重磅！生物医药领域2023总结与2024展望

2024-03-06

并购

本期，我们将从2023年的一些“孤立”事件出发、思考，对接下来全球和中国医药医疗领域的影响进行梳理。希望能为大家带来启示，以此共勉。目录上篇：世界风云1.PD-1到GLP-1：全球医药市场酝酿主题切换2.Altos Labs走出幕后：抗衰老开始搅动风云3.从AI到脑机接口：新技术“入侵”医药开发4.IRA立威：政策影响医药市场下篇：中国趋势1.跨国药企收购行为触达中国企业2.线下连锁药店市场高速增长3.新冠疫情对就医习惯有持续改变4.互联网医疗面临收购甚至清算终局2023上篇：世界风云01PD-1到GLP-1：全球医药市场酝酿主题切换2023年，全球医药市场销售额最高的药物是美国默沙东公司开发的可瑞达（Keytruda，通用名帕博利珠单抗/pembrolizumab），年度销售额达250亿美元。自2014年上市以来，这款革命性的肿瘤免疫药物已经积累了超过1000亿美元的销售额，正在以很快的速度追赶两款历史最畅销药物，艾伯维公司的关节炎药物修美乐（Humira，2002年上市，历史销售额超过2000亿美元）和辉瑞公司的降血脂药物立普妥（Lipitor，1997年上市，历史销售额超过1500亿美元）。但站在2023年和2024年的边界，最引人注意的重磅药物可能并非Keytruda（可瑞达)。紧随其后的是来自丹麦诺和诺德公司的司美格鲁肽（通用名司美格鲁肽/semaglutide，需要注意的是诺和诺德公司有三款药物以司美格鲁肽为有效成分：Ozempic，Wegovy和Rybelsus)共取得超过210亿美元的全球销售额。这几款药物主要用于治疗代谢性疾病，特别是2型糖尿病和肥胖症。显然，它们在减肥方面的显著效果大大推动了全球销售额的快速增长，很可能在2024年就超越Keytruda（可瑞达）成为全球药王。考虑到人类受困于生物学本能，几乎无法靠自身抵御现代生活方式（特别是多吃和少动）的诱惑，GLP-1类药物甚至有可能突破医药产品的范畴，成为人类现代生活的基石和必备品之一。目前市场上有数十款GLP-1小分子受体激动剂正处在开发管线中。2023年，礼来的口服药物Orforglipron和辉瑞公司的口服药物Danuglipron都在II期临床中取得了相当不错的减重效果；同年，国内公司诚益生物开发的ECC5004也获得了和阿斯利康公司超过20亿美元总额的合作开发订单。当这类方便口服的GLP-1类药物真正进入市场后，也许全球医药市场的主题切换才算是真正开始。02Altos Labs走出幕后：抗衰老开始搅动风云人固有一死，地球生物莫不如此。但和大部分地球生物不同的是，在最后的死亡到来前，人类往往还要经历长达数十年的衰老过程，伴随着全身各器官机能缓慢的衰退。衰老不仅仅是个重要的哲学和科学问题，更是整个生物医药产业界非常关注的问题。这个道理不难理解：现代社会里人均寿命在不断提升，而几乎所有人类重要疾病的发病率都和年龄有显著的相关性。例如癌症的整体发病率，在20岁的时候只有十万分之25，而到60岁以上就急剧攀升到百分之一；阿尔茨海默症的发病率，更是从60岁以下的不到百分之一，猛烈增加到90岁左右的百分之五十。一个日渐衰老的社会里会出现哪些新的医疗需求，以及为此开发什么样的医疗产品，必然是生物医药界做前瞻布局的重要考量因素。但在很长一段时间里，抗衰老作为人类最底层的需求之一，却始终缺少明确的抓手。这是因为，从进化生物学的角度看，衰老本身并不是生物学机制精密调控下循序发展的结果（单一因素，有目的的），相反，它更可能是在生物生育阶段结束后，各种生物学机制逐渐失效和失调的过程（多种因素，无目的的）。从药品开发的角度说，很难有单一手段可以有效和安全地干预衰老进程；相应的，衰老本身至今都还未被任何医药监管机构定义为一种可明确定义和人为干预的疾病。这就使得针对衰老的医药产品研发在流程和监管上非常困难，例如受试者招募和临床终点的设置都会遇到一些麻烦。总而言之，传统医药研发机构很难全身心投入抗衰老手段的研究。因此从一定程度上说，抗衰老研究需要外来的搅局者。但搅局者确实正在纷至沓来。2022年初，旨在延缓衰老的初创公司Altos Labs走出隐匿模式，宣告了一笔30亿美元的巨额融资，投资人包括亚马逊创始人Jeff Bezos和硅谷著名投资人Yuri Milner。这家公司主要希望借助于2012年获诺贝尔奖的体细胞重编程技术，逆转衰老细胞的命运，治疗和衰老相关的多种人类疾病。例如在 2023年，Altos Labs的科学家们就在《自然》杂志发表论文，从小鼠肌肉组织中分离出了特殊的衰老细胞，并研究了这些细胞为何导致肌肉组织的衰退。相比机制清晰、已经取得巨大临床成功的GLP-1药物，抗衰老领域还有许多未知需要被探索，许多干预手段需要被尝试。但无论如何，站在2023-2024年的关口，我们有理由对它们抱有同样的美好期待。03从AI到脑机接口：新技术“入侵”医药开发在过去的一年，科技圈的C位毫无疑问属于AI，属于ChatGPT，属于大模型。许多人也开始想象AI大模型在生物医药领域的应用：也许它可以帮助我们识别未知的疾病靶点，也许它可以开发全新类型的药物，也许它可以提高药物筛选的效率等。同时，我们也确实看到了一些让人眼前一亮的应用：2023年年末，美国麻省理工学院的科学家们测试了大约4万种化合物对细菌的杀伤作用和对人体细胞的副作用，将这些数据导入可解释的深度学习算法，并用得到的模型测试了超过1200万种全新化合物，从中找到了能够有效对抗一种“超级细菌”、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA, methicillin-resistant S. aureus）的潜在药物分子。同样在2023年，西湖大学的科学家们尝试利用GPT-4完成一项生物学研究。整个过程中AI才是主导者，它负责根据研究目标提出假设，设计实验，分析实验结果并得出结论，只有实际动手做实验才需要人类参与。除了AI，在2023年我们还见证了另一项新技术“入侵”生物医药领域，那就是脑机接口技术。在AI算法的加持下，近年来脑机接口取得了飞快的进展。2019年4月，美国加州大学旧金山分校的Edward Chang实验室，利用神经网络算法实现了惊人的效果：通过同步读取受试者的大脑皮层电信号和记录他们的说话，可以解析出他发声器官的运动模式，从而让机器直接“说”出这个人想要说的话。在2023年，同一研究团队又取得了重大进步，利用这项技术帮助一位中风瘫痪十余年的患者重新获得了说话的能力，而且发声语调和她本人中风前类似。同样在2023年，马斯克的公司也取得了新的里程碑：他们的脑机接口技术首次被美国药监局批准用于人体。在很多人眼中，脑科学和脑疾病是人类科学研究“最后的前沿”，也是最难被攻克的堡垒。在理解人类心智活动的道路上，我们可能必须期待新技术能够率先诞生，再带领我们走向新的发现和新的治疗手段。至于更科幻、更遥远的那些可能应用，例如增强人脑，心智上传，乃至大脑联网，则更需要新技术的不断推动。因此，我们有充足的理由欢迎来自AI和脑机接口技术对传统医疗领地的“入侵”。我们需要它们帮助我们进一步提升疾病诊断和生物医药研发的效率，我们更期待它们能够真正成为破局者，改变医疗市场的传统面貌。04IRA 立威：政策影响医药市场2023年还有一件大事注定要影响未来许多年的全球医药市场。2022年，美国国会通过《通胀削减法案》（IRA, Inflation Reduction Act），旨在通过各种方法抑制美国的通货膨胀，例如减少财政赤字、降低消费成本、投资新能源、降低药品价格等措施。到了2023年8月，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS，Centers for Medicare & Medicaid Services）正式宣布将依据《通胀削减法案》对首批10款重磅药物展开价格谈判，包括阿哌沙班、恩格列净、利伐沙班、西格列汀、达格列净、沙库巴曲缬沙坦钠片、依那西普、伊布替尼、乌司奴单抗、门冬胰岛素等。它们都是糖尿病、心血管、免疫性疾病、肿瘤领域的畅销药物，在2022年间本土销售额接近500亿美元。“ CMS声称，如果无法在指定期限内就药品降价幅度达成一致，美国联邦医疗保险（Medicare）将停止支付这些药物的使用费用。”这是美国历史上第一次试图动用国家力量压低药品价格，降低社会医疗负担。尽管所有涉事药企均在第一时间表示了激烈的反对，甚至还付诸诉讼，但最终这些药企全部都在规定时间内低头，签字同意参与谈判。未来，美国政府还准备逐年增加降费谈判的药品数量，实现到2031年缩减医保开支1000亿美元的目标。数十年来，美国是全球医药市场的轴心，驱动了全球医药水平的进步。这个模式的要点有三：第一，美国药企投入大量资源和漫长时间开发高风险的全新医药产品，通过美国药监局的严苛审查后上市销售；第二，在短暂的独占销售周期中（一般不会超过10-15年），这些创新药物可以在监管宽松的美国医药市场相对自由定价，获取超额利润；第三，与此同时，其他国家可以借政府力量谋求同款药物的较低定价，或在专利过期后利用廉价仿制药获得同样的医疗收益。从某种意义说，美国药企的药品价格，是美国人在为全球医疗市场买单，用一国税收和社会福利为锚，向全球输出先进的医药产品。在美国一家独大的时代这种做法还可以持续。最近20年美国的经济实力相对衰退，难以持续承担如此高昂的代价。医保控费、药品降价可能确实是势在必行。在创新药物全行业降本增效的大背景下，中国医药开发的许多优势，例如研发成本低廉，研发效率更高，研发人员数量优势，患者群体庞大，以及监管路径优势（特别是细胞和基因治疗产品）可能会更有用武之地。但我们必须清醒的看到，想要这些优势真正得以施展，我们可能也有必要重新检讨国内的药品开发和支付制度。简而言之，中国的医药行业如果希望赶超美国，对全球输出创新医药产品，就必须得有为全球承担一部分公共服务职能的觉悟。只有国内本土研发的创新型药物能在本土顺利开展临床试验、顺利获批上市、顺利获得医保覆盖，它们才有可能批量出海，走进全世界的药房。2023下篇：中国趋势1跨国药企收购行为触达中国企业最近跨国公司的收购激增不仅反映了新冠产品带来的额外收益和充盈资金，还体现了大型药企业务生命周期的可持续发展。由于未来四年内大量重磅药物的专利将到期，这些公司需要重新激发其产品线，以避免落后于竞争对手。为了实现这一目标，大型制药公司正在进行大量的并购交易。这些交易不仅可以为制药公司提供新的药品和技术，还可以作为投资者退出的一种方式，进一步刺激对生物技术和创新的投资。此外，一轮并购交易的初步激增可能会引发同一治疗领域中竞争对手的第二轮并购交易。随着研究突破和新治疗模式的涌现，未来一些前沿赛道逐渐明确，这些新技术已陆续完成概念验证，并成为竞争焦点。比如减肥药市场，预计在2030年全球市场规模将达到800亿美元；以及CAR-T疗法，鉴于其在自身免疫性疾病中也能发挥疗效，亘喜生物FastCAR-T已经针对系统性红斑狼疮展开探索，也可能是吸引阿斯利康在2024 年初斥资12亿美元收购该公司的原因之一。这也是MNCs首次将中国biotech全资收入麾下的并购交易。抗肿瘤新疗法依然保持着较高的热度，包括ADCs和放射性疗法。如前所述，中国biotechs是全球ADCs许可交易最受关注的授权方，MNCs在ADCs管线方面仍有较大的需求（表2）。至于神经疾病领域，近期已有多个阿尔茨海默症（AD）治疗药获批，未来这一领域仍有望迎来更多潜在新疗法。数据来源：GBI SOURCE、GBI分析2线下连锁药店市场高速增长近年来，随着政策加持，“处方外流”、“门诊统筹”等医疗保健政策的推动，线下连锁药店在中国市场取得了高速增长。截止2022年末，全国共有药房61.1万家，其中连锁门店35.4万家，单体药店25.7万家，连锁门店增速远高于单店增速（5.05% vs 1.88%），连锁率持续增长至57.97%。截至2023年Q3，大参林、老百姓、益丰药房、一心堂的门店数量分别为1.29万家、1.31万家、1.24万家和1万家。商务部发布的《关于“十四五”时期促进药品流通行业高质量发展的指导意见》中提出，“培育形成1-3家超五千亿元、5-10家超千亿元的大型数字化、综合性药品流通企业，5-10家超五百亿元的专业化、多元化药品零售连锁企业，100家左右智能化、特色化、平台化的药品供应链服务企业。到2025年实现药品零售连锁率接近70%”。2023年11月，全国首张医保“双通道”电子处方于云南省结算成功，随后北京、广东等地的医保药品“双通道”政策均开始大范围试点落地。患者可以拿着医生开具的外配处方前往结对的协议药店购买药品，并按照医保规定报销。拥有更多的资金实力的大连锁药店承接门诊统筹药店，能够发挥规模效应和区域协同优势，同时轻资产运营模式也更好地助力龙头药店快速扩张，预计行业集中度也将加速提升。数据来源：《中国药店》；2022年数据为《中国药店》测算值，仅供参考3新冠疫情对就医习惯有持续改变新冠疫情使人们对病毒的传播方式有了更深入的了解，也使公众对卫生和安全的重视程度大大提高。人们普遍认识到接触传播是病毒传播的主要途径之一，因此减少接触是降低感染风险的有效方式。例如，手机支付、自助结账、线上预订等无接触服务的应用，可以大大减少人们与他人的直接接触。此外，公共区域提供消毒液和纸巾，方便人们可以随时清洁手部，减少病毒在手上的存活时间，进一步降低感染风险。在疫情期间，全国范围内的机场、火车站、地铁站、商场、超市、餐厅等公共场所开始推广“无接触”服务，这些实践经验的积累证明了这些措施的有效性。在如今的常态防控下，这些措施在实际应用中不断改进和完善，为未来的疫情防控提供助力。目前预防流感、避免重症的最佳方法就是接种流行性感冒疫苗。国家积极推动流感疫苗接种，2023年9月，中疾控发布《中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）》，建议所有≥6月龄且无接种禁忌的人都应接种流感疫苗。优先推荐包括医务人员、60岁及以上的老年人、罹患一种或多种慢性病人群、 6至59月龄儿童及其家庭成员和看护人员等重点和高风险人群及时接种。各家企业除了推动已经获批的流感疫苗产品商业化，也在不断布局研发新技术，比如mRNA技术。数据来源：《中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）》回看流感疫苗销售数据，2019年以前流感疫苗一般在第四季度达到接种高峰。从2020年开始，情况发生了显著的变化。流感疫苗销售数据在每个季度均大幅增长，这意味着人们对接种流感疫苗的意识和需求有了明显的提高。更值得注意的是，流感疫苗的接种高峰开始向第三季度前移。这种变化既反映出公众对流感预防的积极态度，也与疫苗接种宣传的普及和接种服务的便利化密不可分。数据来源：中国医药工业信息中心PDB、百度 HCG分析随着医疗技术的进步和服务模式的创新，越来越多人寻求线上医疗服务。它不仅方便了患者，还优化了医疗资源的分配。线上问诊是这一服务体系中的核心环节，患者无需亲自前往医院，便能通过手机、电脑与医生进行实时交流问诊并直接下单购药。这种方式突破了地域限制，大大节省了医患的时间和精力，还降低了交叉感染的风险。另外，上门抗原检测和血常规检测也逐渐成为线上医疗服务的标配。截止2022年底，国内就已获批新冠抗原检测产品共32款。以前，这些检测通常需要在医院或专业检测机构进行，但现在，患者只需通过线上预约，便有专业人员上门服务，采样、检测、出结果，全过程既安全又便捷。4互联网医疗面临收购甚至清算终局互联网医疗行业因其引领了医疗行业的数字化转型，曾一度吸引大量资本的涌入。据IT桔子数据库统计，2016年互联网医疗领域总投资金额高达人民币86亿元，全年投资数量共计281起；2018年该领域总投资金额攀升至人民币167亿元，全年投资数量共计128起，行业热度到达顶峰。2019年至2020年，互联网医疗领域投融资金额、数量双双大幅下滑。但2021年受京东健康上市及平安好医生、阿里健康二级市场股价走强利好影响，以及新冠疫情对用户线上问诊心智的养成，互联网医疗行业投融资回暖，全年总投资金额攀升至105亿元，投资数量共计46起。进入2023年，随着医药反腐、疫情对线上问诊及购药带来的红利期结束等多重宏观利空因素影响，以及已上市互联网医疗企业股价持续走弱，一二级市场估值倒挂现象严重。此外，经过多年的行业发展及市场洗礼，除京东健康、阿里健康通过医药电商模式实现规模化商业收入并扭亏外，互联网医疗行业内仍有大量玩家面临盈利难、自身造血能力弱的问题。随着一级市场投资泡沫褪去，2023年互联网医疗行业投融资数量仅7起，总投资金额仅1.6亿元，数量及金额倒退至2010年水平。部分行业头部玩家传出业务调整或裁员缩减、寻求并购的消息。数据来源：IT 桔子数据库联系我们投稿 | 发稿 | 媒体合作▶ sylvia.hua@generalbiologic.com数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写点击阅读原文立即订阅相关报告