2023年下半年全球有望获批的17款创新药

2023-07-06

细胞疗法免疫疗法临床3期抗体药物偶联物基因疗法

纵览2023年上半年，美国药品审评中心（CDER）总计批准54项NDA申请和8项BLA申请，其中23款为新分子实体，包括17款化药和6款生物药。另外，美国生物制品中心（CBER）还批准了10款生物制品，包括2款基因疗法、1款细胞疗法、1款微生物疗法和1款重组蛋白药物。纵观国内，根据NMPA官网批件信息，上半年共有四十余种新药在中国首次获批，覆盖肿瘤、抗感染、罕见病等多个领域，其中肿瘤类药物最多，其次为罕见病药物。其中小分子占比在七成以上，获批生物药十余种，种类涵盖单抗、ADC、CAR-T、GLP-1RA以及长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等。2023年国内获批创新药物（截至目前）在上半年批准数量创新高的同时，下半年还有不少创新药有望迎来收获期。现将有望获批的17款药物信息统计如下：✦2023年下半年全球有望获批的药物信息✦1、安斯泰来：131I-apamistamab作用机制：131I标记的放射性药物适应症：骨髓移植131I-apamistamab（lomab-B）是抗CD45 1gG1k抗体（BC8）与放射性同位素碘131连接，将碘-131直接携带到骨髓中，可以避免辐射对心脏、肺部和胃肠道等大多数健康组织的副作用，同时有效地杀死患者的癌症和骨髓细胞，Apamistamab靶向白血病，淋巴瘤细胞和正常免疫细胞上表达的全白细胞抗原。一项随机、多中心III期SIERRA试验显示，骨髓移植前使用Iomab-B的一年生存率是常规治疗的两倍，超过60%的患者在6个月时实现了持久的完全缓解，并维持两年或更长时间的生存期。Iomab-B的生物制剂许可申请于2023年底前提交给美国食品药品监督管理局(FDA)。2、Soligenix：金丝桃素作用机制：光动力疗法适应症：癌症金丝桃素（SGX301）是一种利用安全可见光进行激活的新型首创光动力疗法，作为一种外用药膏涂抹在皮肤病变处，其活性成分可被恶性T细胞吸收，并在16至24小时后被荧光激活。这种治疗方法避免了经常使用破坏DNA的化疗药物和其他依赖于紫外线照射的光动力疗法所固有的继发恶性肿瘤（包括黑色素瘤）的风险。与光激活相结合，金丝桃素对活化的正常人淋巴样细胞显示出显著的抗增殖作用，并可抑制从CTCL患者中分离出来的恶性T细胞的生长。3期试验显示，与安慰剂相比，SGX301显著改善患者的症状综合评分指数（CAILS）。3、礼来：来金珠单抗作用机制：IL-13单抗适应症：特应性皮炎来金珠单抗（lebrikizumab）是一种在研的高亲和力强效 IL-13 抑制剂，旨在以高亲和力、缓慢解离速率和高效力结合 IL-13，以特异性阻止 IL-13Rα1/IL-4Rα 异二聚体复合物的形成和随后的信号传导，从而抑制生物学效应IL-13 以有针对性和有效的方式。特应性皮炎（AD）是一种 IL-13 显性疾病，其中 IL-13 驱动皮肤屏障功能障碍、瘙痒、皮肤增厚和感染易感性。3期研究显示，lebrikizumab在大多数患者中实现了4周内迅速改善皮肤、瘙痒症状和生活质量。4、礼来：donanemab作用机制：β－淀粉样蛋白(Aβ) 抗体适应症：阿尔兹海默 Donanemab是礼来开发的靶向被称为N3pG的修饰化Aβ的抗体药物，已被美国FDA授予治疗阿尔兹海默（AD）的突破性疗法认定以及优先审评资格。2023年1月，CDE 官网显示将donanemab注射液纳入突破性治疗品种，拟用于治疗早期症状性阿尔茨海默病，包括阿尔茨海默病所致的轻度认知障碍以及轻度阿尔茨海默病。III期试验显示，相比渤健的aducanumab，donanemab清除Aβ 蛋白的速度更快。在用药6 个月，达到Aβ 蛋白清除（<24.1 centiloids）的患者在donanemab 组为37.9%，而在aducanumab组为1.6% （p≤0.001）。说明donanemab 在Aβ 蛋白清除候选药物中有一定的优势。然而，donanemab 在美国加速上市的申请遭FDA拒批，原因是接受至少12个月药物治疗的患者数量少于100名（完成试验94名），结果令人叹息。5、Reata：甲基巴多索隆作用机制：Nrf2激活剂适应症：慢性肾病甲基巴多索隆（bardoxolone methyl）是一种每日一次的、口服Nrf2激活剂。Nrf2是一种转录因子，可诱导恢复线粒体功能、减少氧化应激和抑制促炎信号的多个分子通路，促进炎症的消退。在美国，bardoxolone被授予了治疗Alport综合征和常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的孤儿药资格（ODD）；在欧盟，bardoxolone也被授予了治疗Alport综合征的ODD。在一项双盲、安慰剂对照、随机3期试验中，显示在第100周和第104周，采用eGFR测定，与安慰剂组相比，bardoxolone治疗组患者的肾功能在统计学上有显著改善。在该研究中，bardoxolone耐受性良好，其安全性与先前试验中观察到的相似。所报告的不良事件（AE）一般为轻度至中度，与安慰剂治疗的患者相比，bardoxolone治疗的患者中最常见的不良事件是肌肉痉挛和转氨酶升高。6、Tarsus/联拓生物：洛替拉纳作用机制：GABA-Cl拮抗剂适应症：蠕形螨睑缘炎洛替拉纳（lotilaner，TP-03）是一种新型的在研药物，旨在通过靶向和根除疾病的根本原因——蠕形螨感染来解决蠕形螨睑缘炎的体征和症状。Lotilaner 是一种高度亲脂性的分子，通过选择性抑制GABA-Cl来根除蠕形螨促进其在螨虫所在的睫毛毛囊的油性皮脂中的吸收。联拓生物获得Tarsus的TP-03在中国大陆、香港、澳门和台湾开发和商业化的授权，研究显示：在涉及421例受试者的关键Saturn-1试验中，TP-03达到主要和次要终点。洛替拉纳有望成为FDA批准的首个治疗蠕形螨睑缘炎的疗法。7、Axsome：美洛昔康+利扎曲普坦作用机制：COX抑制剂+ 5-HT1受体激动剂适应症：偏头痛美洛昔康+利扎曲普坦（AXS-07）是一种新型、快速吸收的口服固定剂量组合，通过Axsome公司的MoSEIC配方技术将美洛昔康和利扎曲普坦结合，用于偏头痛的急性治疗。III期MOMENTUM试验显示，在给药后2小时，AXS-07治疗组与安慰剂组相比，有更高比例的患者实现疼痛消除（19.9% vs 6.7%，p＜0.001）和无最烦人症状（36.9% vs 24.4%，p=0.002）；AXS-07相对于利扎曲普坦、MoSEIC美洛昔康、安慰剂，在给药后2-24小时有更高比例的患者实现持续疼痛消除（16.1%、11.2%、8.8%、5.3%；p=0.038、p=0.001、p＜0.001）。8、辉瑞/云顶新耀：etrasimod作用机制：S1P受体调节剂适应症：免疫炎症性疾病Etrasimod 是一种每日一次口服的选择性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，采用优化的药理学设计，与S1P受体1、4和5结合，正在研究其用于治疗一系列免疫炎症性疾病。Etrasimod由Arena Pharmaceuticals公司开发，辉瑞于去年完成了对Arena Pharmaceuticals的收购，而云顶新耀于2017年从Arena获得了在大中华区和韩国开发、生产和商业化 etrasimod的独家权利。2022年12月，FDA已受理etrasimod新药上市许可申请（NDA），用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者，预计FDA将于2023年下半年作出审批。ELEVATE UC 3期注册项目（ELEVATE UC 52和ELEVATE UC 12）的研究结果显示：在ELEVATE UC 52研究中，第12周时，接受etrasimod治疗的患者临床缓解率为27.0%，而接受安慰剂对照的患者为7.4%（相差19.8%，P=<.001）；第52周时，接受etrasimod治疗的患者临床缓解率为32.1%，而接受安慰剂对照的患者为6.7%（相差25.4%，P=<.001）。在ELEVATE UC 12研究中，接受etrasimod治疗的患者临床缓解率为24.8%，而接受安慰剂治疗的患者为15.2%（相差9.7%，P=.0264）。9、Biogen/Sage：珠兰诺隆作用机制：GABAA变构调节剂适应症：重度抑郁和产后抑郁珠兰诺隆（zuranolone）是新一代的γ-氨基丁酸（GABAA）受体的正向变构调节剂。大脑中的GABAA受体和NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体分别发挥抑制和刺激大脑神经元产生神经冲动的作用，zuranolone能够同时调节位于神经突触内和突触外的GABAA受体的功能，恢复大脑内GABAA受体和NMDA受体活性之间的平衡，因此具有治疗包括抑郁症在内的精神疾病的潜力。此前，该药物获FDA授予治疗重度抑郁的突破性疗法认定。2023年2月，FDA已接受zuranolone治疗重度抑郁症(MDD)和产后抑郁症（PPD）的NDA，该NDA是基于LANDSCAPE和NEST两项研发项目的积极数据。在CORAL研究中，zuranolone显现出对抗抑郁症状的快速疗效，在2周疗程的第3天便观察到了相比安慰剂更明显的疗效。在SKYLARK研究（NEST的组成部分）中，在第15 天（主要终点）和第 3、28 和 45 天（关键次要终点）显示抑郁症状有统计学意义和临床意义的改善。10、Kalvista：sebetralstat作用机制：血浆激肽释放酶抑制剂适应症：遗传性血管性水肿Sebetralstat是KalVista公司开发的口服血浆激肽释放酶抑制剂，用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)。HAE是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，患者因体内缺乏C1酯酶抑制物(C1INH)或其功能存在缺陷而导致四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜等身体多个部位毫无征兆地发生急性水肿。2期研究显示，与安慰剂相比，口服sebetralstat耐受性良好，血浆激肽释放酶活性迅速受到抑制，从而显著延长使用常规治疗的时间，降低发作严重程度，并更快地达到症状缓解和消退的时间。11、Novan：berdazimer作用机制：一氧化氮释放剂适应症：病毒性皮肤感染Berdazimer是一种局部应用的一氧化氮（NO）释放剂，是Novan依托其专有的NO技术平台NITRICIL开发，用于治疗传染性软疣。NITRICIL基于NO的天然抗菌和免疫调节作用，将气态NO储存在大型聚合物上，然后科学调整NO释放的时间和持续时间，在特定部位模拟免疫反应。这项技术能够控制NO的储存水平、释放速度和靶向递送的分子大小，从而针对特定适应症选择稳定的、可药用的NO。在三期临床试验中，Novan招募了891名年龄在6个月或以上的患者，他们均有3至70个隆起的软疣病变。通过12周的治疗，berdazimer组32.4%的患者实现病灶完全清除（对照组为19.7%）。试验中不良事件发生率低，且最常见的多为应用部位的轻度疼痛和红斑。12、Ascendis/维昇药业：帕罗培特立帕肽作用机制：PTH类似物适应症：甲状旁腺功能减退帕罗培特立帕肽（palopegteriparatide，TransCon PTH）是一种在研前药，旨在帮助成人甲旁减患者将甲状旁腺激素（PTH[1-34]）在24小时内恢复到正常生理水平。维昇药业从Ascendis授权引进并开发帕罗培特立帕肽，该药物已于2022年被美国FDA授予优先审评资格，Ascendis称美国FDA预计于2023年4月30日完成审查；此外，Ascendis也已向欧洲药品管理局（EMA）递交帕罗培特立帕肽的上市申请。3期PaTHway试验显示，与对照组相比，TransCon PTH组在主要终点和所有关键次要终点上均有统计学意义上的明显改善。在接受TransCon PTH治疗的患者中，78.7%的患者实现不依赖常规治疗（活性维生素D和>600 mg/天的钙补充剂），并且在第26周之前的4周内不增加处方研究药物，保持血清钙水平在正常范围内（8.3–10.6 mg/dL），在安慰剂组此数值仅有4.8%（p<0.0001）。安全性方面，TransCon PTH通常耐受良好，无研究药物相关停药。13、UCB：zilucoplan作用机制：C5补体抑制剂适应症：全身性重症肌无力 Zilucoplan是一款经皮下给药的新型大环肽类C5补体抑制剂，可以与末端补体激活途径的组分C5特异性结合，防止C5被C5转化酶裂解为补体成分C5a和C5b，进而阻止膜攻击复合物（MAC）的下游组装和活性。此外，该药与对应于C5b的C5结构域结合，还可阻断C5b与补体成分C6的结合。通过抑制末端补体途径激活和MAC下游组装的双重作用机制，zilucoplan可防止它们破坏离子通道传导和神经肌肉信号传递。目前，该药正被开发用于治疗gMG以及其他基于补体介导的罕见疾病。2022年2月，zilucoplan在一项针对全身性重症肌无力成人患者开展的3期临床试验中，显示与安慰剂相比，接受zilucoplan治疗的全身性重症肌无力成人患者症状显著改善，达到了主要终点和所有关键次要终点。14、Iovance：lifileucel作用机制：肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法适应症：黑色素瘤 Lifileucel是Iovance引进自美国国立卫生研究院（NIH）的TIL技术开发的自体细胞疗法，覆盖的适应症包括原发性Ⅳ期转移性黑色素瘤、转移性宫颈癌、转移性头颈鳞状细胞癌和晚期非小细胞肺癌等实体瘤。2023年3月，Iovance已完成向FDA提交的lifileucel的滚动生物制品许可申请（BLA）；此前，FDA还授予lifileucel再生医学高级疗法（RMAT）的称号，用于晚期黑色素瘤。上述BLA的提交是基于在晚期抗PD-1后黑色素瘤 PD-1后黑色素瘤患者中开展的C-144-01临床试验的积极数据，结果显示：复合终点ORR高达31.4%；在中位随访27.6个月的研究中，中位DOR未达到，41.7%的缓解持续时间≥18个月。此外，中位总生存期（OS）和无进展生存期分别为13.9个月和4.1个月。在安全性上，最常见的3/4级治疗发生的不良事件(≥30%)是血小板减少(76.9%)、贫血(50.0%)和发热性中性粒细胞减少(41.7%)。15、Incyte/信达：帕萨利司作用机制：PI3Kδ抑制剂适应症：淋巴瘤帕萨利司（parsaclisib）是Incyte开发的一款强效、高选择性、新一代磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）口服抑制剂，信达生物拥有其在大中华区的开发和商业化权利。PI3Ks是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，PI3K/AKT/mTOR通路激活可见于各大肿瘤。几乎介导50%的恶性肿瘤的发生。2023年1月，帕萨利司的上市申请获CDE受理，拟用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。在中国关键II期研究结果显示：截至2021年12月，在61例复发或难治性FL患者中，客观缓解率（ORR）达86.9%（95%CI : 75.8%-94.2%），其中31.1%的患者实现完全缓解；中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）尚未达到。16、Aldeyra：reproxalap作用机制：RASP调节剂适应症：过敏性结膜炎 Reproxalap是一种first-in-class 的活性醛类 (RASP) 小分子调节剂的液体滴眼液制剂；RASP 如丙二醛 (MDA) 和 4-羟基-2-壬醛 (HNE)，共价结合受体和激酶上的氨基和硫醇基团，从而增强涉及 NF-kB、炎性体的上游促炎信号级联、清道夫受体 A 等介质。除了促炎信号外，RASP 还结合泪液脂质组的关键成分磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙醇胺对眼表组织的水分保持至关重要。在多种炎症性眼病中发现了 RASP 水平升高，包括白塞病、干燥综合征、非感染性葡萄膜炎、过敏性结膜炎和干眼症。在一项随机、双盲、载体对照、双向交叉设计、在过敏原室进行的临床 III 期 INVIGORATE-2 试验显示，主要终点眼部瘙痒评分、关键次要终点眼部发红评分、次要终点流泪评分和眼部严重程度总分的降低都达到了统计学显著。在安全性方面，没有患者因不良反应而终止治疗，最常见的不良反应是滴注部位短暂刺激。Reproxalap 有望成为治疗过敏性结膜炎的首选处方药。17、IVERIC：avacincaptad pegol作用机制：C5补体抑制剂适应症：黄斑变性 Avacincaptad Pegol（ACP）是IVERIC开发的一种核酸适配体,可用作 C5 补体抑制剂,减少炎症相关的视网膜色素上皮 (RPE) 损伤。2023年2月， ACP的新药上市申请获得FDA受理，用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性（AMD）的地图样萎缩（GA）；同时被授予优先审查资格，PDUFA日期为2023年8月19日。GATHER1研究是一项2/3期临床试验，旨在评估玻璃体腔注射ACP对GA患者的安全性和有效性，12个月研究的结果显示，与相应的对照组相比，服用2mg组和服用4mg组的GA平均增长率分别降低了27.4%（P=0.0072）和27.8%（P=0.0051），差异具有统计学意义。封面图来源：123rf精彩推荐恒瑞的创新之路和获批上市的15款创新药 | 系列之一国内首款减肥针！华东医药利拉鲁肽「肥胖或超重适应症」获批上市！全球首创！再鼎医药 FcRn拮抗剂艾加莫德中国获批上市！资本寒冬下，88次官宣！92笔成功融资！平均每笔融资上亿元！点击阅读原文，与药时代一起快乐学习！