高达25亿美元，干眼症药物火力全开

2023-07-08

上市批准医药出海引进/卖出

眼部疾病有多种，其中干眼症已成为我国患者最多的眼科疾病，开发更多安全有效的干眼症药物刻不容缓。目前国内干眼症患者用的最多的治疗药物是玻璃酸钠滴眼液（人工泪液），中重度患者则使用糖皮质激素滴眼液做抗炎治疗，而国外则已经开始使用疗效更好、副作用更小的环孢素滴眼液进行抗炎治疗。RESTASIS眼用乳剂0.05%是由艾尔建开发的首个环孢素类滴眼液，2019年在美国销售额达到11.88亿美元，2018年4月25日，艾尔建撤回Restasis欧盟上市申请，尽管它的的疗效存在争议，但销售额反应出来的干眼患者的巨大需求毋庸置疑。兴齐眼药的0.05%环孢素滴眼液（兹润）于2020年获批上市，是国内首个获批上市的用于干眼症的环孢素眼用制剂，除此之外，兆科眼科采用新型水凝胶载体研发的0.05%环孢素A眼用凝胶的新药上市申请已于2022年6月8日获CDE受理，恒瑞医药的SHR8028滴眼液的上市申请也获得NMPA受理，SHR8028滴眼液是从Novaliq公司获得CyclASol中国独家授权，CyclASol已于今年6月8日被FDA批准上市，对于恒瑞来说是个好消息，意味着SHR8028滴眼液的成功上市更近一步。除了玻璃酸钠和环孢素滴眼液之外，也有很多其它机制的干眼症药物。LFA-1拮抗剂Xiidra滴眼液是首款获批的干眼症药物，已于2016年被FDA批准上市，近期诺华宣布于博士伦达成合作协议，将已上市干眼症药物Xiidra、在研慢性眼表疼痛 SAF312、AcuStream递送系统使用权、第二代TRPV1抑制剂等授权给博士伦，合作总金额为25亿美元，包括17.5亿美元现金，以及7.5亿美元的额外里程碑付款。据不完全统计，今年以来多款干眼症药物上市申请获批受理或被批准上市，包括Novaliq的VEVYE™（CyclASol）、恒瑞医药的SHR8028和SHR8058滴眼液、博士伦和Novaliq的Miebo（NOV03）和Aldeyra的Reproxalap等，还有一些新机制的干眼病药物取得积极结果，如Invirsa的INV-102、Redwood的RP501和全福生技的BRM421等。01干眼症市场规模眼科各适应症发展情况不一，其中屈光不正、干眼症的患者基数最大。随着国民健康意识的提升，除“看得见”外，“看得清、看得舒服”也成为强烈刚需，为眼科市场带来巨大的需求蓝海。在我国，眼部疾病主要有眼部炎症、青光眼、白内障、视疲劳、近视眼和干眼症等。事实上，干眼症已成为我国患者最多的眼科疾病。据《国人干眼多中心大数据报告》数据，目前中国干眼患者约有3.6亿人，每年可能新增10%，经常使用视频终端者干眼发病率高达93%，佩戴隐形眼镜患者患病率高达90%，干眼正在成为继近视眼之后又一国民眼健康问题。干眼症，又称为角结膜干燥综合征，患病原因可能与过度依赖电子产品、空气污染、长期化眼妆或戴隐形眼镜等息息相关，由于泪液的质和量异常或者泪液的流体障碍而导致眼表无法保持湿润的一种眼病，眼睛有干涩、酸胀、畏光、灼热感、异物感、看东西容易疲劳、或者摩擦痛等症状,较严重者眼睛会红肿、充血、角质化、角膜上皮破皮而有丝状物黏附，这种损伤日久则可造成角结膜病变，并会影响视力。干眼病药物的中国市场规模由2015年的2.72亿美元增长至2019年的4.3亿美元，年复合增长率为12.2%。受新药的引入及患者人数的不断增长的推动，预计到2030年，干眼病药物市场规模将按28.4%的复合年增长率大幅增长至67亿美元。整体来看，眼科赛道技术壁垒极高，全球市场目前呈现高度集中的竞争格局。爱尔康、强生、博士伦、依视路、诺华等企业占据了第一梯队市场。鉴于干眼症的市场潜力，近几年，本土企业在干眼症领域布局较多，亿胜生物、远大医药、恒瑞医药、和铂医药、康哲药业、维眸生物、欧康维视、未名生物、熙健医药等企业均有布局，有望成为新蓝海。02干眼症治疗药物干眼症治疗手段主要包括药物治疗和非药物治疗。治疗药物主要分为三大类，一类为润滑眼表和促进修复，包括人工泪液和促泌剂；一类为针对感染相关或脂质异常型干眼的抗菌药；一类为针对干眼核心病理机制——炎症的抗炎药物，除此之外还有一些新机制的治疗干眼症药物（图1）。目前国内干眼症患者以使用玻璃酸钠滴眼液为主，中重度患者则使用糖皮质激素滴眼液做抗炎治疗，而国外则已经开始使用疗效更好、副作用更小的环孢素滴眼液进行抗炎治疗。玻璃酸钠眼用制剂是我国医院市场销售规模最大的干眼症眼药水，市场占比超25%，透明质酸眼用制剂占比25.85%，重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用制剂占比25.58%。其中，国内玻璃酸钠滴眼液市场的大部分份额仍被国外企业德国悟兹法姆药业和日本参天制药包揽，份额超8成，如参天制药生产的爱丽（玻璃酸钠）滴眼液，其余份额则由珠海联邦、齐鲁制药、浙江尖峰药业等企业分享。透明质酸眼用制剂市场则由Abott、LG Life Sciences、华熙生物、昊海生物和协合医疗等国内外企业占据。不过，近两年玻璃酸钠和透明质酸在医院呈现下滑态势，而重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用制剂则呈上升趋势。据悉，重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用制剂是由珠海亿胜生物独家生产的干眼症眼药水，近年来在我国院内的销售额均超6亿元，2021年同比增长35.93%，达到8.84亿元，2022年全年销售额将近10亿元。图1 治疗干眼症药物种类及代表药物第一款上市治疗干眼症药物：XiidraXiidra滴眼液由Shire公司（武田制药）开发，2016年获FDA批准上市，用于治疗干眼症。2019年5月，诺华从武田制药手中收购干眼症药物Xiidra的全球收益，支付34亿美元的前期款项，未来达到特定销售额时还将支付19亿美元的里程碑款。2022年Xiidra的销售额达到4.87亿美元，其主要竞争对手是Allergan旗下药物Restasis。Xiidra是一款淋巴细胞功能抗原-1（LFA-1）拮抗剂，通过阻止T细胞粘附到ICAM-1，抑制细胞因子的分泌，最终防止炎症发生来治疗干眼症。今年6月30日，诺华宣布于博士伦达成合作协议，将已上市干眼症药物Xiidra、在研慢性眼表疼痛 SAF312、AcuStream递送系统使用权、第二代TRPV1抑制剂等授权给博士伦，合作总金额为25亿美元，包括17.5亿美元现金，以及7.5亿美元的额外里程碑付款，可见他们非常看好眼科类药物发展前景。环孢素滴眼液环孢素滴眼液是目前治疗干眼症最为有效的药物，且已经成为美国干眼症领域最为畅销的药品。目前国内也有很多企业在开发环孢素滴眼液，致力于改进现有药物的环孢素活性、提升环孢素浓度，加速产品落地进程。兴齐眼药的三类仿制药0.05%环孢素滴眼液（Ⅱ）（商品名“兹润”）在2020年获批上市，是国内首个获批上市的用于干眼症的环孢素眼用制剂，并于2021年12月进入国家医保，预计该药在中国的市场规模大约为18亿元。除此之外，兆科眼科、恒瑞医药、康哲药业、和铂医药和恒瑞医药均有布局环孢素管线，市场竞争激烈，有部分公司产品已处于上市受理阶段（图2）。兆科眼科的环孢素A眼用凝胶为公司自研的2.2类改良型新药，目前新药上市申请已于2022年6月8日获国家药监局CDE受理。该药今年1月陆续通过国家药监局的药品注册及临床试验现场核查，并通过广东省药品监督管理局的GMP符合性检查，向着最终注册及商业化迈进。该药如果上市，将是兴齐眼药的强势竞争对手。图2 已上市和部分在研环孢素滴眼液产品RESTASIS眼用乳剂0.05%是由艾尔建（Allergan）开发的首个环孢素类滴眼液，每次使用2次，优点是能够增加药物的溶解和吸收,提高生物利用度，不含防腐剂，但也有缺点：起效慢，至少需要6周，眼部灼痛的不良反应发生率高（17%）。Restasis于2003年被FDA批准上市，2020年5月艾伯维宣布完成以630亿美元对艾尔建的并购，将该药也一并收入囊中。Restasis原本在美专利于2014年到期，2013年FDA向仿制药敞开大门，艾尔建为此上诉到美国专利局，获得了将专利延长10年的批复，最终于2022年2月初，FDA批准了Restasis的首个仿制药——来自迈兰的环孢素眼用乳剂0.05%。Cequa 0.09%纳米胶束是由印度药企太阳制药（Sun Pharma）研发的一款环孢素类滴眼液，于2018年8月被FDA批准上市，是一种不含防腐剂的清透水溶液，每日2次滴于眼部可增加泪液产生。CyclASol®是由Novaliq开发的一种局部抗炎和免疫调节眼科药物溶液，在EyeSol®中含有0.1%的环孢菌素A，用于治疗干眼症。EyeSol®是Novaliq公司专有的独特的无水技术，以前所未有的耐受性展现环孢素A在眼表的全部潜力（图3）[1]。图3 独特的无水技术EyeSol®今年6月8日，Novaliq宣布FDA批准0.1%的VEVYE™（CyclASol）用于治疗干眼病的体征和症状，VEVYE™是第一种也是唯一一种用于治疗干眼症体征和症状的环孢素溶液，4周后疗效得到证实（图4）[2]。图4 FDA批准VEVYE™（CyclASol）用于治疗干眼症他们在总共1369例干眼症患者中评估了VEVYE的安全性和有效性，其中738例接受了VEVYE。VEVYE及其新型载体是安全的，耐受性良好，并显示出早期，一致和持久的治疗效果。恒瑞医药于2019年11月从Novaliq公司获得CyclASol中国独家授权，代号为SHR8028，2021年3月在中国进行3期研究，今年3月20日，恒瑞医药宣布，SHR8028的药品上市许可申请已获NMPA受理，申请上市的适应症为：治疗干眼的体征和症状，希望能够早日在国内上市。康哲药业的0.09%环孢素滴眼液是引进自Sun Pharma（太阳制药）的，拥有中华区的开发和商业化权利，适应症为增加干燥性角膜结膜炎（干眼）患者泪液分泌。不过，在2021年5月Sun Pharma在美国主动召回一批0.09%环孢素滴眼液，基于此，康哲药业决定主动暂停中国III期桥接试验，待收到符合公司质量要求的新批次试验用产品后，再启动桥接试验。全氟己基辛烷类药物：Miebo（NOV03）今年5月18日，博士伦和Novaliq宣布FDA已批准Miebo（全氟己基辛烷眼用溶液NOV03）用于治疗干眼症的症状和体征。Miebo是FDA批准的第一个直接针对泪液蒸发的干眼症治疗方法。预计Miebo将在2023年下半年实现商业化。今年6月13日，Senju Pharmaceutical与Novaliq签订NOV03在日本治疗干眼症的许可协议。恒瑞医药2019年11月从Novaliq公司引进了该干眼病药物NOV03（SHR8058滴眼液），并且在今年2月它的上市申请获NMPA受理，用于治疗睑板腺功能障碍相关干眼症。SHR8058滴眼液由100%全氟己基辛烷组成，基于Novaliq公司无水药物递送技术平台EyeSol™®开发。SHR8058滴眼液能迅速扩散至整个眼表，并与泪膜的亲脂部分相互作用，覆盖在泪膜水液层表面，稳定泪膜、防止泪液过度蒸发。而且，SHR8058能穿透睑板腺，与腺体相互作用并溶解腺体中的粘性分泌物，从而达到治疗睑板腺功能障碍相关蒸发过强型干眼病的作用。RASP抑制剂：Reproxalap滴眼液今年2月7日，Aldeyra Therapeutics宣布FDA已接受其在研眼药水Reproxalap治疗干眼症的新药申请。FDA预计在2023年11月23日前完成审查。Reproxalap是一款有潜力成为“first-in-class”的在研小分子促炎性活性醛类物质（RASP）抑制剂，能降低RASP水平，达到抑制炎症缓解症状的作用。试验结果显示，Reproxalap数据表现不错，且具有良好的耐受性与安全性，与溶媒相比，reproxalap可减少眼睛发红并改善泪液产生。目前，Reproxalap已在2,000多名患者中进行了研究，未观察到明显的临床安全问题；轻度和短暂的滴注部位刺激是临床试验中最常见的不良事件。Invirsa：INV-102Invirsa于今年5月15日宣布已经完成了干眼症的候选眼药水INV-102的I/IIa期试验的注册。该公司表示，受试者患有中度干眼症，并且所有组的剂量耐受性都很好，预计到2023年第三季度可获得顶线数据。INV-102是一种小分子，激活了两个主要途径：蛋白质p53，被称为“基因组的守护者”；Pax6，它对细胞稳定性至关重要——尤其是在眼睛中。通过激活这两条途径，INV-102实现了加速DNA修复和增强细胞稳定性。Redwood：RP501Redwood于今年5月31日报告了RP501临床试验的积极结果，RP501是该公司基于IntelliGel的干眼病局部一线治疗候选药物，滴入眼睛时具有一滴水的稠度，但会立即转化为粘稠的，保护和润滑的薄膜，长时间留在眼睛中。该公司表示，RP501安全且耐受性良好，并在多项主观疗效指标（如烧灼感、刺痛感和瘙痒感）方面产生了具有统计学意义的积极结果。Redwood说RP501在欧洲被归类为医疗设备，而不是药品，这可能为候选药物提供更快的商业化途径。它将候选药物定位为一种非处方药、易于使用的人工泪液替代品，每天滴注次数较少，可提供持久的缓解作用。色素上皮衍生因子（PEDP）：BRM421BRM421是由BRIM Biotechnology（全福生技）研发，该药物可加速角膜缘干细胞的分裂增殖，促进眼表修复以治疗干眼症，其促进角膜修复，是少数具有早期疗效的干眼症眼药水。临床2/3期数据表明，其安全性高且刺激性小，具有能够在两星期内迅速缓解干眼症症状和体征的潜力，BRM421有机会抢占干眼症第一线用药市场。今年3月，全福生物科技宣布BRM421自2022年12月启动第三期人体临床试验以来，已成功在美国完成了第一位患者的收案，为美国多中心、双盲、随机、制剂对照（vehicle-controlled）的三期临床试验，将招募700多名中重度干眼症患者。预计该试验将于2023年第四季度完成。2019年12月，远大医药与全福生物科技签署授权协定和股份认购协定，获得该药在中国20年的独家开发和商业化权益。远大医药在今年4月宣布GPN00136（BRM421）的2期临床试验申请已获得NMPA临床试验默示许可。远大医药还推出了全球创新的小分子多肽滴眼液GPN00153，能够在两周内缓解干眼症症状和体征。该药品在国内的IND申请已于今年1月获得受理，目前正在海外进行III期临床研究。小结眼部疾病有多种，干眼症已成为我国患者最多的眼科疾病，已经成为困扰人们的又一大眼健康问题，干眼病药物市场规模也越来越大，预计到2030年，干眼病药物市场规模将大幅增长至67亿美元。目前国内眼科大部分市场还是被国外眼科药企占领，如爱尔康、强生、博士伦、依视路和诺华等，但是基于巨大的市场需求和前景，越来越多的国企加入布局眼科疾病药物，如亿胜生物、远大医药、恒瑞医药、和铂医药、康哲药业、维眸生物、欧康维视和未名生物等。在国内干眼病主要治疗药物还是玻璃酸钠滴眼液（人工泪液）为主，如日本参天制药生产的爱丽（玻璃酸钠）滴眼液，而美国最畅销干眼病治疗药物是环孢素滴眼液。兴齐眼药的0.05%环孢素滴眼液（兹润）是国内首个获批上市的用于干眼症的环孢素眼用制剂，兆科眼科的环孢素A眼用凝胶和恒瑞医药从Novaliq公司获得CyclASol中国独家授权的SHR8028滴眼液的上市申请都已被NMPA受理，可能会成为兹润强劲的竞争对手。除了环孢素滴眼液之外，其它机制的干眼症药物也得到了快速发展。今年以来FDA批准了Novaliq的0.1%的VEVYE™（CyclASol）、Miebo（全氟己基辛烷眼用溶液NOV03）和Aldeyra的RASP抑制剂Reproxalap、NMPA受理了恒瑞的SHR8058滴眼液（从Novaliq引进的NOV03）等。其它一些新机制的干眼病药物也取得积极结果，如Invirsa的INV-102、Redwood的RP501和全福生技的BRM421等。同时也产生了一些重磅交易，如今年6月30日，诺华将Xiidra、在研慢性眼表疼痛 SAF312、AcuStream递送系统使用权、第二代TRPV1抑制剂等授权给博士伦，达成总金额为25亿美元的合作协议。随着患病人数增加，眼科市场前景巨大，更安全、更高效和更便宜的眼科药物的研发会造福更多患者。来源 | 同写意Biotech（药智网获取授权转载）撰稿 | 十七责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦