Blenrep上市又撤市，ADC治疗MM的未来在哪里？

2023-04-11

抗体药物偶联物上市批准免疫疗法多肽偶联药物引进/卖出

ADC无疑是近几年最火的研发领域之一，截至目前，全球获批上市ADC药物有15个，其中在中国获批上市的产品有6个。2022年已公布10种ADC药物的销售数据，合计营收约74.91亿美元，相对于2021年同比增长约42.69%。据预计ADC药物到2027年市场规模达到276.5亿美元。不论是从融资金额，融资数量，获批药物数量还是从ADC药物销售额都可以看出这个领域的前景和价值。多发性骨髓瘤（MM）是美国第二常见的血液系统恶性肿瘤，CD38靶向药是目前MM的主用用药手段之一，已经有两款单抗药物获批上市，包括强生的达雷妥尤单抗（Darzalex）和赛诺菲的艾沙妥昔单抗（Sarclisa）。ADC相对于单抗来说可以把细胞毒性药物靶向运输到含有特定抗原的肿瘤细胞中，在设计治疗MM的ADC药物时，选择MM细胞上易于被mAb识别的靶抗原至关重要，包括CD38，信号转导淋巴细胞活化分子家族成员7（SLAMF7），CD138和B细胞成熟抗原（BCMA）。其中靶向BCMA设计的Belantamab mafodotin（Blenrep）是目前首个和唯一曾获得FDA批准上市用于治疗RRMM的ADC药物。本文主要总结ADC药物在治疗MM患者中的研发进展。1ADC市场规模和销售额抗体药物偶联物，简称ADC，是一类设计为治疗癌症的靶向疗法的生物药物。ADC是一个三组分系统，包括一种有效的细胞毒素抗癌剂，通过可生物降解的接头与抗体相连。抗体与附着在癌细胞表面上的某些标志物（抗原或受体）结合。在癌细胞内，整个抗体药物偶联物被内化，其中接头被降解并且活性药物被释放（图1）[1]。图1. ADC结构ADC领域是近些年发展十分迅猛的行业，不论是从融资金额，融资数量，获批药物数量还是从药物销售额都可以看出这个领域的前景和价值，据预计ADC药物到2027年市场规模达到276.5亿美元[2]。图2. ADC市场规模预测截至目前，FDA已批准15种不同的ADC，包括被通常认为是免疫毒素的Lumoxiti （moxetumomab pasudotox-tdfk），以及2020年上市，又于2022年退市的GSK的Belantamab mafodotin-blmf（Blenrep）（表1）。其中在中国获批上市的产品有6个，分别是罗氏的恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）、Seagen/武田制药的维布妥昔单抗（Adcetris）、辉瑞的奥加伊妥珠单抗（Besponsa）、荣昌生物的维迪西妥单抗（爱地希）、Immunomedics/吉利德的戈沙妥珠单抗（Trodelvy）以及阿斯利康/第一三共联合开发的注射用德曲妥珠单抗（Enhertu）。表1. 全球上市的ADC药物据统计，2021年，销售额排名前11的ADC药物，合计销售额为52.5亿美元，2022年已公布10种药物的销售数据，合计营收约74.91亿美元，同比增长约42.69%（图2）。图2. 11种ADC药物2021年和2022年营收同时ADC药物的适应症，靶点以及有效载荷都在扩增，种种迹象表明ADC领域的火爆以及巨大市场价值。2多发性骨髓瘤（MM）细胞表面抗原多发性骨髓瘤（MM）是美国第二常见的血液系统恶性肿瘤，占所有新发癌症病例的1.8%。其特征是克隆浆细胞不受控制的增殖，导致溶骨性病变、肾功能损害、高钙血症和骨髓衰竭。CD38靶向药是目前MM的主用用药手段之一，已经有两款靶向药获批上市，包括强生的达雷妥尤单抗（Darzalex）和赛诺菲的艾沙妥昔单抗（Sarclisa）。近年来，MM的治疗前景发生了重大变化，新的治疗批准与总生存期的改善相对应。对浆细胞上各种表面抗原的理解取得了进展，导致了MM新治疗类别的发展，如ADC药物的开发。在设计功能性ADC时，选择MM细胞上易于被mAb识别的靶抗原至关重要。几种靶抗原已在MM中通过基因和蛋白质表达谱等技术进行鉴定和验证。这些抗原包括CD38，信号转导淋巴细胞活化分子家族成员7（SLAMF7），CD138和B细胞成熟抗原（BCMA），它们在浆细胞的增殖和存活中都起着独特的作用（图3）[3]。图3. 当前MM免疫疗法中常用的经过验证的MM靶抗原最近，人们也报道了G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）蛋白[4]，Fc受体同系物5（FcRH5）[5]和CD74 [6] 在MM细胞系中的表达，提供了进一步的靶点。3ADC药物在MM中耐药机制关于多发性骨髓瘤的ADC耐药性的研究很少，可以假设常见的机制，例如抗原水平的改变，药物外排泵，溶酶体功能缺陷和信号通路的变化。也有其他更具特异性的内在MM变化，如免疫抑制骨髓微环境或ADC靶标（BCMA脱落和抗药物抗体）（图4）。据报道，BCMA 的双等位基因缺失对 BCMA 定向治疗具有耐药性，需要支持足够程度的表面抗原表达才能允许药物活性。由于BCMA不断通过γ分泌酶从质膜中脱落，高水平的可溶性BCMA可以作为诱饵来吸收ADC分子。免疫抑制骨髓微环境通常由APRIL与骨髓瘤促进调节因子 T 细胞结合以及随后下调常规T细胞构成，可能进一步降低ADC功效。图4. ADC药物在MM中耐药机制4MM治疗中代表性ADC药物1Belantamab mafodotin（Blenrep）Belantamab mafodotin（Blenrep）是一种BCMA靶向抗体和微管抑制剂连接起来的ADC, 它是全球第一个获批的BCMA靶向疗法。BCMA，也称为TNFRSF17或CD269，是TNF受体超家族17的成员，在晚期B淋巴细胞和恶性浆细胞表面高表达，在造血干细胞上表达水平低，在非造血细胞中无表达，是MM新药研发的热门靶点。Blenrep 的作用机制如图5所示，包括：1. 直接细胞凋亡，2. 抗体依赖性细胞吞噬作用，3. 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，4. BCMA受体信号传导抑制。图5. Blenrep的作用机制Blenrep于2020年8月获得美国FDA加速批准，用于治疗先前已接受过至少4种疗法（包括抗CD38抗体、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。然而，因为该药物未能在III期DREAMM-3（DRiving Excellence in Approachs to Multiple Myeloma-3）验证性研究中显示出显著的PFS（无进展生存期）益处，去年年底应FDA的要求从美国市场撤出该产品。该产品的未来主要取决于 DREAMM-7（NCT04246047）和 DREAMM-8（NCT04484623）两项临床研究的数据，这两个数据都将在2023年上半年发布。DREAMM-7：Belantamab Mafodotin 与硼替佐米和地塞米松（B-Vd）在RRMM患者中的有效性和安全性的 III 期研究；DREAMM-8：评估Belantamab Mafodotin联合泊马度胺和地塞米松（A组）与泊马度胺、硼替佐米和地塞米松联合使用（B组）在RRMM患者中的疗效和安全性。2MEDI2228MEDI2228是一种通过蛋白酶可裂解二肽（缬氨酸-丙氨酸）连接体与吡咯苯并二氮嗪有效载荷（tesirine）结合的全人源抗体ADC药物。结合物被迅速内化并运输到溶酶体，在那里弹头被释放，导致DNA损伤和随后的细胞凋亡。MEDI2228作为单一疗法的I期试验（NCT03489525）招募了82名既往暴露于蛋白酶体抑制剂（PI），免疫调节剂（IMiD）和mAbs的患者，其中57%为三类难治性患者。最大耐受剂量（MTD）为0.14 mg/kg Q3W。MTD报告的不良事件为光磷酸血症（53.7%）、血小板减少症（31.7%）、皮疹（29.3%）、γ-谷氨酰转移酶升高（24.4%）、干眼症（19.5%）和胸腔积液（19.5%）。虽然报告了眼部症状，但这不是角膜瘤，也没有观察到视力下降。畏光是停止治疗的最常见原因，随着时间的推移，37%的患者病情有所改善。这些眼部不良事件与PBD毒素无关，机制不明确。尽管如此，MTD的ORR为61.0%（95%置信区间[CI]：44.5%，75.8%）;（10 例（24.4%）VGPR，15例（36.6%）部分缓解和3例（7.3%）最小缓解），中位DOR为6个月。由于不良事件特征，MEDI2228尚未进一步开发。3AMG224AMG224是一种BCMA靶向抗体，通过不可切割的接头与微管蛋白抑制剂美登素类（mertansine，DM1）偶联。一项I期试验首次在人体研究中招募了40名RRMM患者和≥3个先前接受过PI和IMiD治疗的患者（NCT02561962）。在剂量递增中，常见的3级≥不良事件是血小板减少症（24%）和贫血（21%）。眼部不良事件（均为1级或2级）发生率为30%，包括干眼症、泪脉增加和视力下降。ORR为23%（剂量递增为6/29，剂量扩大为3/11）。虽然AMG224确实显示出单药活性（图6），但该化合物尚未得到进一步开发[4]。图6. AMG224的活性4HDP-101HDP-101是一种靶向BCMA的ADC，使用Amanitin作为有效载荷。Amanitin与真核RNA聚合酶II结合，以非常低的水平抑制细胞转录。临床前研究表明，即使在BCMA表位密度低的骨髓瘤 BCMA表位密度低的骨髓瘤细胞系中，低水平的HDP-101也有细胞毒性作用。在单次静脉注射剂量后的小鼠异种移植模型中观察到剂量依赖性肿瘤消退。含有Del（17p）的MM细胞已被证明更容易受到ADC药物的影响，可能为高风险疾病患者提供治疗选择。HDP-101-01的FIH试验（NCT04879043）正在招募三重类暴露且不耐受或不适合其他标准护理治疗的患者。2期剂量扩展阶段的主要目的是评估HDP-101的初步抗肿瘤活性。2a期患者将根据DEL（17p）状态进行分层。5CC99712CC99712是一种 BCMA 靶向 IgG1 人源化抗体，与二苯并环辛炔（DBCO）不可裂解接头美登素类弹头共价偶联。FIH临床研究（NCT04036461）正在进行中，并招募了三重暴露且不适合或不耐受标准治疗的患者。6Indatuximab ravtansineIndatuximab ravtansine（BT062）由靶向CD138的单克隆抗体和美登素（DM1和DM4）组成，在首次人体研究中，Indatuximab ravtansine在每个21天周期的第1天给予32名患者。MTD为160 mg/m2（图7）[5]。图7. indatuximab ravtansine的平均血浆水平（±SD）对于使用单剂量方案（蓝线）和多剂量方案（红线）治疗的最大耐受剂量（MTD）的MM患者在I/IIa期研究中，Indatuximab ravtansine在每个28天周期的第1、8和15天给予35名患者，MTD/RPTD140 160 mg/m2。大多数不良事件（88%）为1级或2级，最常见的是腹泻和疲劳。Indatuximab ravtansine清除迅速，无相关积累。超过75%的经过大量预治疗的患者病情稳定或更好。使用多剂量方案14.7%的患者出现轻微和部分缓解，中位进展时间为3个月和中位总生存期26.7个月。在一项1/2a期研究（NCT01638936）中研究了Indatuximab ravtansine加地塞米松与来那度胺或泊马度胺的联合用药。两组中最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少（64例患者中有14例[22%]）、贫血（10例[16%]）和血小板减少（7例[11%]）。来那度胺组ORR为71.7%（33/46），泊马度胺组ORR为70.6%（12/17）。7STI-6129注射液STI-6129采用了索伦托（Sorrento）索伦托（Sorrento）的专利化学共轭技术C-Lock™进行定点偶联的一款CD38靶向ADC药物，已于2020年5月获FDA批准临床。2021年04月06日，艾森宣布加入美国上市企业索伦托医疗公司。随后2021年11月11日，艾森药业申报STI-6129，用于治疗淀粉样变性。并于2022年9月21日， STI-6129注射液被NMPA批准临床，成为国内首款获批临床的CD38-ADC CD38-ADC药物用于治疗RRMM。— 小结 — 近年来，多发性骨髓瘤的治疗选择有了很大的发展，患者可以获得更多可耐受和有效的治疗方法。尽管如此，MM仍然是一种无法治愈的疾病，新的有效治疗方法对于接近治愈至关重要。虽然CAR-T细胞疗法和双特异性T细胞接合剂与高反应率和持久反应有关，但由于体能状态/虚弱或难以获得它们，并非所有患者都适合这些疗法。ADC的优势在于可提供给更广泛的患者，特别是对于更虚弱的患者来说，ADC可能比T细胞免疫疗法更容易耐受。虽然ADC的开发路径一直具有挑战性，许多ADC由于缺乏疗效或显着毒性而没有进行注册，但Belantamab Mafodotin的AE谱可以通过剂量调整和支持性治疗来控制。虽然Belantamab Mafodotin在三类RRMM中具有单药活性，但是它未来的用途主要是联合用药。进一步评估较低剂量和延长治疗间隔可能会降低眼部不良事件发生率，从而提高患者的耐受性，特别是在早期治疗期间，同时保持疗效。ADC是一类快速发展的MM治疗药物，为当前的治疗策略增加了一种替代作用机制，并有可能带来广泛的益处。人们热切期待开发中的新型ADC的有效性和耐受性。参考文献：（上下滑动查看更多）1.Sarah Leong, Ho Pui Jeff Lam, Zoe Kirkham, Rakesh Popat, Antibody drug conjugates for the treatment of multiple myeloma, Am J Hematol.2023;98:S22–S32.Global Antibody Drug Conjugates Market - Forecasts from 2022 to 2027 (researchandmarkets.com)3.Shih-Feng Cho, Lijie Xing, Kenneth C. 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