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眼科黄金赛道,市场潜力持续爆发
2024-07-04
·
医药魔方
近期,
默沙东
与眼科生物技术公司
EyeBio
达成最终收购协议,通过子公司以高达30亿美元的价格收购后者,其中包括13亿美元预付现金和17亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑付款。
默沙东
曾在2013年将美国眼科业务剥离给
Akorn Pharmaceuticals
,2014年又以6亿美元的价格将眼科药物的部分权益出售给日本的
参天制药
。此次收购
EyeBio
意味着
默沙东
在阔别眼科市场10年后又重新回到这一阵地。 事实上,当大量玩家在
肿瘤
免疫领域“卷出天际”时,以眼科赛道为代表的非
肿瘤
领域市场机会正在被更多企业挖掘下注。2023年12月,
强生
从
MeiraGTx
购得一款治疗
x连锁色素性视网膜炎(XLRP)
的基因疗法
botaretigene sparparvovec
,交易总金额高达4.15亿美元;2023年11月,
艾伯维
与
Aldeyra
达成协议,以4.01亿美元的总交易额获得
干眼病
新药
Reproxalap
的独家权益;2023年4月,
安斯泰来
斥资59亿美元收购
Iveric Bio
,获得一款地图样萎缩新药
avacincaptad pegol
;2022年底,
安进
收购
Horizon
,获得了该公司一款
甲状腺相关眼病
新药
Tepezza
…… 巨头此时纷纷入局的考虑在于眼科药物开发本就不是小众赛道,当下的市场规模和格局随着创新技术的涌现相比之前也有翻天巨变。眼底血管病变一度培育出了数款重磅炸弹级别药物,而今更多
眼科疾病
的临床需求被进一步挖掘和满足,正在孕育更多爆发的细分市场。 眼底血管病变:
VEGF
靶向疗法持续迭代 正常眼部血管结构及功能的维持依赖于血管生成促进因子和抑制因子的平衡状态。当此种平衡被打破时,新生血管形成的阀门即可开启,诱发多种眼底血管病变,包括:老年黄斑病变(AMD)、继发于
病理性近视(PM)
的脉络膜新生血管、
糖尿病黄斑水肿(DME)
、
视网膜静脉阻塞(RVO)
等。多种眼部新生血管过程涉及各类受体介导的细胞信号通路,其中刺激血管生成作用最强的是
血管内皮生长因子(VEGF)
。
VEGF
是1989年Ferrara等从牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中首先提纯出来的,根据其具有促血管内皮细胞有丝分裂的作用而命名。这一靶点起初被证明是
肿瘤
血管生成的介质,基于这一发现首款
VEGF单抗贝伐珠单抗
VEGF
单抗贝伐珠单抗于2004年获
FDA
批准治疗
转移性结直肠癌
。 不过,在几种
视网膜缺血
动物模型中,研究人员发现
VEGF
mRNA的表达与新生血管的形成具有空间和时间相关性。这与
VEGF-A
基因表达在缺氧时通过HIF依赖性转录激活而上调的观点一致。1994年,首次报道了继发于
糖尿病
和其他疾病的增殖性视网膜病变患者的眼水体和玻璃体中
VEGF
水平升高。随后,多种
VEGF
抑制剂的动物研究直接证明了
VEGF
在缺血诱导的眼内新生血管中的介质作用。
Eyetech
/
辉瑞
联合开发的人工合成寡核苷酸序列
培加他尼(pegaptanib)
对VEGF165异构体具有高亲和力,于2004年12月获美国FDA批准上市,用于治疗
AMD
。由于其只能结合完整的VEGF165,而不会与其他
VEGF
异构体或仍有生物活性的VEGF165裂解片段结合,因此,随着后续
雷珠单抗
的问世,
培加他尼
逐渐淡出市场。
贝伐珠单抗
由基因泰克(
罗氏
旗下)研发,是第一个人源化抗
VEGF
的
IgG
单克隆抗体,其也曾被尝试开发用于治疗
AMD
。不过,科学家发现,由于内外丛状层对大分子扩散的阻力作用,相较于分子量较大的全长IgG抗体,小抗体片段(如单链可变片段和Fabs)比IgG抗体具有更好的组织穿透性。并且,随后人们了解到,静脉注射
贝伐单抗
联合细胞毒性化疗对
癌症
患者的
动脉血栓栓塞
事件发生率比单独化疗增加了两倍,年龄大于60岁和有
血栓栓塞
史是危险因素。 基于此,
基因泰克
的科学家在
贝伐珠单抗
的基础上设计出了第二代
抗VEGF单克隆抗体Lucentis(雷珠单抗)
VEGF
单克隆抗体Lucentis(雷珠单抗)。
Lucentis
是仅有Fab段的抗体,没有Fc段,分子量更小,具有更短的半衰期,并且不会引发免疫系统的激活,这使得它成为治疗眼睛疾病的理想选择。
贝伐珠单抗
和
雷珠单抗
的构建步骤 此外,由于
Lucentis
能结合所有检测到的
VEGF
异构体及其降解产物,因此展现出很好的治疗效果,自2006年6月获批以来,先后在全球多国斩获多项眼底疾病适应症,包括
AMD
、
DME
等。
诺华
早在2003年便与基因泰克达成合作,获得在北美以外地区开发和销售
Lucentis
的独家许可,用于治疗
眼部疾病
相关的适应症。巨大的全球市场使
诺华
在这款药物上收获不菲。即使过专利期的当下,2023年
Lucentis
全球销售额仍高达19.72亿美元,
诺华
占据大头(14.75亿美元)。目前,全球已上市的
雷珠单抗生物类似药
多达8款,
Lucentis
持续面临着生物类似药和其他竞品的冲击。 来源:医药魔方NextPharma 为此,
罗氏
于2021年推出了
雷珠单抗
眼内港式给药系统
Susvimo
,这是第一个实现生物制品缓释的眼用植入剂,每年只需注射两次。
罗氏
期望以此来延长该药物的生命周期,不过其目前的销售表现平平。 继
雷珠单抗
之后横空出世的
Eylea (阿柏西普)
是一种可溶性受体融合蛋白,是由人
VEGFR
胞外结构域与人IgG1的Fc结构域融合后形成的同源二聚体糖蛋白。其能阻断
VEGF-A
的所有亚型,结合
VEGF
的亲和力是
雷珠单抗
的100倍,并且具有结合
VEGF
和
PGF
的双重作用。
阿柏西普
再次变革了眼底疾病的治疗,凭借优异的治疗效果,已成为nAMD等眼底疾病标准治疗药物。
阿柏西普
最初由
再生元
公司研发,起初聚焦于
癌症
治疗。其眼科权益经
赛诺菲
转手后被
拜耳
接盘,后者获得
阿柏西普
美国外
眼病
权益。该药物于2011年获得
FDA
批准治疗
眼科疾病
,且仅用一年的时间就占据了美国
黄斑变性
治疗领域22%的市场份额,上市第一年的销售额为8.4亿美元,第二年便成为重磅炸弹药物,迄今仍然是再生元产品中主要来源,贡献了该公司2/3以上产品收入。 来源:医药魔方NextPharma
Eylea
同样面临专利悬崖的挑战,其核心专利也将陆续到期,来自Biocon(Yesafili)、
Samsung
Bioepis/
渤健(Opuviz)
等公司的生物类似药均会成为其强力竞争对手。为此,
拜耳
和
再生元
开发了
阿柏西普
高剂量版本(8mg),可将治疗间隔从每2个月延长至每4个月一次。该药物已在欧美日等国获批上市,今年第一季度,
Eylea HD
在美国营收2亿美元。
再生元
认为,
Eylea HD
有潜力成为下一代抗
VEGF
治疗的标准疗法。值得一提的是,该产品在中国也已进入申报上市阶段。 伴随着市场潜力的释放,抗
VEGF
治疗逐渐进入长效治疗时代,
诺华
开发的
Beovu(brolucizumab)
是一种人源化单链抗体片段(scfv),仅保留两个可变区,比
雷珠单抗
更小,并具有很高的亲和力,可以实现更高摩尔剂量给药,是首个只需要每3个月注射1次的抗
VEGF
疗法。 凭借在眼科领域深耕数十年的基底,
罗氏
2022年新推出
VEGF-A/ANG-2眼科双抗Vabysmo(法瑞西单抗)
VEGF
-A/
ANG-2
眼科双抗Vabysmo(法瑞西单抗)再次延长患者用药间隔。针对nAMD患者的一年研究(TENAYA和LUCERNE),和
糖尿病黄斑水肿(DME)
患者的两年研究(YOSEMITE和RHINE)结果表明,与每2个月一次的
阿柏西普
相比,
法瑞西单抗
组的患者在视力改善和视网膜解剖学获益方面取得了相似的效果。所有4项研究的两年后数据均表明,超过60%的
法瑞西单抗
组患者能够将治疗周期延长到每4个月一次,同时还能改善和保持视力。此外,在两年内,接受
法瑞西单抗
治疗的nAMD和
DME
患者的中位注射次数分别比
阿柏西普
组少33%和21%。
Vabysmo
的销售表现可谓如日中天,上市首年销售超6亿美元,上市以来累计销售额高达42亿美元。也是
罗氏
目前市场增长表现最好的药物之一,2024Q1同比增长108%。 抗
VEGF
药物间的市场争夺战还在继续,这类药物不仅改写了眼底病的治疗史,为患者带来了福祉,同时也吸引了更多玩家进入眼科赛道。 更多
眼科疾病
市场潜力待释放 除了上文提到的眼底疾病外,
干眼症
、
白内障
、
青光眼
等常见
眼科疾病
以及一些较罕见的
眼科疾病
,比如
甲状腺相关眼病
、
地图样萎缩
等也存在巨大临床未满足需求。近些年越来越多公司的相关产品逐渐获批上市或走向临床后期,有望为患者提供更多新的、可用的治疗方法。
干眼症(DED)
是由多种原因导致的眼表损伤,患者不仅要忍受诸如干燥感、异物感、
疼痛
或
瘙痒
等不适症状,还会因为泪膜不稳定导致
视觉障碍
。其抗炎治疗常用药物主要为
环孢素
。其中
艾尔建
(现为
艾伯维
旗下)是最早开发
环孢素滴眼液
的企业,其
Restasis
的销售峰值曾在2021年达到12.9亿美元。 然而,已上市的DED药物只可缓解眼干、
视疲劳
及视力模糊不适症状,很难达到治愈的目的,目前DED仍缺乏有效治疗手段。不过,近几年
干眼症
领域频传积极进展。 2016年,
Xiidra(立他司特)
获批上市,是
FDA
批准的首款用于治疗
眼损伤
迹象和患者症状的
干眼病
疗法,年销售额曾超4亿美元; 2018年,
Sun Pharma
的
Cequa (环孢素)
获
FDA
批准上市,是首个获
FDA
批准的采用NCELL技术的
环孢素
治疗药物,
康哲药业
拥有在大中华区的权益; 2020年,
FDA
批准0.25%
Eysuvis(依碳酸氯替泼诺)
用于短期(最多两周)治疗
干眼症
,是首个专门针对
干眼病
短期治疗的处方疗法。2022年,其权益被
爱尔康
收购; 2021年,Oyster Point的
Tyrvaya(伐尼克兰鼻喷剂)
获
FDA
批准治疗
干眼症
的症状和体征,是首个也是唯一一个获批治疗
干眼症
的鼻喷剂,
箕星药业
拥有大中华区开发权益; 2023年,
Novaliq
公司全氟己基辛烷滴眼液(此前称
NOV03
)获
FDA
批准上市,用于治疗
干眼症
的体征和症状。
恒瑞医药
拥有该药在中国的独家权利,并已经在中国递交上市申请。 除此之外,
Aldeyra
开发的first in class小分子反应性醛类物质(RASP)抑制剂Reproxalap也进入后期开发阶段。今年6月,
Aldeyra
宣布已完成治疗
干眼症
III期试验的受试者入组,并计划于今年下半年重新递交NDA。此外,
Reproxalap
用于治疗
过敏性结膜炎
的III期试验基于积极的结果,有望递交NDA。
艾伯维
在眼科领域布局有
干眼病
药物
Restasis
以及
青光眼
的药物
Lumigan (贝美前列素)
/
Ganfort (贝美素噻吗洛尔)
和
Alphagan
/
Combigan
(
溴莫尼定
)。为了补充眼科管线,其于去年11月与
Aldeyra
达成协议,以4.01亿美元的总交易额获得
Reproxalap
在美国的共同开发、生产和商业化权益以及美国以外的独家权益。
Aldeyra
在研管线还包括用于治疗
视网膜色素变性症
的候选药物
ADX-2191
以及治疗
干性年龄相关性黄斑变性
/地
理萎缩
的候选药物
ADX-631
。
甲状腺相关眼病(TED)
是一种常发生于甲亢患者身上的
自身免疫性疾病
,临床通常表现为
眼球突出
、
复视
、视力模糊和面部畸形等。该疾病主要是由于患者自身抗体激活了眼框内
胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)
所导致。 2020年,
FDA
批准了首款治疗
TED
的药物
Tepezza(teprotumumab)
,
Tepezza
上市第一年就带来销售8.2亿美元的惊艳表现,2021年收入更是同比增长103%达到16.61亿美元,迅速跻身“重磅药物”行列。Refinitiv分析曾预测2028年这款产品销售额将达到38.5亿美元。2022年12月,
安进
以278亿美元全现金方式收购
Horizon Therapeutics
获得了这款药物的开发权益。
地图样萎缩(GA)
是
AMD
的一种晚期病变,会导致不可逆转的
失明
。全球约有500万人患有GA。近两年这一疾病也相继获批了两款新药,2023年,
Apellis
公司的补体C3疗法Syfovre(Pegcetacoplan)的玻璃体内注射剂型和
Iveric Bio
公司的补体C5疗法
Izervay
(
avacincaptad pegol
)相继获得
FDA
批准治疗GA;在
Izervay
获批前3个月,
安斯泰来
便与
Iveric Bio
达成最终协议,通过美国控股子公司Berry Merger Sub以每股40美元现金收购后者100%的流通股,总股本价值约59亿美元。 由此可见,眼科领域依然有很多的临床需求待进一步挖掘。多款
干眼病
新药的权益被争相售出,
Reproxalap
被
艾伯维
看上,
安进
重金收购
Horizon
,
安斯泰来
收购
Iveric Bio
,足以说明这些眼科类药物依然被很多制药企业看好,有着光明的前景。 总结 随着人口老龄化、电子产品的广泛使用,各类
眼部疾病
发病率上升,弗若斯特沙利文预测,到2025年全球眼科药物市场规模将达到464亿美元,2030年将达到739亿美元。抗
VEGFR
在眼底疾病治疗中的突出表现打开了百亿级眼科市场,而随着未来更多
眼科疾病
新药被开发出来,这一市场空间仍有巨大的释放潜能。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用,引用时请在显要位置标明文章来源;如需转载,请给微信公众号后台留言或发送消息,并注明公众号名称及ID。 免责申明:本微信文章中的信息仅供一般参考之用,不可直接作为决策内容,医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。
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