGFR-TKI治疗失败的患者中显著改善了PFS，同时保持了可控的安全性。解读 HARMONi-A研究探索了依沃西单抗（Ivonescimab）联合化疗用于EGFR突变非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR突变非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者在EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗进展后的疗效，为EGFR突变患者靶向耐药后治疗带来了新的曙光。该研究结果显示，依沃西单抗联合化疗在EGFR-TKI EGFR-TKI治疗失败的患者中显著改善了PFS，同时保持了可控的安全性，为临床诊疗中EGFR突变患者靶向治疗耐药后患者提供了新的治疗选择。就该项III期临床研究，有以下几点深入思考和讨论。图1. 依沃西单抗联合化疗和安慰剂联合化疗相比PFS获益显著 HARMONi-A研究的研究背景是什么? EGFR-TKIs EGFR-TKIs显著延长了具有EGFR突变的晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。然而，EGFR-TKI EGFR-TKI治疗失败后，后续治疗往往显示出非常有限的临床疗效，抗PD-（L）1单药治疗在EGFR-TKI EGFR-TKI耐药后患者中并未显示出生存获益，同时联合治疗安全性也不高[1-3]。急需开发新策略以改善这类患者的疗效和预后。临床前研究结果显示抗血管内皮生长因子（VEGF）和抗PD-（L）1抗体 PD-（L）1抗体具有协同抗肿瘤活性。在晚期实体瘤中，抗PD-（L）1抗体 PD-（L）1抗体与抗血管生成药物联合使用也被发现具有相当的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。IMpower 150的3期研究表明贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗和化疗一线治疗可改善晚期非鳞状NSCLC患者的总生存。此外，雷莫西尤单抗（VEGFR-2单抗）也被发现与帕博利珠单抗联合治疗既往接受过治疗的晚期NSCLC患者具有良好的抗肿瘤活性。因此，抗VEGF（R）抗体和抗PD-（L）1抗体 PD-（L）1抗体对无驱动癌基因改变的晚期NSCLC患者具有重要的临床意义。依沃西单抗是抗PD-1和VEGF-A人源化双特异性抗体，其抗PD-1 ScFv附着在每个抗VEGF抗体重链的c末端[4]。与单独使用抗PD-（L）1和抗VEGF疗法相比，同时阻断PD-1和VEGF可能会产生增强的抗肿瘤活性，并具有更高的安全性。此外，基于依沃西单抗开展的前期临床研究显示：83例入组的患者中，可评估的具有EGFR突变的患者为19例，在这类EGFR突变的患者中，整体ORR为68.4%，提示依沃西单抗在此类人群中具备有前景的抗肿瘤活性（ASCO 2022）。图2. 依沃西单抗的作用机制 HARMONi-A研究的主要研究亮点是什么？给我们带来什么新的思考？免疫治疗的兴起给驱动基因阴性患者带来了巨大的福音，然而，在EGFR、ALK这些具有驱动基因突变的患者中，免疫治疗却没有显示很好的疗效。怎样选择合理化的免疫搭档以实现具有驱动基因突变患者靶向耐药后的临床获益成为一大难点。IMpower 150研究表明EGFR敏感突变患者或经TKI治疗过的NSCLC患者能从阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗治疗方案中获益[5]。2023年的研究IMpower 151却显示出了阴性的结果，ATTLAS的临床研究虽然PFS有改善，但OS却没有得到阳性结果。类似的，另一项3期临床研究ORIENT-31研究表明信迪利单抗联合贝伐珠单抗与化疗的免疫联合治疗方案为EGFR-TKI EGFR-TKI耐药的NSCLC患者带来了PFS获益[6]。BGB-A317-2001-IIT研究纳入了包括接受过1/2代EGFR TKI和3代EGFR TKI的患者、接受过抗血管生成药物治疗的患者、以及接受过化疗的患者，结果显示替雷利珠单抗联合白紫/卡铂的治疗方案取得了56.5%的客观缓解率，中位无进展生存期为7.6个月，1年总生存期率为74.5%。此外，一项特瑞普利单抗联合化疗的多中心II期临床研究也说明了该治疗方案在一线EGFR-TKI EGFR-TKI失败且未携带T790M突变的患者中能够显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性[7]。 HARMONi-A研究的结果为EGFR-TKI EGFR-TKI耐药患者带来了新的希望。研究试验组和对照组分别有86.3%和85.1%的患者曾接受过第三代EGFR-TKI EGFR-TKI治疗。在以往的化疗+免疫治疗+抗血管治疗的联合临床试验中，T790M阳性和接受过第三代EGFR-TKI EGFR-TKI治疗一直被视为疗效较差的人群。ORIENT-31研究的入组人群大部分是一、二代TKI治疗后T790M阴性、未接受三代TKI治疗的患者，研究的人群具有一定的差异。HARMONi-A的亚组分析显示，无论是接受过第三代TKI治疗的患者（HR 0.48, 95% CI 0.35-0.66），还是T790M（HR 0.22,95% CI 0.09-0.54）的患者，获益均很显著。因此，HARMONi-A研究表明该治疗策略能很好地改善EGFR-TKI EGFR-TKI耐药患者的疗效和预后，降低疾病进展风险；同时，纳入患者大多数为3代EGFR-TKI EGFR-TKI治疗的人群，更符合真实世界患者的情况；在既往接受1线或2线EGFR-TKI EGFR-TKI治疗亚组、既往接受/未接受3代EGFR-TKI EGFR-TKI治疗的亚组都显示出了PFS显著获益；在取得优异疗效的同时，该治疗策略入组患者整体安全性良好，无疑是该研究的亮点。因此，该研究为将来开发更多EGFR突变患者EGFR-TKI EGFR-TKI耐药人群临床治疗策略提供了指引。图3. HARMONi-A研究设计（来自2024 ASCO ANNUAL METTING, 张力教授团队）由此可见，不同EGFR-TKI EGFR-TKI治疗的患者人群存在免疫联合治疗疗效的差异。因此也给我们带来新的思考，如何能进一步提高不同EGFR TKI治疗的患者（尤其是3代EGFR-TKI EGFR-TKI耐药患者）的后续治疗疗效？肿瘤免疫微环境是影响免疫治疗疗效的重要因素。针对靶向治疗后如何影响免疫微环境以及靶向耐药免疫相关的机制，中国的专家学者已经进行了大量的相关研究。通过单细胞测序、流式细胞术、全基因组转录组测序等多组学技术以及生物学基础研究等，揭示了EGFR突变NSCLC患者靶向治疗耐药之后肿瘤微环境发生变化主要表现为PD-L1表达的上调；同时，EGFR-TKI EGFR-TKI治疗后存在CD8+ TIL水平升高、新抗原释放，“冷肿瘤”到“热肿瘤”的的改变等[8-12]。但针对3代EGFR TKI药物奥希替尼耐药后肿瘤微环境的研究表明，奥希替尼耐药时出现了更加明显的免疫抑制性的微环境，其特征是T细胞浸润和活化减少，而巨噬细胞浸润和M2极化增加[13]。未来，联合靶向免疫细胞的治疗策略可能成为一个研究方向。此外，更多的新靶点也需要被研究与开发用于免疫治疗的联合，以更好地改善这类患者的肿瘤免疫微环境。针对性地开展针对不同治疗耐药的转化基础研究能为临床工作带来了更多有意义的提示和指导。 HARMONi-A研究对我国EGFR突变或者其他驱动基因阳性肺癌患者临床实践的指导意义？在肿瘤免疫治疗中，与PD-(L)1单抗联合应用成功的方案有化疗、CTLA-4抗体和抗血管药物等。免疫药物依沃西单抗是基于VEGFA和PD-1在肿瘤中表达及生物学特点设计出的抗PD-1/VEGF双抗，充分发挥了靶免协同疗效，并且在这项多中心的3期临床研究HARMONi-A中，基于EGFR突变EGFR TKI耐药人群，显示出了突出性疗效。这对于EGFR突变以外的其他驱动基因突变人群的治疗也带来了指导意义。此外，靶向PD-1/CTLA-4双抗在此类人群中也展现出了一定前景。PD-1/CTLA-4双抗QL1706的 II期研究表明，EGFR-TKI EGFR-TKI耐药人群在进行QL1706联合化疗及贝伐珠单抗治疗后，整体ORR达54.8%，中位PFS为8.5个月。此外，还能开展更多基于新型ADC药物的联合治疗以运用于驱动基因突变的患者中。在TROP2 ADC药物的SKB-264 II期研究KL264-01中，43名肺癌患者被纳入进行治疗，其中EGFR突变且TKI治疗后进展可评估患者22例，在该项研究中SKB-264单药的ORR为60.0%，中位PFS为11.5个月。由此可见，未来开展更多基于不同靶点组合的联合治疗模式或ADC药物的治疗将可能成为一种治疗驱动基因阳性肺癌患者靶向耐药后的治疗方案。对免疫治疗在EGFR突变靶向治疗耐药中的未来应用有何展望？靶向PD-1/PD-L1通路的免疫疗法彻底改变了NSCLC的治疗格局。然而，大多数EGFR突变患者对抗PD-1/PD-L1抑制剂反应不佳，很难利用单一的生物标志物来筛选EGFR突变的NSCLC中可能从免疫治疗中受益的潜在人群。因此，在此类人群中整合多个参数以创建基于多重组学和多组学的评估系统非常重要。开发合理的联合策略将是突破EGFR突变靶向治疗耐药的重要方法。首先，基于该临床研究，我们可以看到，免疫联合抗血管生成治疗的方法，通过联合治疗或者双抗/双靶点药物的治疗，能够有效地改善EGFR-TKI EGFR-TKI耐药患者的疗效和预后。因此，协同免疫治疗，抗血管生成的作用不容忽视，应进一步研究其潜在机制，以便精准治疗。另外，PD-1/PD-L1免疫治疗与其他免疫检查点或者免疫调节因子进行联合使用。比如，PD-1/CTLA4、PD-1/TIGIT、PD-1/TIM-3等双抗的治疗，或者PD-1免疫治疗与淋巴因子、单核细胞因子、趋化因子、白介素等的联合。其次，目前免疫细胞的靶向治疗也在进一步研究中。因此，免疫检查点抑制剂与靶向免疫细胞的药物结合使用，也逐渐发展。比如，能够起到抗原呈递的关键调节作用的树突细胞很可能成为一个联合治疗的靶点。除了基于ICI的联合治疗外，癌症疫苗也是一种很有前途的免疫治疗方法，通过靶向肿瘤抗原以激活免疫系统并诱导抗肿瘤反应。EGFR突变的非小细胞性肺癌 EGFR突变的非小细胞性肺癌由特定的致癌突变驱动，具有较少的肿瘤异质性。因此，对于EGFR突变靶向耐药后，整合多个参数以创建基于多重组学和多组学的评估系统，并且基于不同的靶点（比如免疫检查点或者免疫调节因子、抗血管生成治疗、免疫细胞靶向治疗等）联合治疗的探索将是未来的发展方向。指导老师点评周斐教授—上海市东方医院蒋旻霖博士所解读的这篇摘要着眼于探索依沃西单抗联合化疗用于EGFR突变非鳞NSCLC患者在EGFR-TKI EGFR-TKI治疗进展后的疗效与安全性。这项研究致力于解决目前EGFR-TKI EGFR-TKI耐药后，缺乏后续有效治疗的问题，基于前期依沃西单抗在EGFR突变EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者中进行的I/II期临床研究的结果，展开了大型3期临床研究，旨在评估依沃西单抗联合化疗在这类患者中的疗效和安全性。研究结果显示依沃西单抗联合化疗组的PFS显著改善（HR 0.46 [0.34, 0.62]，P < 0.0001）。预先设定的亚组分析显示，依沃西单抗对比安慰剂在几乎所有亚组中均表现出PFS获益，包括在第三代EGFR-TKI EGFR-TKI治疗进展的患者、有脑转移的患者、19号外显子缺失的EGFR突变患者以及T790M突变阳性的患者。HARMONi-A研究在EGFR突变非鳞NSCLC患者EGFR-TKI EGFR-TKI治疗进展后的疗效与安全性探索中取得了突破性进展，也为这类患者带来了新的希望。蒋旻霖博士研究解读清晰全面，结合以往进行的相关大型临床研究以及转化研究进行了深入的思考。该解读指出了HARMONi-A研究的主要亮点并对比了HARMONi-A与其他相关大型临床研究的方法与结果，提出了靶向VEGF/PD-1信号通路的协同抗肿瘤作用、不同亚组患者肿瘤微环境的不同可能是影响后续治疗疗效的关键，同时也结合国内外的研究及实际临床与课题研究中遇到的问题，提出了自己的见解与对未来的展望。参考文献 1. Mazieres J, et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry. Ann. Oncol. 2019;30:1321–1328. doi: 10.1093/annonc/mdz167.2. Qiao M, et al. Immune checkpoint inhibitors in EGFR-mutated non-small cell lung cancer: dusk or dawn? J. Thorac. Oncol. 2021;16:1267–1288. doi: 10.1016/j.jtho.2021.04.003.3. Oxnard GR, et al. TATTON: a multi-arm, phase Ib trial of osimertinib combined with selumetinib, savolitinib, or durvalumab in EGFR-mutant lung cancer. Ann. Oncol. 2020;31:507–516. doi: 10.1016/j.annonc.2020.01.013.4. Wang L, et al. A Phase 1b Study of Ivonescimab, a Programmed Cell Death Protein-1 and Vascular Endothelial Growth Factor Bispecific Antibody, as First- or Second-Line Therapy for Advanced or Metastatic Immunotherapy-Naive NSCLC. J. Thorac. Oncol. 2024 Mar;19(3):465-475.doi: 10.1016/j.jtho.2023.10.014.5. Reck M, et al. 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